Zemplar - Información, expertos y preguntas frecuentes

Agente antiparatiroideo - Código ATC: H05BX02.

Indicaciones

Zemplar Inyectable está indicado para la prevención y el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario asociado con insuficiencia renal crónica (enfermedad renal crónica).

Dosificación

La vía habitual de administración de Zemplar solución inyectable es a través del acceso vascular para hemodiálisis; para los pacientes sin acceso para hemodiálisis, las inyecciones de Zemplar se deben administrar en forma de inyección intravenosa lenta, durante no menos de 30 segundos, para minimizar el dolor durante la administración. Adultos Dosis inicial: Existen dos métodos alternativos para determinar la dosis inicial de Zemplar. La máxima dosis tolerada administrada en estudios clínicos fue de 40 microgramos. Dosis inicial basada en el peso corporal: La dosis inicial recomendada de Zemplar es de 0,04 mcg/kg a 0,1mcg/kg (2,8 - 7 mcg) administrado en forma de bolo con una frecuencia que no supere el día por medio en cualquier momento durante la diálisis. Dosis inicial basada en los niveles basales de iPTH: Se ha utilizado un ensayo de PTH de segunda generación (PTH intacto) para medir el PTH biológicamente activo en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC estadio 5). La dosis inicial se calcula mediante la siguiente fórmula y se administra en forma de bolo intravenoso (IV) con una frecuencia que no supere el día por medio en cualquier momento durante la diálisis.Determinación de la dosis: El rango fijado generalmente aceptado para los niveles de PTH en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a diálisis es no más de 1,5 a 3 veces el límite superior no urémico del normal (150-300 pg/ml para iPTH). Es necesaria la determinación individual de la dosis y el monitoreo estrecho para alcanzar los puntos finales fisiológicos adecuados. Durante cualquier período en que se realice un ajuste en la dosis se deben monitorear con mayor frecuencia los niveles de calcio sérico (corregido por hipoalbuminemia) y fósforo. Si se observa un nivel corregido elevado de calcio en suero (Ca) o niveles de fósforo (P) elevados persistentes o producto Ca x P elevado de forma persistente mayor de 75 mg/dl, la dosis del medicamento debe ajustarse o interrumpirse hasta que esos parámetros sean normales. Luego, la administración de Zemplar se debe reiniciar a dosis más bajas. Si a un paciente se le está administrando un quelante de fosfato a base de calcio podrá reducirse o suspenderse la dosis del quelante, o se podrá sustituir el citado agente por un quelante de fosfato no formulado a base de calcio. Puede ser necesario que se disminuya la dosis a medida que los niveles de PTH disminuyan en respuesta a la terapia. Por ello, el aumento en la dosis debe ser individualizado. Si no se observa una respuesta satisfactoria, la dosis se puede incrementar en 2 a 4 mcg a intervalos de dos a cuatro veces por semana. Si en algún momento el nivel de iPTH disminuye a menos de 150 pg/ml, la dosis del medicamento se debe reducir. La siguiente tabla es una aproximación sugerida para la determinación de la dosis:Los productos farmacéuticos parenterales deben inspeccionarse visualmente para corroborar la presencia de partículas o decoloración en forma previa a la administración toda vez que la solución y el envase lo permitan. Descartar todo sobrante no utilizado.

Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: El hiperparatiroidismo secundario se caracteriza por una elevación de la hormona paratiroidea (PTH) asociada con niveles inadecuados de hormona con vitamina D activa. La fuente de vitamina D en el organismo se obtiene a través de una síntesis en la piel como vitamina D3 y de la ingesta dietaria como vitamina D2 o D3. Tanto la vitamina D2 como la D3 requieren dos hidroxilaciones secuenciales en el hígado y en el riñón para enlazarse y activar el receptor de vitamina D (RVD). El activador de RVD endógeno, calcitriol (1,25-(OH)2-D3), es una hormona que se enlaza a los RVD que están presentes en la glándula paratiroidea, en el intestino, el riñón y el hueso, para mantener la función paratiroidea y la homeostasis del calcio y del fósforo, y a los RVD hallados en muchos otros tejidos, incluyendo próstata, endotelio y células inmunes. La activación de los RVD es esencial para la formación ósea adecuada y el mantenimiento óseo normal. En el riñón enfermo la actividad de la vitamina D se reduce, lo que resulta en un aumento de PTH, que subsecuentemente conduce a hiperparatiroidismo secundario y perturbaciones en la homeostasis del calcio y el fósforo. Los niveles reducidos de 1,25-(OH)2-D3 y los niveles elevados resultantes de PTH, los cuales a menudo preceden anomalías en calcio y fósforo en suero, afectan la tasa de recambio óseo y puede resultar en osteodistrofia renal. En los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) las reducciones en PTH se asociaron con un impacto favorable en la fosfatasa alcalina específica de huesos, recambio óseo y fibrosis ósea. Además de reducir la PTH y corregir el recambio óseo, la terapia con vitamina D activa puede prevenir o tratar otras consecuencias de la deficiencia de vitamina D. Mecanismo de Acción: El Paricalcitol es un análogo sintético de la vitamina D, análogo de calcitriol con modificaciones en la cadena lateral (D2) y el anillo A(19-nor). Los estudios preclínicos e in vitro han demostrado que las acciones biológicas de Paricalcitol mediaron a través del enlace de los RVD que resulta en la activación selectiva de las vías de respuesta a la vitamina D. Se ha demostrado que la vitamina D y Paricalcitol reducen los niveles de hormona paratiroidea inhibiendo la síntesis de PTH y su secreción. Se han observado niveles reducidos de 1,25 (OH)2 D3 en las etapas tempranas de la enfermedad renal crónica (ERC). Farmacocinética: Dentro de las dos primeras horas después de administrar dosis que oscilaron entre 0,04 y 0,24 mcg/kg, las concentraciones de Zemplar disminuyeron rápidamente; a partir de entonces, las concentraciones de Zemplar declinaron en forma logarítmica lineal con una vida media promedio de 15 horas. No se observó acumulación alguna de Zemplar con dosis múltiples. Distribución: Zemplar se une extensamente a las proteínas plasmáticas ( > 99%). En sujetos sanos, el volumen de distribución en estado estable es de aproximadamente 23,8 l. El volumen promedio de distribución aparente después de una dosis de 0,24 mcg/kg de Zemplar en pacientes con ERC Estadio 5 que requieren hemodiálisis (HD) y diálisis peritoneal (DP) está entre 31 y 35 l. Se ha estudiado la farmacocinética de Zemplar en pacientes con falla renal crónica (ERC) Estadio 5 que requieren hemodiálisis. Zemplar se administra en forma de inyección intravenosa en bolo. Eliminación: Zemplar se elimina principalmente mediante excreción hepatobiliar. En sujetos sanos, aproximadamente el 63% de la radioactividad se eliminó en heces y el 19% se recuperó en orina. En sujetos sanos, la vida media de eliminación promedio de Zemplar es de aproximadamente 5 a 7 horas para el rango de dosis estudiado de entre 0,04 y 0,16 mcg/kg. Metabolismo: Se detectaron varios metabolitos tanto en orina como en heces, sin detectarse Zemplar / Paricalcitol en orina. Los datos in vitro sugieren que Zemplar se metaboliza mediante múltiples enzimas hepáticas y no hepáticas, incluyendo CYP24 mitocondrial, como así también CYP3A4 y UGT1A4. Los metabolitos identificados incluyen el producto de hidroxilación 24(R) presente a niveles bajos en plasma, como así también 24,26- y 24-28- dihidroxilación y glucuronidación directa. Zemplar no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ó CYP3A en concentraciones de hasta 50 nM (21 ng/ml). Se observó una inducción menor a 2 veces para CYP2B6, CYP2C y CYP3A4 en concentraciones similares de Zemplar.Poblaciones Especiales: Pacientes geriátricos: No se ha investigado la farmacocinética de Zemplar en pacientes geriátricos mayores de 65 años. Pacientes pediátricos: No se ha investigado la farmacocinética de Zemplar en pacientes menores de 18 años de edad. Sexo: La farmacocinética de Zemplar fue independiente del sexo. Daño hepático: Se comparó la disposición de Zemplar (0,24 mcg/kg) en pacientes con deterioro hepático leve (n=5) y moderado (n=5) (tal como lo indica el método Child-Pugh) y sujetos con función hepática normal (n=10). La farmacocinética de Zemplar libre fue similar a lo largo del rango de la función hepática evaluada en este estudio. No se requirió ajuste de dosis en pacientes con deterioro hepático leve a moderado. La influencia de deterioro hepático severo en la farmacocinética de Zemplar no se ha evaluado. Deterioro renal: Se ha estudiado la farmacocinética de Zemplar en sujetos con ERC Estadio 5 que requieren hemodiálisis (HD) y diálisis peritoneal (DP). El procedimiento de hemodiálisis esencialmente no tiene efecto sobre la eliminación de Zemplar. Sin embargo, en comparación con sujetos sanos, los sujetos con ERC Estadio 5 mostraron una reducción del CL y aumento de la vida media. Interacciones Medicamentosas: Un estudio in vitro indica que Zemplar no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ó CYP3A en concentraciones de hasta 50 nM (21ng/ml) (aproximadamente 20 veces mayor que la obtenida después de la dosis más alta testeada). En hepatocitos frescos cultivados en forma primaria, la inducción observada en concentraciones de Zemplar de hasta 50 nM fue menor a 2 veces para CYP2B6, CYP2C9 ó CYP3A, en los cuales los controles positivos resultaron en una inducción de 6 a 19 veces. De allí que no se espera que Zemplar inhiba o induzca el clearance de drogas metabolizadas por estas enzimas. No se han estudiado las interacciones medicamentosas con Zemplar inyectable. Ketoconazol: Aunque no se estudió con Zemplar Inyectable, se ha estudiado el efecto de dosis múltiples de Ketoconazol administrado en 200 mg 2 veces por día durante 5 días sobre la farmacocinética de las cápsulas de Zemplar en sujetos sanos. La Cmáx de Zemplar fue mínimamente afectada, pero el AUC0-inf aproximadamente se duplicó en presencia de Ketoconazol. El promedio de vida media de Zemplar fue de 17 horas en presencia de Ketoconazol en comparación con las 9,8 horas cuando Zemplar se administró solo (ver Advertencias y Precauciones).

Contraindicaciones

Zemplar IV no deberá administrarse a pacientes con antecedentes de intoxicación por vitamina D, hipercalcemia o hipersensibilidad a alguno de los componentes de este producto (ver Advertencias y Precauciones).

Advertencias

La sobredosis aguda con Zemplar puede provocar hipercalcemia y requiere atención médica de urgencia. Durante los ajustes posológicos, los niveles séricos de calcio y fósforo deberán controlarse estrechamente. Si el paciente presentara hipercalcemia clínicamente significativa, se deberá reducir o interrumpir la dosificación. La administración crónica de Zemplar puede provocar hipercalcemia, elevar el producto Ca x P y producir calcificación metastásica. La hipercalcemia crónica puede derivar en calcificación vascular generalizada y otra calcificación de tejidos blandos. El tratamiento de pacientes con hipercalcemia clínicamente significativa consiste en la reducción o interrupción inmediata de la administración de Zemplar e incluye una dieta hipocálcica, la suspensión de los suplementos cálcicos, movilización del paciente, tratamiento del desequilibrio hidroelectrolítico, evaluación de anormalidades electrocardiográficas (de decisiva importancia en pacientes que reciben digitálicos) y hemodiálisis o diálisis peritoneal contra un dializado libre de calcio, según sea el caso. Los niveles séricos de calcio deberán controlarse con frecuencia hasta alcanzar la normocalcemia. Con Zemplar no deberán coadministrarse compuestos que contengan fosfato o vitamina D. La intoxicación digitálica es potenciada por la hipercalcemia de cualquier origen, de manera que se deberá observar precaución cuando se prescriban compuestos digitálicos concomitantemente con Zemplar. Si la supresión de HPT alcanza niveles anormales, podrán presentarse lesiones óseas adinámicas (enfermedad ósea de bajo recambio). Pruebas de Laboratorio: Durante el ajuste de la dosis y antes de que se establezca la dosis de Zemplar, se pueden requerir con mayor frecuencia tests de laboratorio. Una vez que se ha establecido la dosis, se debe medir al menos una vez por mes el calcio y el fósforo en suero. Cada tres meses se recomienda la medición de PTH en plasma o suero (ver Dosis y Administración). Carcinogenicidad, Mutagenicidad, Daño a la Fertilidad: Zemplar / Paricalcitol no reveló toxicidad genética in vitro con o sin activación metabólica en el ensayo de mutagenicidad microbiana (Test de Ames), ensayo de mutagenicidad en linfomas de ratones (L5178Y) o en un ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos. Tampoco se observó evidencia de toxicidad genética en un ensayo in vivo en micronúcleos de ratones. Embarazo: Embarazo Categoría C: No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Zemplar deberá administrarse durante el embarazo únicamente si los beneficios potenciales justifican el riesgo para el feto. Uso durante la Lactancia: No se conoce si Zemplar / Paricalcitol se excreta en la leche materna. Debido a que muchas drogas lo hacen, se recomienda precaución cuando se administre Zemplar a una mujer durante la lactancia. En pacientes que amamantan se debe tomar la decisión de interrumpir la lactancia o la administración de la droga teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Uso en Pediatría: La seguridad y eficacia de Zemplar en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Uso en Geriatría: No se observaron diferencias globales respecto de la eficacia o seguridad entre los pacientes de 65 años o mayores y los pacientes más jóvenes.

Interacciones

No se espera que Zemplar inhiba el clearance de drogas metabolizadas por el citocromo P450 enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A ni que induzca el clearance de droga metabolizada por CYP2B6, CYP2C9, o CYP3A. Un estudio de interacción medicamentosa con dosis múltiples con Ketoconazol y cápsulas de Zemplar demostró que Ketoconazol aproximadamente duplicó el AUC0-inf de Zemplar (ver Farmacología Clínica; Interacciones Medicamentosas). Dado que Zemplar se metaboliza parcialmente mediante CYP3A y Ketoconazol es conocido como un potente inhibidor del citocromo de la enzima P450 3A, se debe tener cuidado cuando la dosis de Zemplar se administra junto con Ketoconazol y otros fuertes inhibidores de P450 3A. Los productos medicinales a base de fosfato de venta bajo receta o relacionados con la vitamina D no deben tomarse concomitantemente con Paricalcitol debido a un mayor riesgo de hipercalcemia y elevación del producto Ca x P. La administración concomitante de dosis elevadas de preparados que contienen calcio o diuréticos tiazídicos con Paricalcitol puede aumentar el riesgo de hipercalcemia. Los preparados que contienen magnesio (por ejemplo antiácidos) no deben administrarse concomitantemente con formulaciones que contengan vitamina D, debido a que puede producirse hipermagnesemia. Las formulaciones que contienen aluminio (por ejemplo, antiácidos, quelantes de fosfato) no deben administrarse de manera crónica con productos medicinales de vitamina D, ya que pueden aumentar los niveles de aluminio en sangre y la toxicidad ósea por aluminio.

Reacciones adversas de estudios clínicos controlados con placebo y principio activo Fases 2-4: En los estudios clínicos controlados con placebo y principios activos de Fases 2-4, 290 pacientes fueron tratados con Zemplar. La reacción adversa más comúnmente asociada con el tratamiento con Zemplar fue la hipercalcemia, observada en el 4,1% de los pacientes. La hipercalcemia es dependiente del nivel de sobresupresión de la PTH y se puede disminuir con una titulación adecuada de la dosis. Las reacciones adversas que fueron consideradas por lo menos posiblemente relacionadascon Paricalcitol se presentan en la siguiente Tabla 3 por la clasificación por sistema y órgano, término preferido y frecuencia de MedDRA. Se han utilizado las siguientes agrupaciones de frecuencia: muy común (≥1/10); común (≥1/100, Otras reacciones adversas de los estudios clínicos Fase 4: Otros estudios clínicos o de la experiencia postcomercialización. Infecciones e infestaciones: Sepsis, infección vaginal. Trastornos hemolinfáticos: Linfadenopatía. Trastornos del sistema inmunitario: Hipersensibilidad, angioedema, edema laríngeo. Trastornos endócrinos: Hiperparatiroidismo. Trastornos metabólicos y nutricionales: Hiperpotasemia. Trastornos del sistema nervioso: Ausencia de respuesta a un estímulo. Trastornos oculares: Glaucoma, hiperemia ocular. Trastornos del oído y del laberinto: Molestias en el oído. Trastornos cardíacos: Arritmia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Sibilancia. Trastornos gastrointestinales: Disfagia, gastritis, náuseas. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Hirsutismo, sudores nocturnos, erupción cutánea, urticaria. Trastornos generales y en el sitio de la administración: Molestias torácicas, dolor torácico, edema, sensación anormal, extravasación en el sitio de la inyección, edema periférico, dolor, sed. Análisis complementarios: Tiempo de sangría prolongado, frecuencia cardíaca irregular.