Zarator 10/20/40mg - Información, expertos y preguntas frecuentes

Hipolipemiante.

Indicaciones

ZARATOR está indicado: como un complemento de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total (C-Total), colesterol LDL (C-LDL), apo B y los niveles de triglicéridos (TG) y para aumentar el colesterol HDL (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia (heterocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta (Fredrickson Tipo IIa y IIb); como un complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles séricos elevados de triglicéridos (TG) (Fredrickson Tipo IV); para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III) que no respondieron adecuadamente a la dieta; para reducir el C-Total y el C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota como un complemento de otros tratamientos para reducir los lípidos (por ej. aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no se encuentran disponibles. La terapia con agentes que alteran los lípidos debe considerarse como parte de una intervención de factores de riesgo múltiples en individuos con elevado riesgo de contraer enfermedad aterosclerótica vascular debida a la hipercolesterolemia. Una dieta restringida en grasas y colesterol debe complementarse con agentes que alteran los lípidos sólo cuando no se alcancen los efectos necesarios con la dieta y otras medidas no farmacológicas [ver National Cholesterol Education Program (NCEP) Guidelines (Pautas del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol), resumido en la siguiente tabla]. Pautas para el tratamiento del NCEP: metas de C-LDL y niveles para el empleo de los cambios terapéuticos del estilo de vida y la terapia con drogas en diferentes categorías de riesgo.Después de que la meta de C-LDL se ha logrado, si los triglicéridos son aún =200mg/dl, el C-no HDL (C- Total menos el C-HDL) se convierte en un objetivo secundario de la terapia. Las metas de C- no HDL se establecen 30mg/dl más altas que las metas de C-LDL para cada categoría de riesgo. Cuando un individuo es internado por un evento coronario agudo, si el nivel de colesterol LDL es > 130mg/dl (NCEP-ATP), se puede considerar el inicio de la administración de medicamentos. Antes de iniciar un tratamiento con ZARATOR, se deben excluir las causas secundarias de hipercolesterolemia (por ej., diabetes mellitus mal controlada, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, disproteinemias, enfermedad hepática obstructiva, otros tratamientos medicamentosos y alcoholismo) y se debe realizar un perfil de lípidos para medir el C-Total, el C-LDL, el C-HDL y los TG. Para los pacientes con TG 400mg/dl ( > 4,5mmol/l), esta ecuación resulta menos precisa y las concentraciones de C-LDL deben determinarse por medio de ultracentrifugación. ZARATOR no se ha estudiado en condiciones donde la mayor anormalidad de lipoproteínas es la elevación de quilomicrones (Fredrickson Tipos I y V). Prevención de complicaciones cardiovasculares: en pacientes adultos sin enfermedad cardíaca coronaria clínicamente evidente (pero con múltiples factores de riesgo para enfermedad cardíaca coronaria tales como: edad mayor de 55 años, tabaquismo, hipertensión, colesterol HDL bajo, o una historia familiar de enfermedad coronaria precoz). Atorvastatin está indicado para: reducir el riesgo de evento coronario fatal, infarto no fatal; reducir el riesgo de los procedimientos de revascularización y de angina de pecho.

Dosificación

El paciente debe realizar una dieta estándar para disminuir el colesterol antes de recibir ZARATOR, y la deberá continuar durante el tratamiento con ZARATOR. Hipercolesterolemia (heterocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta (Fredrickson tipo IIa y IIb). La dosis inicial recomendada de ZARATOR es 10 o 20mg una vez al día. Los pacientes que requieren una reducción más grande en el C-LDL (más de 45%) pueden comenzar el tratamiento con 40mg una vez al día. El rango de dosificación de ZARATOR es de 10 a 80mg una vez al día. ZARATOR puede administrarse como una dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos. La dosis inicial y la dosis de mantenimiento de ZARATOR deben individualizarse de acuerdo con las características del paciente tales como los objetivos de la terapia y las respuestas [ver NCEP National Cholesterol Education Program Guidelines (pautas para el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol), resumido en la Tabla 5]. Después del inicio y/o titulación de ZARATOR, los niveles de lípidos deben analizarse dentro de las 2 a 4 semanas y se debe ajustar la dosis. Dado que la meta del tratamiento es disminuir el C-LDL, el NCEP recomienda que los niveles de C-LDL se usen para iniciar y evaluar la respuesta del tratamiento. Sólo si no se encuentran disponibles los niveles de C-LDL, el C-Total debe usarse para monitorear la terapia. Hipercolesterolemia homocigota familiar: la dosis de ZARATOR en pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar es de 10 a 80mg una vez al día. ZARATOR puede ser administrado como un complemento a otros tratamientos para reducir el colesterol (por ej. aféresis de LDL) en estos pacientes, o si tales tratamientos no estuvieran disponibles. Terapia concomitante: atorvastatin puede usarse en combinación con una resina captadora de ácidos biliares para obtener un efecto aditivo. La combinación de los inhibidores HMG-CoA reductasa con fibratos, generalmente debe ser evitada (ver Advertencias, Musculoesquelético y Precauciones, Interacción con otras drogas). Dosis en pacientes con insuficiencia renal: la enfermedad renal no afecta las concentraciones plasmáticas ni la reducción de colesterol LDL por atorvastatin; por lo que el ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal no es necesario (ver Farmacología, Farmacocinética).

Farmacología

Mecanismos de acción: atorvastatin es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que limita la velocidad de conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A en mevalonato, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. El colesterol y los triglicéridos circulan a través del flujo sanguíneo como parte de complejos de lipoproteínas. Mediante la ultracentrifugación, estos complejos se dividen en fracciones de HDL (lipoproteínas de alta densidad), IDL (lipoproteínas de densidad intermedia), LDL (lipoproteínas de baja densidad), y VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). Los triglicéridos (TG) y el colesterol en el hígado son incorporados a la VLDL y son liberados en el plasma para distribuirse en los tejidos periféricos. La LDL se forma de la VLDL y es catabolizada principalmente a través del receptor LDL de alta afinidad. Los estudios clínicos y patológicos muestran que los elevados niveles plasmáticos del colesterol total (C-total), colesterol LDL (C-LDL) y apolipoproteína B (apo B) promueven la aterosclerosis en humanos y son factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, mientras que los niveles de C-HDL se asocian con una disminución de riesgo cardiovascular. En animales, ZARATOR reduce los niveles de colesterol en el plasma y los niveles de lipoproteínas al inhibir la HMG-CoA reductasa y la síntesis del colesterol en el hígado y al aumentar el número de receptores LDL hepáticos en la superficie celular para aumentar la captación y catabolismo de LDL. ZARATOR también reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. ZARATOR reduce el C-LDL en algunos pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (FH), una población que raramente responde a otro u otros medicamentos para reducir los lípidos. Varios estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de C-total, C-LDL y apo B (un complejo de membrana para el C-LDL) promueven la aterosclerosis en humanos. Asimismo, los niveles reducidos de C-HDL (y su complejo de transporte, apo A) se asocian con el desarrollo de aterosclerosis. Las investigaciones epidemiológicas han establecido que la mortalidad y la morbilidad cardiovascular varían directamente según el nivel de C-total y C-LDL e inversamente con el nivel de C-HDL. ZARATOR reduce el C-total y C-LDL, y apo B en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota (FH), formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta. ZARATOR también reduce el C-VLDL y TG y produce aumentos variables de C-HDL y apolipoproteína A-1. ZARATOR reduce el C-total, C-LDL, C-VLDL, apo B, TG y C-no-HDL y aumenta el C-HDL en pacientes con hipertrigliceridemia aislada. ZARATOR reduce el C-IDL (colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia) en pacientes con disbetalipoproteinemia. Al igual que el LDL, las lipoproteínas ricas en colesterol y triglicéridos, incluyendo las VLDL, la lipoproteína de densidad intermedia (C-IDL) y remanentes, también pueden producir aterosclerosis. Los triglicéridos elevados en el plasma se encuentran a menudo en una tríada con bajos niveles de C-HDL y pequeñas partículas LDL, así como también en asociación con los factores de riesgo metabólicos no lípidos para el desarrollo de enfermedad coronaria. Los TG totales en el plasma no han demostrado en forma consistente ser un factor de riesgo independiente para EC. Además, no se ha determinado el efecto independiente de aumentar el HDL o reducir los TG sobre el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular y coronaria. Farmacodinamia: atorvastatin cálcico, así como también algunos de sus metabolitos, son farmacológicamente activos en el hombre. El hígado es el primer sitio de acción y el principal lugar de síntesis del colesterol y de depuración del LDL. La dosificación del medicamento se asocia mejor con la reducción del colesterol LDL que la concentración sistémica del medicamento. La individualización de la dosis de la droga debe basarse en la respuesta terapéutica (ver Dosificación-Modo de administración). Farmacocinética: absorción: atorvastatin se absorbe rápidamente después de su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas ocurren en el término de una a dos horas. El grado de absorción aumenta en proporción a la dosis de atorvastatin. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatin (droga principal) es aproximadamente del 14% y la biodisponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30%. La disponibilidad sistémica baja se atribuye a una depuración presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo de primer paso hepático. Aunque la comida disminuye el alcance y grado de absorción de la droga en un 25% y 9%, respectivamente, cuando se mide por medio de la Cmáx y AUC, la reducción del C-LDL es similar cuando atorvastatin se administra con o sin comidas. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatin son menores (aproximadamente 30% para la Cmáx y AUC) después de la administración vespertina comparada con la administración matinal. Sin embargo, la reducción del C-LDL es la misma independientemente de la hora del día en que se administre el medicamento (ver Dosificación-Modo de administración). Distribución: el volumen medio de distribución de atorvastatin es de aproximadamente 381 litros. Atorvastatin se une 98% a las proteínas del plasma. La relación sangre/plasma de aproximadamente 0,25 indica una pobre penetración de la droga en los glóbulos rojos. Sobre la base de las observaciones en ratas, atorvastatin parece ser secretado en la leche materna (ver Contraindicaciones, Embarazo y lactancia y Precauciones, mujeres en período de lactancia). Metabolismo: atorvastatin es extensamente metabolizado a derivado orto- y parahidroxilados y varios productos de beta-oxidación. La inhibición in vitro de HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatin. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria circulante sobre la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Los estudios in vitro indican la importancia del citocromo P-450 3A4 en el metabolismo de atorvastatin, de acuerdo con los aumentos de las concentraciones plasmáticas de atorvastatin cristalina en el hombre después de una administración conjunta con eritromicina, un conocido inhibidor de esta isoenzima (ver Precauciones, Interacciones de la droga). En animales, el ortohidroximetabolito es posteriormente glucuronizado. Eliminación: atorvastatin y sus metabolitos son eliminados principalmente en bilis después de su metabolismo hepático y/o extrahepático, sin embargo, la droga no parece sufrir recirculación enterohepática. La vida media de eliminación plasmática de atorvastatin en el hombre es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibitoria sobre HMG-CoA reductasa es 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de atorvastatin se recupera en la orina después de la administración oral. Poblaciones especiales: geriatría: las concentraciones plasmáticas de atorvastatin son mayores (aproximadamente 40% para la Cmáx y 30% para la AUC) en individuos mayores sanos (edad =65 años) que en adultos jóvenes. Los datos clínicos indican un grado mayor de disminución del LDL con cualquier dosis de la droga en la población de pacientes mayores en comparación con los adultos jóvenes (ver Precauciones; Uso en ancianos). Pediátrico: no se dispone de estudios farmacocinéticos en población pediátrica. Sexo: las concentraciones plasmáticas de atorvastatin en mujeres difieren en comparación a las observadas en los hombres (aproximadamente 20% mayores para la Cmáx y 10% menores para la AUC); sin embargo, no hay diferencias clínicamente significativas en la reducción del C-LDL con ZARATOR entre hombres y mujeres. Insuficiencia renal: la enfermedad renal no afecta las concentraciones plasmáticas de atorvastatin o la disminución del C-LDL; por lo que no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver Dosificación-Modo de administración). Hemodiálisis: aunque no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal terminal, la hemodiálisis no aumenta significativamente la depuración de atorvastatin debido a que la droga se encuentra extensamente unida a las proteínas plasmáticas. Insuficiencia hepática: las concentraciones plasmáticas de atorvastatin aumentan notablemente en pacientes con hepatopatía alcohólica crónica. La Cmáx y la AUC son cuatro veces mayores en pacientes con enfermedad Child-Pugh A. En pacientes con la enfermedad Child-Pugh B la Cmáx aumenta aproximadamente 16 veces y la AUC aumenta 11 veces (ver Contraindicaciones).

Contraindicaciones

ZARATOR se encuentra contraindicado en pacientes con: enfermedad hepática activa o niveles persistentemente elevados de transaminasas séricas; hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento.

Advertencias

Disfunción hepática: los inhibidores de HMG-CoA reductasa, al igual que algunas otras terapias para reducir el colesterol, se han asociado con las anormalidades bioquímicas de la función hepática. Las elevaciones persistentes de las transaminasas séricas ( > 3 veces el límite superior de lo normal [LSN] que ocurrieron en 2 o más ocasiones) aparecieron en el 0,7% de los pacientes que recibieron atorvastatin en ensayos clínicos. La incidencia de estas anormalidades fue de 0,2%, 0,2%, 0,6% y 2,3% para 10, 20, 40 y 80mg respectivamente. En los ensayos clínicos un paciente desarrolló ictericia. Los aumentos en las pruebas de función hepática en otros pacientes no se asociaron con ictericia ni con otros signos ni síntomas clínicos. Cuando se disminuyó la dosis, se interrumpió o discontinuó la droga, los niveles de transaminasas volvieron a los valores del pretratamiento o similares sin secuelas. Dieciocho de 30 pacientes con elevaciones persistentes de las pruebas de función hepática continuaron el tratamiento con una dosis reducida de atorvastatin. Se recomienda que las pruebas de la función hepática se realicen antes y a las 12 semanas después de la iniciación de la terapia y antes de cualquier incremento de la dosis, y periódicamente después de la misma (por ej., cada 6 meses). Los cambios de las enzimas hepáticas ocurren en los primeros 3 meses del tratamiento con atorvastatin. Los pacientes que desarrollan un aumento de los niveles de transaminasas deben ser monitoreados hasta que se resuelvan las anormalidades. Si un aumento en ALT o AST > 3 veces LSN persiste, se recomienda una reducción de la dosis o el abandono de atorvastatin. Atorvastatin debe usarse con cuidado en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o poseen antecedentes de enfermedades hepáticas. La enfermedad hepática activa o las elevaciones de transaminasas inexplicables son contraindicaciones para el uso de atorvastatin (ver Contraindicaciones). Musculoesquelético: al igual que con otras drogas, se han informado raros casos de rabdomiólosis con falla renal aguda secundaria a mioglobinuria. Se ha informado mialgia sin complicaciones en pacientes tratados con atorvastatin (ver Reacciones adversas). La existencia de miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular junto con aumentos en los valores de la creatina fosfocinasa (CPK) > 10 veces LSN, debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad y/o marcada elevación de CPK. Se le debe advertir a los pacientes que deben informar de inmediato dolores musculares inexplicables, sensibilidad o debilidad, particularmente si son acompañados de malestar o fiebre. La terapia con atorvastatin debe interrumpirse si los niveles elevados de CPK persisten o se sospecha o diagnostica miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase aumenta con la administración concurrente de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina o antifúngicos azólicos. Los médicos que piensen utilizar un tratamiento combinado con atorvastatin y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, drogas inmunosupresoras, antifúngicos azólicos o dosis de niacina reductoras de lípidos deben evaluar los posibles beneficios y riesgos y deben monitorear a los pacientes cuidadosamente en búsqueda de signos o síntomas de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante los primeros meses de la terapia y durante cualquiera de los períodos de titulación o aumento de dosis. Las determinaciones periódicas de creatina fosfocinasa (CPK) pueden considerarse en tales situaciones, aunque no hay seguridad de que tal monitoreo prevenga la aparición de miopatía severa. Atorvastatin cálcico debe interrumpirse o suspenderse temporalmente en cualquier paciente con cuadro agudo serio que sugiera miopatía o que tenga un factor predisponente para el desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ej., infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, alteraciones metabólicas endócrinas severas o de electrólitos y crisis convulsivas no controladas).

ZARATOR generalmente es bien tolerado. Las reacciones adversas han sido usualmente leves a moderadas y pasajeras. En estudios clínicos controlados de 2.502 pacientes, Reacciones clínicas adversas: las experiencias adversas informadas en =2% de los pacientes en estudios clínicos de atorvastatin controlados contra placebo, sin reparar en la evaluación causal, se muestran en la siguiente tabla.Los siguientes fenómenos adversos fueron informados, independientemente de las evaluaciones de causalidad en pacientes tratados con atorvastatin en ensayos clínicos. Los eventos escritos en letra cursiva aparecieron en =2% de los pacientes y los eventos escritos con letra simple ocurrieron en =2% de los pacientes. Cuerpo en general: dolor de pecho, edema facial, fiebre, rigidez del cuello, malestar, reacción de fotosensibilidad, edema en general. Sistema digestivo: náuseas, gastroenteritis, pruebas anormales de las funciones del hígado, colitis, vómito, gastritis, sequedad bucal, hemorragia rectal, esofagitis, eructos, glositis, úlceras en la boca, anorexia, aumento de apetito, estomatitis, cólico biliar, queilitis, úlcera duodenal, disfagia, enteritis, melena, hemorragia intestinal, úlcera estomacal, tenesmo, estomatitis ulcerosa, hepatitis, pancreatitis, ictericia colestática. Sistema respiratorio: bronquitis, rinitis, neumonía, disnea, asma, epistaxis. Sistema nervioso: insomnio, mareos, parestesia, somnolencia, amnesia, sueño anormal, libido disminuida, labilidad, falta de coordinación, neuropatía periférica, tortícolis, parálisis facial, hipercinesia, depresión, hipoestesia, hipertonia. Sistema musculoesquelético: artritis, calambres en las piernas, bursitis, tenosinovitis, miastenia, contractura tendinosa, miositis. Piel y apéndices: prurito, dermatitis, alopecia, piel seca, sudor, acné, urticaria, eccema, seborrea, úlceras de piel. Sistema urogenital: infección del tracto urinario, alteración de la frecuencia urinaria, cistitis, hematuria, impotencia, disuria, cálculos renales, nocturia, epididimitis, enfermedad fibroquística, hemorragia vaginal, albuminuria, agrandamiento del pecho, metrorragia, nefritis, incontinencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria, eyaculación anormal, hemorragia uterina. Sentidos especiales: ambliopía, tinnitus, sequedad ocular, alteración de la refracción, hemorragia ocular, sordera, glaucoma, parosmia, pérdida del sabor, trastornos del sabor. Sistema cardiovascular: palpitaciones, vasodilatación, síncope, migraña, hipotensión postural, flebitis, arritmias, angina de pecho, hipertensión. Alteraciones nutricionales y metabólicas: edema periférico, hiperglucemia, creatina fosfocinasa elevada, gota, aumento de peso, hipoglucemia. Sistema hémico linfático: equimosis, anemia, linfadenopatía, trombocitopenia, petequias. Experiencia posterior a la comercialización: los eventos adversos asociados con el tratamiento con ZARATOR que han sido informados a partir de la introducción en el mercado y que no están enumerados anteriormente, sin reparar en las evaluaciones de causalidad incluyen los siguientes: anafilaxia, edema angioneurótico, rashes bullosos (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica y rabdomiólisis).