Tykerb - Información, expertos y preguntas frecuentes

Agente antineoplásico. Inhibidor de la proteinquinasa (Código ATC: L01XE07).

Indicaciones

TYKERB está indicado en combinación con: Capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado o en estado metastásico cuyos tumores sobreexpresan ErbB2 y quienes hayan recibido terapia previa incluyendo una antraciclina, un taxano y trastuzumab. Letrozol para el tratamiento de mujeres post-menopáusicas con cáncer de mama metastásico receptor hormonal positivo que sobreexpresa el receptor ErbB2 para las cuales el tratamiento hormonal está indicado. TYKERB en combinación con un inhibidor de la aromatasa no ha sido comparado de manera directa con un régimen quimioterapéutico conteniendo trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

Dosificación

Dosis recomendada: Cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo: La dosis recomendada de TYKERB es de 1.250 mg (5 comprimidos) administrados por vía oral una vez al día, los días 1-21 en forma continua en combinación con capecitabina 2.000 mg/m2/día (administrada por vía oral en dos dosis con un intervalo de 12 hs aproximadamente) en los días 1-14 en un ciclo repetido de 21 días. TYKERB debe ser administrado por lo menos una hora antes o una hora después de una comida. La dosis de TYKERB debe ser de una vez por día; no se recomienda dividir la dosis diaria. La capecitabina debe administrarse con comida o dentro de los 30 minutos después de la comida. Si se omite la dosis del día, el paciente no debe duplicar la dosis el día siguiente. El tratamiento debe continuarse hasta que ocurra progresión de la enfermedad o toxicidad no aceptable. Cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo, receptor hormonal positivo: La dosis recomendada de TYKERB es 1.500 mg, 6 comprimidos administrados todos a la vez, por vía oral, una vez al día, en forma continua, en combinación con letrozol 2,5 mg una vez al día. TYKERB debe ser administrado por lo menos una hora antes o una hora después de una comida. No se recomienda dividir la dosis de TYKERB. Pautas para modificación de la dosis: Eventos Cardíacos: TYKERB debe discontinuarse en pacientes con reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de grado 2 o mayor según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional de Cáncer (del inglés: Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] - Nacional Cancer Institut [NCI]) y en pacientes con FEVI que cae por debajo del límite inferior institucional normal. Puede reiniciarse el tratamiento con TYKERB en combinación con capecitabina a una dosis reducida (1.000 mg/día) y en combinación con letrozol puede reiniciarse a una dosis reducida de 1.250 mg/día después de un mínimo de 2 semanas si la FEVI recupera niveles normales y el paciente se encuentra asintomático. Insuficiencia Hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C) deben reducir la dosis de TYKERB. Se prevé y debe ser considerada una reducción de la dosis desde 1.250 mg/día a 750 mg/día (indicación cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo) y desde 1.500 mg/día a 1.000 mg/día (indicación cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo, receptor hormonal positivo) en pacientes con insuficiencia hepática severa para ajustar el área bajo la curva (ABC) hasta el rango normal. Sin embargo, no existen datos clínicos con este ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa. Uso Concomitante de Inhibidores Potentes de CYP3A4: Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (por ej.: Ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol). El pomelo también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lapatinib y por lo tanto debe evitarse. Si se debe co-administrar a los pacientes un potente inhibidor de CYP3A4, en base a estudios farmacocinéticos, se prevé y debe tenerse en cuenta una reducción de la dosis a 500 mg/día de lapatinib para ajustar el ABC de lapatinib hasta el rango observado sin inhibidores. Sin embargo, no existen datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4. Si se discontinúa el uso del potente inhibidor, debe indicarse un período de depuración de aproximadamente 1 semana antes de incrementar la dosis de lapatinib hasta la dosis indicada. Uso Concomitante de Inductores Potentes de CYP3A4: Debe evitarse el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 (por ej.: Dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hipericina). Si debe coadministrar a los pacientes un inductor potente de CYP3A4, en base a estudios farmacocinéticos, la dosis de lapatinib debe ajustarse en forma gradual desde 1.250 mg/día hasta 4.500 mg/día (indicación cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo) o desde 1.500 mg/día hasta 5.500 mg/día (indicación cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo, receptor hormonal positivo) según la tolerancia. Se prevé y debe considerarse que esta dosis de lapatinib ajuste el ABC de lapatinib hasta el rango observado sin inductores. Sin embargo, no existen datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes de CYP3A4. Si el inductor potente se discontinúa, la dosis de lapatinib debería reducirse hasta la dosis indicada (Ver Interacciones - Drogas que inhiben o inducen las enzimas del Citocromo P450 3A4). Otras toxicidades: Se debe considerar la discontinuación o interrupción de la administración de TYKERB cuando los pacientes desarrollan toxicidad = a grado 2 según NCI CTC y puede reiniciarse a 1.250 mg/día cuando es administrada con capecitabina o 1.500 mg/día cuando es administrado con un inhibidor de la aromatasa, cuando la toxicidad mejora a grado 1 o menos. Si la toxicidad recurre, entonces TYKERB en combinación con capecitabina debe reiniciarse a una dosis más baja (1.000 mg/día) y en combinación con letrozol debe reiniciarse a una dosis más baja (1.250 mg/día). Consultar la información de prescribir del elaborador para obtener las pautas de ajuste de la dosis de capecitabina o de letrozol, según corresponda, en el caso de ocurrir toxicidad.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la preparación. Consultar la información de prescribir del elaborador para las contraindicaciones de capecitabina o de letrozol, según corresponda.

Advertencias

Reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo: Se ha informado que TYKERB reduce la FEVI. En el ensayo clínico randomizado, la mayoría ( > 60%) de las reducciones de la FEVI ocurrieron dentro de las primeras 9 semanas de tratamiento; sin embargo, los datos sobre la exposición prolongada son limitados. Debe tenerse cuidado si TYKERB es administrado a pacientes con condiciones que pudieran deteriorar la función del ventrículo izquierdo. La FEVI debe evaluarse en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento con TYKERB para asegurar que el paciente tiene una FEVI basal que se encuentra dentro de los límites institucionales normales. Debe continuarse evaluando la FEVI durante el tratamiento con TYKERB para asegurar que la misma no disminuya por debajo de los límites institucionales normales (Ver Dosificación - Pautas para modificación de la dosis). Pacientes con insuficiencia hepática severa: Si se debe administrar TYKERB a pacientes con insuficiencia hepática severa, debe considerarse la reducción de la dosis. En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad severa durante el tratamiento, TYKERB debe discontinuarse y no debe reiniciarse el tratamiento. Diarrea: Se han informado casos de diarrea, incluyendo diarrea severa, durante el tratamiento con TYKERB (Ver Reacciones adversas - Experiencia en Estudios Clínicos). Es crítica la identificación temprana e intervención para un manejo óptimo de la diarrea. Los pacientes deben ser instruidos de reportar cualquier cambio en el ritmo intestinal inmediatamente. Se recomienda el tratamiento temprano de la diarrea con agentes antidiarreicos tales como loperamida luego de la primera deposición amorfa. Los casos severos de diarrea pueden requerir la administración de electrolitos y fluídos por vía oral o endovenosa, y la interrupción o discontinuación del tratamiento con TYKERB. Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis: TYKERB ha sido asociado con enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis. Los pacientes deben ser monitoreados por síntomas pulmonares indicativos de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis. Hepatotoxicidad: Se ha observado en estudios clínicos ( . La hepatotoxicidad puede ocurrir desde días hasta varios meses luego del inicio del tratamiento. La función hepática (transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) debe ser monitoreada antes del inicio del tratamiento, cada 4 a 6 semanas durante el tratamiento, y/o de acuerdo a la indicación clínica. Si los cambios en la función hepática son severos, TYKERB debe discontinuarse y no debe reiniciarse el tratamiento. Prolongación del segmento QT: Se observó la prolongación del segmento QT medida por evaluación con máquina lectora automática de ECG en un estudio no controlado, abierto, de titulación de la dosis de lapatinib en pacientes con cáncer en estado avanzado. Lapatinib debe administrarse con precaución a pacientes que tienen o pueden desarrollar prolongación del segmento QTc. Estas condiciones incluyen pacientes con hipokalemia o hipomagnesemia, con síndrome congénito del segmento QT largo, pacientes que toman medicación antiarrítmica u otros medicamentos que conducen a la prolongación del segmento QT, y tratamiento acumulativo con altas dosis de antraciclina. Debe corregirse la hipokalemia o la hipomagnesemia antes de la administración de lapatinib. El médico que realiza la prescripción debe considerar la medición del segmento QT en los electrocardiogramas basales y durante el tratamiento.

Interacciones

Efectos de Lapatinib sobre las enzimas que metabolizan drogas y sistemas de transporte de drogas: Lapatinib inhibe CYP3A4 in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. La coadministración de TYKERB con midazolam administrado oralmente resultó en un 45%, aproximadamente, de aumento en el ABC de midazolam. No hubo un incremento significativo en el ABC cuando midazolam fue dosificado por vía intravenosa. Debe tenerse cuidado y considerarse la reducción de la dosis de la droga concomitante cuando se administra lapatinib en forma concurrente con medicaciones, administradas oralmente, con ventanas terapéuticas estrechas que son sustratos de CYP3A4. Lapatinib inhibe CYP2C8 in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. Debe tenerse cuidado cuando se administra TYKERB concomitantemente con medicamentos con ventana terapéutica estrecha que son sustratos de CYP2C8. Lapatinib no inhibió significativamente las siguientes enzimas en los microsomas hepáticos humanos: Enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, y CYP2D6 o UGT in vitro, sin embargo, se desconoce el significado clínico. Lapatinib inhibe la glucoproteína-P humana in vitro a concentraciones clínicamente relevantes. La coadministración de TYKERB con digoxina administrada oralmente resultó en un incremento aproximado del 98% en el ABC de digoxina. Si se administra TYKERB con drogas de ventana terapéutica estrecha que son sustratos de Pgp, debe tenerse cuidado. Paclitaxel: En pacientes con cáncer que reciben TYKERB y el sustrato de CYP2C8 paclitaxel, se incrementó un 23% la exposición sistémica (ABC) de paclitaxel en 24 horas. En estudios clínicos se ha observado un incremento en la incidencia y severidad de la diarrea y neutropenia con esta combinación. Se debe tener cuidado si TYKERB es coadministrada con paclitaxel. Docetaxel: La coadministración de TYKERB con docetaxel administrado intravenosamente no afecta significativamente el ABC o la Cmáx de ninguna de las sustancias activas. Sin embargo, se incrementó la ocurrencia de neutropenia inducida por docetaxel. Irinotecan: La coadministración de TYKERB con irinotecan (cuando se administró como parte del régimen FOLFIRI) resultó en un incremento aproximado del 40% en el ABC de SN-38, metabolito activo de irinotecan. Se desconoce el mecanismo preciso de esta interacción. Debe tenerse cuidado si se coadministra TYKERB con irinotecan. El tratamiento previo con un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol) disminuyó la exposición de lapatinib en un promedio del 27% (rango: 6% a 49%). Este efecto disminuye con el aumento de la edad desde aproximadamente 40 a 60 años. Entonces, debe tenerse cuidado cuando TYKERB es administrado en pacientes con tratamiento previo con inhibidores de la bomba de protones. Drogas que inhiben o inducen las enzimas del citocromo P450 3A4: Lapatinib experimenta un metabolismo extensivo por CYP3A4, y la administración concomitante de potentes inhibidores o inductores de CYP3A4 alteran las concentraciones de lapatinib de un modo significativo (Ver Ketoconazol y Carbamazepina). Debe considerarse un ajuste de la dosis de lapatinib para pacientes que deben recibir en forma concomitante inhibidores potentes o inductores potentes de las enzimas de CYP3A4. Ketoconazol: En sujetos sanos que reciben ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4, a 200 mg dos veces por día durante 7 días, la exposición sistémica (ABC) a lapatinib aumentó hasta aproximadamente 3,6 veces con respecto al control y la vida media aumentó hasta 1,7 veces con respecto al control. Carbamazepina: En sujetos sanos que recibieron el inductor de CYP3A4, carbamazepina, a 100 mg dos veces por día durante 3 días y 200 mg dos veces por día durante 17 días, la exposición sistémica (ABC) a lapatinib se redujo aproximadamente 72%. Drogas que inhiben los sistemas de transporte de drogas: Lapatinib es un sustrato del transportador de eflujo de glucoproteína-P (Pgp, ABCB1). Si se administra TYKERB con medicamentos que inhiben Pgp, es probable que ocurra un aumento en las concentraciones de lapatinib, y debe tenerse cuidado. Otros agentes quimioterápicos: En un estudio separado, la administración concomitante de lapatinib con capecitabina no alteró significativamente la farmacocinética de ninguno de los agentes (o los metabolitos de capecitabina). Uso en poblaciones específicas: Embarazo: TYKERB puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En un estudio donde se administró lapatinib a ratas preñadas durante la organogénesis y hasta la lactancia, a una dosis de 120 mg/kg/día (aproximadamente 6,4 veces la exposición clínica humana basada en el ABC), el 91% de las crías había muerto alrededor del cuarto día después del nacimiento, mientras que el 34% de las crías con el régimen de 60 mg/kg/día nacieron muertas. La dosis más alta sin efecto para este estudio fue de 20 mg/kg/día (aproximadamente igual a la exposición clínica en humanos basada en el ABC). Se estudió lapatinib para determinar los efectos en el desarrollo embrio-fetal en conejas y ratas preñadas que recibieron dosis orales de 30, 60, y 120 mg/kg/día. No se observaron efectos teratogénicos; sin embargo, ocurrieron anormalidades menores (arteria umbilical del lado izquierdo, costilla cervical y osificación precoz) en las ratas con la dosis tóxica para la madre de 120 mg/kg/día (aproximadamente 6,4 veces la exposición clínica para los humanos basada en el ABC). En los conejos, lapatinib se asoció con toxicidad materna a 60 y 120 mg/kg/día (aproximadamente 0,07 y 0,2 veces la exposición clínica para los humanos, respectivamente, basada en el ABC) y abortos a 120 mg/kg/día. La toxicidad materna se asoció con una reducción del peso corporal fetal y variaciones esqueléticas menores. No hay estudios adecuados y bien controlados con TYKERB en mujeres embarazadas. Debe aconsejarse a las mujeres que no queden embarazadas mientras toman TYKERB. Si se usa este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, ésta debe estar informada del potencial daño para el feto. Lactancia: Se desconoce si lapatinib se excreta en la leche materna. Dado que muchas drogas se excretan en la leche materna y debido al potencial de generar reacciones adversas serias en bebés lactantes a causa de TYKERB, debe tomarse la decisión de discontinuar la lactancia o discontinuar la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Uso en pediatría: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de TYKERB en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: En estudios clínicos de TYKERB en combinación con capecitabina, del número total de pacientes con cáncer metastásico de mama (N=198), 17% fueron de 65 años de edad en adelante, y 1% fueron de 75 años de edad en adelante. Del total de pacientes con cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo, receptor hormonal positivo, en estudios clínicos de TYKERB en combinación con letrozol (N=642), 44% fueron mayores de 65 años de edad, y 12% fueron mayores de 75 años de edad. No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia de la combinación de TYKERB y capecitabina entre estos sujetos y sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de mayor o menor edad, aunque no puede descartarse una mayor sensibilidad de algunos individuos de mayor edad. Insuficiencia renal: No se ha estudiado específicamente la farmacocinética de lapatinib en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes sometidos a hemodiálisis. No existe experiencia con TYKERB en pacientes con insuficiencia renal severa. Sin embargo, es improbable que la insuficiencia renal afecte la farmacocinética de lapatinib dado que menos del 2% (lapatinib y metabolitos) de una dosis administrada se elimina a través de los riñones. Insuficiencia hepática: La farmacocinética de lapatinib se examinó en sujetos con insuficiencia hepática moderada (n=8) o severa (n=4) y en 8 sujetos control sanos. La exposición sistémica (ABC) a lapatinib luego de una dosis única oral de 100 mg aumentó aproximadamente 14% y 63% en sujetos con insuficiencia hepática moderada y severa, respectivamente. La administración de TYKERB en pacientes con insuficiencia hepática severa debe realizarse con cuidado debido a una mayor exposición a la droga. Debe considerarse una reducción de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática severa. En pacientes que presentan hepatotoxicidad severa durante el tratamiento, TYKERB debe discontinuarse y no debe reiniciarse el tratamiento (Ver Dosificación - Pautas para modificación de la dosis y Advertencias).

Experiencia en Estudios Clínicos: Dado que los estudios clínicos se conducen bajo condiciones ampliamente variables entre sí, los índices de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de una droga no pueden compararse directamente con los índices en los ensayos clínicos de otra droga, y pueden no reflejar los índices observados en la práctica. Cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo: La seguridad de TYKERB® se ha evaluado en más de 12.000 pacientes en ensayos clínicos. La eficacia y seguridad de TYKERB® en combinación con capecitabina en el cáncer de mama se evaluó en 198 pacientes en un estudio de Fase 3 randomizado (Ver Estudios clínicos). Las reacciones adversas que ocurrieron en por lo menos un 10% de las pacientes de cualquier rama de tratamiento y fueron superiores en la rama combinada se muestran en la Tabla 5. Las reacciones adversas más comunes ( > 20%) durante el tratamiento con TYKERB® más capecitabina fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas y vómitos), dermatológicas (eritrodisestesia palmo-plantar y erupción), y fatiga. La diarrea fue la reacción adversa más común que resultó en la discontinuación de la medicación en estudio. Las Reacciones Adversas de Grados 3 y 4 más comunes (NCI CTC v3) fueron diarrea y eritrodisestesia palmo-plantar. Las anormalidades de laboratorio seleccionadas se muestran en la Tabla 6.Cáncer de mama metastásico, receptor hormonal positivo: En un estudio clínico randomizado de pacientes con cáncer de mama metastásico, receptor hormonal positivo (N=1.286), que no habían recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica, recibieron letrozol con o sin TYKERB®. En este estudio, el perfil de seguridad de TYKERB® fue consistente con los resultados reportados previamente de los estudios de TYKERB® en la población con cáncer de mama avanzado o metastásico. Las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes en cualquiera de las ramas de tratamiento y fueron mayores en la rama de la combinación se muestran en la Tabla 7. Las anormalidades de laboratorio seleccionadas se muestran en la Tabla 8.Reducciones en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo: Debido al potencial de toxicidad cardíaca con inhibidores de ErbB2, se monitoreó la FEVI en estudios clínicos a intervalos aproximados de 8 semanas. Las reducciones de FEVI se definieron como signos o síntomas de deterioro de la función cardíaca del ventrículo izquierdo que son ≥ Grado 3 (NCI CTCAE), o una reducción ≥20% en la fracción de eyección cardíaca del ventrículo izquierdo con relación al nivel basal que se encuentra por debajo del límite institucional normal. Entre los 198 pacientes que recibieron el tratamiento combinado de TYKERB®/capecitabina, 3 experimentaron reacciones adversas de FEVI Grado 2 y uno Grado 3 (NCI CTC 3.0) (Ver Advertencias - Reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo). Entre los 654 pacientes que recibieron el tratamiento combinado de TYKERB®/letrozol, 26 pacientes experimentaron reacciones adversas de FEVI Grado 1 o 2 y seis pacientes Grado 3 o 4. Hepatotoxicidad: TYKERB® ha sido asociado con hepatotoxicidad (Ver Advertencias). Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis: TYKERB® ha sido asociado con enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis en monoterapia o en combinación con otros quimioterápicos (Ver Advertencias). Trastornos hepatobiliares: Poco comunes: Hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad. Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Se observaron comúnmente trastornos de las uñas incluyendo paroniquia. Trastornos del Sistema Inmune: Raramente se observaron reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis (Ver Contraindicaciones). Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso de TYKERB® post-aprobación. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar realmente su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición del medicamento. Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis (Ver Contraindicaciones). Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Trastornos de las uñas incluyendo paroniquia.