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Antineoplásico. Código ATC: L01X X19.

Indicaciones

Irinotecán está indicado en el tratamiento del carcinoma de colon o recto con metástasis, cuya enfermedad ha recurrido o progresado después de la terapia con 5-fluorouracilo.

Dosificación

La dosis inicial recomendada de irinotecán inyectable es de 125 mg/m2. Todas las dosis deben administrarse como infusión intravenosa durante más de 90 minutos. El régimen del tratamiento recomendado -un curso de tratamiento es de 125 mg/m2 administrado 1 vez a la semana, durante 4 semanas; seguido por un descanso de 2 semanas. A partir de entonces, pueden repetirse cursos adicionales de tratamiento cada 6 semanas -cuatro semanas de tratamiento, seguidas por dos semanas de descanso. Las dosis posteriores pueden ajustarse hasta 150 mg/m2 o hasta 50 mg/m2; en modificaciones de 25 a 50 mg/m2; según la tolerancia individual al tratamiento. Si durante un ciclo de tratamiento se presenta diarrea o neutropenia grados 2, reducir 25 mg/m2 la dosis próxima y al reiniciar el próximo ciclo reducir 25 mg/ m2. Si se produce diarrea grado 3, reiniciar con una reducción de 50 mg/m2 el curso actual y el siguiente. Siempre que no se desarrolle una toxicidad intolerable el tratamiento con cursos adicionales de irinotecán puede continuarse por tiempo indeterminado en pacientes que alcancen una respuesta o en los que la enfermedad permanece estable. Los pacientes deben ser cuidadosamente controlados para determinar la toxicidad. Las dosis recomendadas durante un curso de la terapia y al inicio de cada curso posterior de tratamiento deben modificarse de acuerdo al grado de toxicidad: neutropenia, neutropenia febril, diarrea u otras toxicidades no hematológicas. La terapia con irinotecán debe interrumpirse cuando se produce diarrea tardía de grado 3 ó 4 (ver Precauciones, Información para los pacientes) o cuando se observa otra toxicidad intolerable. Las modificaciones de dosis para las toxicidades hematológicas que no sean neutropenia (es decir: leucopenia, anemia, o trombocitopenia y plaquetas) durante un curso de terapia y el inicio de un curso posterior de tratamiento son las mismas que las recomendadas para la diarrea. Al inicio de un curso posterior de tratamiento, la dosis de irinotecán debe disminuirse 25 mg/m2, comparado con la dosis inicial del curso anterior, para grado 2 de toxicidad. Todas las modificaciones de las dosis deben basarse en la peor toxicidad precedente. El nuevo curso de tratamiento no debe comenzar hasta que se haya recuperado el recuento de granulocitos a > 1.500/mm3, el recuento de plaquetas a > 100.000/mm3 y la diarrea provocada por el tratamiento esté totalmente controlada. El tratamiento debe demorarse 1 ó 2 semanas para poder recuperarse de la toxicidad que produce. Si el paciente no se ha recuperado luego de 2 semanas, se considera interrumpir la administración de irinotecán. Se recomienda que los pacientes reciban medicación antiemética previa al tratamiento. Preparación de la solución: Al igual que con otros agentes anticancerígenos potencialmente tóxicos debe tenerse cuidado en el manipuleo y preparación de las soluciones para la infusión de irinotecán. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de irinotecán toma contacto con la piel, lavar bien el área con abundante agua y jabón. Si toma contacto con las membranas mucosas, enjuagar con abundante agua. Se dispone de varias pautas publicadas para el manejo y desecho de los agentes antineoplásicos. Observar el contenido del frasco para detectar partículas y repetir la observación cuando se extrae el producto del frasco hacia la jeringa. La inyección de irinotecán debe diluirse antes de la infusión, en una solución al 5% de dextrosa inyectable USP, de preferencia o bien en una solución 0,9% de cloruro de sodio inyectable USP para un rango final de concentración comprendido entre 0,12 a 1,1 mg/ml. En la mayoría de los casos se indica irinotecán administrado en 500 ml de solución de dextrosa de 5% USP. La solución es física y químicamente estable durante 24 horas a temperatura ambiente (25° C aproximadamente) y con ambientes de luz fluorescente. Las soluciones diluidas en dextrosa 5% USP inyectables y conservadas en refrigeración (2-8° C) protegidas de la luz son fisicoquímicamente estables durante 48 horas. La refrigeración de la mezcla usando cloruro de sodio 0,9% USP inyectable no es recomendable, por la esporádica aparición de partículas visibles. El congelamiento del irinotecán o las mezclas preparadas con el mismo puede producir una precipitación de la droga, por lo cual deberá evitarse. Ante la posible contaminación con microorganismos durante la dilución, se recomienda usar la preparación dentro de las 24 horas de preparada, si está refrigerada (2-8°C) o dentro de las 6 horas siguientes, si se conserva a temperatura ambiente (15-30°C). No deben adicionarse otras drogas a la solución de la infusión. Los productos de uso parenteral serán inspeccionados visualmente para observar partículas de materia y decoloración antes de proceder a su administración, cuando la solución y el recipiente lo permitan.

Farmacología

El irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Se trata de un agente antineoplásico que actúa como inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. El irinotecán es metabolizado en la mayoría de los tejidos por la carboxilesterasa a SN-38, que se ha revelado más activo que el irinotecán sobre la topoisomerasa I purificada y más citotóxico sobre varias líneas de células tumorales murinas o humanas. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por el irinotecán o el SN-38 induce lesiones en las cadenas simples del ADN que bloquean la replicación del ADN y son responsables de la citotoxicidad. Esta actividad citotóxica está en función del tiempo y es específica de la fase S. In vitro, el irinotecán y el SN-38 no son significativamente reconocidos por la pglicoproteína MDR y ejercen efectos citotóxicos sobre líneas celulares resistentes a la doxorubicina y a la vinblastina. Por otra parte, el irinotecán posee un amplio espectro de actividad antitumoral experimental in vivo sobre tumores murinos (adenocarcinoma P03 del canal pancreático, adenocarcinoma mamario MA/16C, adenocarciomas colónicos C38 y C51) y sobre xenoinjertos humanos (adenocarcinoma colónico Co-4, adenocarcinoma mamario Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y SC-16). El irinotecán también es activo sobre tumores que expresan la P-glicoproteína MDR (leucemias P388 resistentes a vincristina o a doxorubicina). El principal efecto farmacológico del irinotecán, además de su actividad antitumoral, es la inhibición de la acetilcolinesterasa. En pacientes con cáncer colorrectal metastásico en los que ha fracasado un régimen previo con 5-fluorouracilo se ha demostrado una superviviencia estadísticamente significativa en los pacientes tratados con irinotecán que en los que han seguido su tratamiento con 5- fluorouracilo.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo y a cualquiera de los constituyentes de la fórmula. Pacientes que presenten enfermedad inflamatoria crónica del intestino. La administración de irinotecán está contraindicada durante el embarazo y lactancia. irinotecán está contraindicado en pacientes con el nivel de bilirrubina > 1,5 veces el límite superior del rango normal.

Advertencias

Diarrea: Irinotecan puede producir diarreas iniciales o tardias que son debidas a diferentes mecanismos. La diarrea inicial es de tipo colinérgico y se produce dentro o durante las 24 horas de la administración del tratamiento y por lo general puede ser severa pero es pasajera. Puede estar precedida por diaforesis y calambres abdominales y se alivia con la administración de atropina. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo de diarrea tardías que puede aparecer después de 24 horas de la administración de irinotecan y en cualquier momento antes de la administración del ciclo siguiente. La media de tiempo de la primera deposición líquida fue en el día 5 después de la infusión. Estos pacientes deben informar rápidamente a su médico y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado. Los pacientes con diarrea severa deben ser cuidadosamente controlados y recibir líquidos y sustitución de electrolitos, si se deshidratan. La diarrea grado 3 es definida por el National Cancer Institute (NCI), como un incremento de 7 a 9 deposiciones diarias o como incontinencia, o calambres severos; y la de grado 4 según el NCI se define como un aumento mayor a 10 deposiciones diarias, deposición groseramente sanguinolienta, o necesidad de un apoyo parenteral. Si se produce una diarrea tardía de grado 3 ó 4 tendrá que demorarse la administración hasta que el paciente se recupere y las dosis posteriores deben disminuirse. Tan pronto como aparezca la primera deposición líquida, el paciente debe beber importantes volúmenes de bebidas que contengan electrolitos y debe instituirse inmediatamente un tratamiento antidiarreico adecuado. Este tratamiento antidiarreico será prescrito por el departamento donde haya sido administrado el ciclo de irinotecan. Una vez fuera del hospital, los pacientes deben obtener la medicación prescrita para que puedan tratar la diarrea tan pronto como aparezca. Además, deben informar inmediatamente a su médico o al hospital donde se le haya suministrado irinotecan, si aparece dicha diarrea y cuánto ocurre. El tratamiento antidiarreico actualmente recomendado es dosis elevadas de loperamida (2 mg cada 2 horas). Este tratamiento debe continuarse durante 12 horas después de la última deposición líquida. La loperamida no deberá administrarse a estas dosis durante más de 48 horas consecutivas debido al riesgo de provocar íleo paralítico, ni tampoco durante menos de 12 horas. Si la diarrea va acompañada de neutropenia grave (recuento de neutrófilos Mielosupresión: En los pacientes tratados con irinotecan se han presentado casos de muerte por sepsis. El tratamiento con irinotecan debe suprimirse temporalmente si se produce fiebre neutropénica o si el recuento de neutrófilos cae por debajo de 500/mm3. La dosis de irinotecan debe ser reducida si el recuento de globúlos blancos sufre una disminución clínicamente importante ( Embarazo: Debido a que se ha demostrado que el irinotecan atraviesa la placenta produciendo daño fetal inyectado en forma intravenosa en ratas y conejos con dosis de 6 mg/kg/día y si bien no se han efectuado estudios en mujeres embarazadas, si la droga debe ser usada durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante el tratamiento la misma debe ser alertada sobre los posibles riesgos sobre el feto. Las mujeres en período de fertilidad deben ser advertidas sobre la necesidad de evitar el embarazo al inicio del tratamiento con irinotecan.

Interacciones

La indicación concomitantes de otros antineoplásicos con efectos adversos similares puede agravar en efectos adversos como mielosupresión y diarreas. Los pacientes irradiados en la región abdomino pelviana presentan un mayor riesgo de presentar mielosupresión. Si bien la administración de irinotecán, conjuntamente con la irradiación no ha sido estudiada en forma adecuada, no se recomienda la aplicación conjunta de ambos tratamientos. La linfocitopenia se manifestó en pacientes que recibían irinotecán y es posible que la administración de dexametasona, empleada en la profilaxis antiemética, haya aumentado la posibilidad de ese efecto. No obstante no se han observado infecciones oportunistas serias, ni se atribuyeron complicaciones referidas específicamente a linfocitopenia. Se ha informado también hiperglucemia en pacientes tratados con irinotecán, si bien esto se ha observado en pacientes con antecedentes previos de diabetes mellitus y también debe tenerse en cuenta que a estos pacientes se les administro dexametasona como antiemético. La incidencia de acatisia en ensayos clínicos, fue mayor (8,5%) cuando se administró en el mismo día proclorperazina e irinotecán que la observada cuando la misma droga se administró en días diferentes (1,3%). El 8,5% de incidencia está comprendido en el rango informado cuando se administra proclorperazina como medicación previa al uso de otros agentes quimioterapéuticos. Es posible considerar que el uso de laxantes en forma previa puede empeorar la gravedad de la diarrea producida en estos pacientes. Debido al riesgo potencial de deshidratación deben suspenderse los diuréticos durante el tratamiento con irinotecán en pacientes con vómitos y diarrea. Se han informado con menor frecuencia hemorragias pequeñas en aquellos pacientes tratados con irinotecán que han recibido warfarina. Los datos no parecen demostrar propensión a mayor sangrado cuando se administra irinotecán con warfarina respecto del observado en pacientes tratados con warfarina únicamente. Interacciones con los resultados de análisis de laboratorio: No se conocen interferencias del irinotecán con los resultados de los análisis de laboratorio. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: El irinotecán y el SN-38 se han revelado mutagénicos in vitro en el test de aberración cromosómica en las células de ovario de hámster chino, así como en el test in vivo del micronúcleo en el ratón. Sin embargo, en el test de Ames no se han evidenciado ningún efecto mutágeno. No se comunicaron tumores relacionados con el tratamiento 91 semanas después del tratamiento, en ratas tratadas una vez a la semana durante 13 semanas. En dosis 2 mg/kg o 25 mg/kg de irinotecán 1 vez por semana (las dosis de 25 mg/kg produjo una concentración máxima y un área debajo de la curva de 7 y 1,3 veces los valores respectivos en pacientes en los que se administro 125 mg/m2). La gravedad de estos efectos es dependiente de la dosis y reversible. Embarazo: No hay información sobre la utilización de irinotecán en la mujer embarazada. Tras la administración de irinotecán, se han observado efectos embriotóxicos, fetotóxicos y teratógenos en la rata y en el conejo. En consecuencia, no se debe administrar irinotecán en la mujer embarazada. Las mujeres en edad fértil deben ser informadas para evitar el embarazo (ver Advertencias y Precauciones). Se recomienda tomar medidas contraceptivas durante el tratamiento y al menos los tres meses siguientes a la finalización del tratamiento. Lactancia: Dada la ausencia de datos relativos al paso de irinotecán a la leche materna, la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con irinotecán.

Las reacciones adversas consideradas posible o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán a la dosis recomendada de 350 mg/m2, han sido analizadas en una población de 765 pacientes. Gastrointestinal: Diarrea tardía: La diarrea (sobrevenida después de las 24 horas tras la administración) constituye una toxicidad limitante para la dosis de irinotecán. La diarrea grave aparece en el 20% de los pacientes que siguieron las recomendaciones del manejo de la diarrea tardía. La medida del tiempo de aparición de las primeras heces líquidas tras la infusión de irinotecán fue de 5 días. Se ha informado de casos raros de colitis pseudomembranosa, uno de los cuales se documentó bacteriológicamente (Clostridium difficile). Náuseas y vómitos: Las náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes tratados con antieméticos. Otros efectos gastrointestinales: Se ha informado de la aparición de episodios de deshidratación frecuentemente asociados a diarrea y/o vómitos. Se ha observado constipación relacionada con el irinotecán y/o loperamida en menos del 10% de los pacientes. Ocasionalmente han aparecido casos de obstrucción intestinal o íleo. Otros efectos leves incluyen anorexia, dolor abdominal y mucositis. Hematología: La neutropenia es un efecto tóxico limitante de la dosis. Se observó neutropenia en un 78,7% de los pacientes, siendo grave (neutrófilos 3) en un 22,6% de los pacientes. El 18% de los ciclos evaluables mostró un recuento de neutrófilos inferior a 1.000 células/ mm3, incluyendo un 7,6% con 3. La neutropenia fue reversible y no acumulativa, la media de aparición del nadir fue de 8 días y habitualmente se había alcanzado la recuperación total para el día 22. Se informó de fiebre con neutropenia grave en el 6,2% de los pacientes (1,7%). Episodios de infección aparecen en un 10,3% de los pacientes (2,5% de los ciclos) y se asociaron con neutropenia grave en un 5,3% de los pacientes (1,1% de los ciclos) desencadenándose la muerte en dos casos. Se ha observado anemia aproximadamente en el 58,7% de los pacientes (hemoglobina 3) en el 7,4% de los pacientes y en el 1,8% de los ciclos (un 0,9% de los pacientes presentaron una tasa de plaquetas 3 siendo un 0,2% de los ciclos). Casi todos los pacientes mostraron recuperación para el día 22. Se informó de un caso de trombocitopenia periférica con anticuerpos antiplaquetarios en la experiencia postcomercalización. Síndrome colinérgico agudo: Se ha observado síndrome colinérgico agudo grave transitorio en el 9% de los pacientes. Los síntomas principales se describieron como diarrea temprana y un conjunto de síntomas tales como dolor abdominal, conjuntivitis, rinitis, hipotensión, vasodilatación, sudoración, escalofríos, malestar, mareo, alteraciones visuales, miosis, lagrimeo e hipersalivación, durante la perfusión de irinotecán o en las 24 horas siguientes. Estos síntomas desaparecen después de la administración de atropina (ver Advertencias y Precauciones). Otras reacciones adversas: Se ha informado de otras reacciones adversas de aparición temprana como disnea, contracción muscular o dolores abdominales y parestesia. La astenia fue grave en menos del 10% de los pacientes. La relación causal con irinotecán no ha sido establecida. La alopecia fue frecuente y reversible. En un 12% de los pacientes se observó fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave. Se ha comunicado la aparición de reacciones cutáneas leves, alergia y reacciones de sensibilización en el lugar de la infusión, aunque no han sido frecuentes. Resultados de laboratorio: Se han observado incrementos transitorios de leves a moderados en los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina en, respectivamente, el 9,2%, el 8,1% y el 1,8% de los pacientes, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Se han detectado aumentos transitorios de leves a moderados en los niveles séricos de creatinina en el 7,3% de los pacientes.