Tygacil - Información, expertos y preguntas frecuentes

Antibiótico de amplio espectro.

Indicaciones

La tigeciclina está indicada para el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por cepas sensibles de los microorganismos citados en los siguientes cuadros clínicos en pacientes adultos. Infecciones complicadas de piel y faneras causadas por Escherichia coli, Enterococcus faecalis (sólo aislados sensibles a la vancomicina), Staphylococcus aureus (aislados sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus agalactiae, grupo Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus), Streptococcus pyogenes y Bacteroides fragilis. Infecciones intraabdominales complicadas causadas por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (sólo aislados sensibles a la vancomicina), Staphylococcus aureus (sólo aislados sensibles a la meticilina), grupo Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens y Peptostreptococcus micros. Neumonía adquirida en la comunidad: deberán obtenerse muestras adecuadas para análisis bacteriológicos a los efectos de aislar e identificar los microorganismos patógenos y determinar su sensibilidad a la tigeciclina. TYGACIL puede administrarse como tratamiento empírico inicial antes de conocer los resultados de estos análisis. Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes al medicamento y mantener la eficacia de éste y otros antibióticos, TYGACIL deberá emplearse únicamente para tratar infecciones comprobadas o con alta probabilidad de ser causadas por bacterias sensibles. Una vez obtenido el cultivo y la información de sensibilidad, los mismos deberán ser considerados para determinar o modificar el tratamiento antibacteriano. En ausencia de dichos datos, la epidemiología bacteriana y los patrones de sensibilidad locales, contribuirán para la selección empírica del tratamiento.

Dosificación

El régimen posológico recomendado de tigeciclina es una dosis inicial de 100mg, seguido de 50mg cada 12 horas. Las infusiones intravenosas (IV) de tigeciclina deberán administrarse durante aproximadamente 30 a 60 minutos cada 12 horas. La duración recomendada del tratamiento con tigeciclina para infecciones complicadas de piel y faneras o para infecciones complicadas intraabdominales es de 5 a 14 días. La duración recomendada del tratamiento con tigeciclina para neumonía adquirida en la comunidad es de 7 a 14 días. La duración del tratamiento dependerá de la severidad y localización de la infección y de la evolución clínica y bacteriológica del paciente. Pacientes con compromiso renal: no es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en pacientes con compromiso renal o en pacientes bajo hemodiálisis (ver Farmacocinética, Insuficiencia renal). Pacientes con compromiso hepático: no es necesario ajustar la dosis en pacientes con compromiso hepático leve a moderado (Child-Pugh A y Child-Pugh B). En base al perfil farmacocinético de la tigeciclina en pacientes con compromiso hepático severo (Child-Pugh C), deberá modificarse la dosis de tigeciclina a 100mg seguida de 25mg cada 12 horas. Se recomienda precaución y monitoreo de la respuesta al tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C) (ver Farmacocinética, Insuficiencia hepática). Niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia de la tigeciclina en pacientes menores de 18 años y, por lo tanto, no se recomienda su administración en estos pacientes (ver Advertencias). Ancianos: no se requieren ajustes posológicos en los ancianos (ver Precauciones, Empleo en geriatría). Raza y sexo: no se requieren ajustes posológicos en base a la raza o sexo (ver Farmacocinética). Forma de administración: infusión endovenosa. Preparación: el polvo liofilizado debe reconstituirse con 5,3ml de solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9%, USP o solución parenteral de dextrosa al 5%, USP o solución parenteral de Ringer-lactato USP para obtener una concentración de 10mg/ml de tigeciclina. El frasco ampolla deberá moverse suavemente hasta que el polvo se disuelva. Extraer 5ml de la solución reconstituida del frasco ampolla y agregarlos a una bolsa IV de 100ml para infusión. Para la preparación de una dosis de 100mg, emplear dos frascos ampolla para la reconstitución agregándolos a una bolsa IV de 100ml. (Nota: el frasco ampolla contiene un 6% de excedente. Por lo tanto, 5ml de solución reconstituida equivalen a 50mg del medicamento). La solución reconstituida debe ser de color amarillo a naranja, de lo contrario, deberá descartarse. Los productos parenterales deben ser inspeccionados visualmente por partículas y decoloración (por ejemplo, verde o negro) antes de su administración cuando la solución y el envase lo permitan. Una vez reconstituida, la tigeciclina puede conservarse a temperatura ambiente por 24 horas (hasta 6 horas en el frasco ampolla y el tiempo restante en la bolsa IV). La tigeciclina mezclada con solución parenteral de cloruro de sodio 0,9%, USP o solución parenteral de dextrosa 5% USP, también puede conservarse en la heladera entre 2°C y 8°C durante 48 horas después de la transferencia inmediata de la solución reconstituida a la bolsa IV. La tigeciclina puede administrarse por vía endovenosa a través de una línea dedicada o un sitio en Y. Si se utiliza la misma línea intravenosa para la infusión sucesiva de varios medicamentos, deberá enjuagarse la línea antes y después de la infusión de tigeciclina con solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9% USP, o de dextrosa al 5% USP. La inyección deberá prepararse con una solución para infusión compatible con tigeciclina o con cualquier otro medicamento o medicamentos administrados a través de esta línea en común (ver Compatibilidades, incompatibilidades). Compatibilidades, incompatibilidades: las soluciones intravenosas compatibles incluyen: parenteral de cloruro de sodio al 0,9%, USP, solución parenteral de dextrosa al 5%, USP y solución parenteral de Ringer-lactato, USP. La tigeciclina es compatible con los siguientes medicamentos o diluyentes cuando se utiliza con solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9%,USP o solución parenteral de dextrosa al 5%, USP y se administra simultáneamente a través de la misma línea: amicacina, dobutamina, clorhidrato de dopamina, gentamicina, haloperidol, Ringer-lactato, clorhidrato de lidocaína, metoclopramida, morfina, norepinefrina, piperacilina/tazobactam (formulación con EDTA), cloruro de potasio, propofol, clorhidrato de ranitidina, teofilina y tobramicina. Los siguientes medicamentos no deben administrarse simultáneamente a través de la misma línea con tigeciclina: anfotericina B, anfotericina B complejo lipídico y diazepam, esomeprazol y omeprazol.

Farmacología

Mecanismo de acción: la tigeciclina, un antibiótico glicilciclínico, inhibe la transducción proteica bacteriana uniéndose a la subunidad ribosómica 30S y bloqueando la entrada de moléculas del aminoacil tARN (ARN de transferencia) al sitio A del ribosoma. De esta forma impide la incorporación de residuos aminoácidos en la elongación de las cadenas peptídicas. La tigeciclina transporta un grupo glicilamido adherido a la posición 9 de la minociclina. El modelo de sustitución no se encuentra en ninguna tetraciclina de origen natural o semisintética y confiere ciertas propiedades microbiológicas que exceden cualquier actividad in vitro o in vivo conocida de los derivados tetraciclínicos. Además, la tigeciclina es capaz de superar los dos mecanismos principales de resistencia a las tetraciclinas, la protección ribosómica y la bomba de eflujo. Por consiguiente, la tigeciclina ha demostrado actividad in vitro o in vivo frente a un amplio espectro de bacterias patógenas. No se ha observado resistencia cruzada entre la tigeciclina y otros antibióticos. En estudios in vitro no se observaron antagonismos entre la tigeciclina y otros antibióticos comúnmente utilizados. En general, la tigeciclina es bacteriostática. Con 4 veces la concentración inhibitoria mínima (CIM), se observó una reducción de 2 log en el recuento de colonias con la tigeciclina contra Enterococcus spp., Staphylococcus aureus y Escherichia coli. Sin embargo, la tigeciclina ha demostrado cierta actividad bactericida y se ha observado una reducción de 3 log contra Neisseria gonorrhoeae. La tigeciclina también ha demostrado actividad bactericida contra cepas respiratorias comunes de S. pneumoniae, H. influenzae y L. pneumophila. Técnicas de dilución: se emplean los métodos cuantitativos para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) antibacterianas. Estas CIM proporcionan estimaciones de la susceptibilidad de las bacterias a los antibióticos. Las CIM deben determinarse con un procedimiento estandarizado basado en métodos de dilución (caldo, agar o microdilución) o métodos equivalentes con concentraciones estandarizadas de inóculos y de tigeciclina. En las pruebas por el método de dilución en caldo para microorganismos aerobios, la CIM debe determinarse en medios de prueba frescos ( Técnicas de difusión: los métodos cuantitativos que requieren determinación del diámetro de las zonas de inhibición también proporcionan estimaciones reproducibles de la susceptibilidad de las bacterias a los antibióticos. Un método estandarizado de este tipo requiere el empleo de concentraciones estandarizadas de inóculos. Dicho método utiliza discos de papel impregnados con 15mg de tigeciclina para comprobar la susceptibilidad de los microorganismos a la tigeciclina. La interpretación correlaciona el diámetro obtenido en el disco con la CIM para la tigeciclina. El informe de laboratorio con los resultados de la prueba de susceptibilidad estandarizada en un disco impregnado con 15mg de tigeciclina deberá interpretarse según los criterios especificados en la Tabla 1. Técnicas para anaerobios: las pruebas de sensibilidad de las bacterias anaerobias con tigeciclina deben efectuarse por el método de dilución en agar debido a que no se han establecido los parámetros de control de calidad para dilución en caldo.Un informe de "Sensible" indica que es probable la inhibición del germen si el antibiótico alcanza las concentraciones normalmente alcanzables. Un informe de "Intermedio" indica que el resultado debe considerarse como erróneo y, si el microorganismo no es totalmente sensible a otros fármacos clínicamente factibles, se deberá repetir la prueba. Esta categoría implica una posible aplicabilidad clínica en sitios del organismo en los que el fármaco alcanza concentraciones fisiológicas o en situaciones en las que pueden emplearse dosis altas. Esta categoría también proporciona una zona buffer que impide que pequeños factores técnicos difíciles de controlar causen discrepancias significativas en la interpretación. Un informe de "Resistente" indica que es improbable la inhibición del germen si el antibiótico logra las concentraciones generalmente alcanzables y, por lo tanto, deberá seleccionarse otra terapéutica. Control de calidad: al igual que con otros métodos de susceptibilidad, es necesario el empleo de microorganismos de control de laboratorio para controlar los aspectos técnicos de los procedimientos estandarizados de laboratorio. El polvo estándar de tigeciclina deberá proporcionar los valores de CIM indicados en la Tabla 2. Cuando se emplea el método de difusión en disco impregnado con 15g de tigeciclina, los laboratorios deberán utilizar los criterios de la Tabla 2 para determinar las cepas de control de calidad.La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográfica y temporalmente para las especies seleccionadas, por lo que es aconsejable obtener información local sobre resistencia, especialmente para el tratamiento de infecciones severas. La información a continuación proporciona sólo una orientación aproximada sobre la probabilidad de que el microorganismo sea o no sensible a la tigeciclina. Susceptibles: aerobios grampositivos: Enterococcus avium. Enterococcus casseliflavus. Enterococcus faecalis* (incluye cepas sensibles a la vancomicina). Enterococcus faecalis (incluye cepas resistentes a la vancomicina). Enterococcus faecium (incluye cepas sensibles y resistentes a la vancomicina). Enterococcus gallinarum. Listeria monocytogenes. Staphylococcus aureus* (incluye cepas sensibles y resistentes a la meticilina incluso aislados que soportan marcadores moleculares y de virulencia comúnmente asociados con S. aureus meticilino-resistente extrahospitalario, incluido el elemento SCCmec tipo IV y el gen pvl). Staphylococcus epidermidis (incluye cepas sensibles y resistentes a la meticilina). Staphylococcus haemolyticus. Streptococcus agalactiae*. Streptococcus anginosus* (incluye S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus. Streptococcus pyogenes*. Streptococcus pneumoniae* (aislados sensibles a la penicilina). Streptococcus pneumoniae* (aislados resistentes a la penicilina). Estreptococos del grupo viridans. Aerobios gramnegativos: complejo Acinetobacter calcoaceticus/baumannii. Aeromonas hydrophila. Citrobacter freundii*. Citrobacter koseri. Enterobacter aerogenes. Enterobacter cloacae*. Escherichia coli* (incluidas cepas productoras de betalactamasas de espectro extendido [BLEE]). Haemophilus influenzae. Haemophilus parainfluenzae. Klebsiella oxytoca*. Klebsiella pneumoniae* (incluidas cepas productoras de BLEE). Klebsiella pneumoniae (incluidas cepas productoras de AmpC). Legionella pneumophila*. Moraxella catarrhalis*. Neisseria gonorrhoeae. Neisseria meningitidis. Pasteurella multocida. Salmonella enterica serotipo Enteritidis. Salmonella enterica serotipo Paratyphi. Salmonella enterica serotipo Typhi. Salmonella enterica serotipo Typhimurium. Shigella boydii. Shigella dysenteriae. Shigella flexneri. Serratia marcescens. Shigella sonnei. Stenotrophomonas maltophilia. Bacterias anaerobias: Bacteroides fragilis*. Bacteroides distasonis. Bacteroides ovatus. Bacteroides thetaiotaomicron*. Bacteroides uniformis*. Bacteroides vulgatus*. Clostridium difficile. Clostridium perfringens*. Peptostreptococcus spp. Peptostreptococcus micros*. Porphyromonas spp. Prevotella spp. Bacterias atípicas: Chlamydia pneumoniae*. Mycobacterium abscessus. Mycobacterium chelonae. Mycobacterium fortuitum. Mycoplasma pneumoniae*. *Se ha demostrado eficacia clínica frente a aislados sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas. Resistentes: aerobios gramnegativos: Pseudomonas aeruginosa. Bacterias anaerobias: no se han hallado especies naturales intrínsicamente resistentes a la tigeciclina. Resistencia: no se ha observado resistencia cruzada entre la tigeciclina y otros antibióticos. La tigeciclina es capaz de superar los dos mecanismos principales de resistencia a las tetraciclinas, la protección ribosómica y la bomba de expulsión. En estudios in vitro no se observaron antagonismos entre la tigeciclina y otras clases de antibióticos comúnmente utilizados.

Contraindicaciones

La administración de tigeciclina está contraindicada en pacientes con conocida hipersensibilidad a la tigeciclina.

Advertencias

Se han informado reacciones anafilácticas/anafilactoides con casi todos los antibióticos, incluida la tigeciclina, que pueden representar riesgo de vida. Los antibióticos de la clase de las glicilciclinas son estructuralmente similares a los antibióticos tetraciclínicos. En consecuencia, la tigeciclina debe administrarse con precaución en pacientes con conocida hipersensibilidad a lastetraciclinas. El empleo de TYGACIL durante el desarrollo dentario (segunda mitad del embarazo, lactancia e infancia hasta los 8 años de edad) puede causar decoloración permanente de los dientes (amarillo, gris, marrón). Los resultados de los estudios con TYGACIL en ratas demostraron decoloración ósea. TYGACIL no debe emplearse durante la dentición, salvo que otros medicamentos no sean probablemente eficaces o estén contraindicados. La colitis seudomembranosa ha sido asociada con casi todos los antibióticos y su severidad puede variar desde leve hasta poner en peligro la vida. Por lo tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea tras la administración de agentes antibacterianos.

Interacciones

En un estudio de interacción farmacológica se coadministró tigeciclina (100mg seguidos por 50mg cada 12 horas) y digoxina (0,5mg seguido por 0,25mg cada 24 horas) a sujetos sanos. La tigeciclina redujo levemente la Cmáx de la digoxina en un 13% pero no alteró el AUC o el clearance de la digoxina. Esta pequeña variación en la Cmáx no alteró los efectos farmacodinámicos de equilibrio de la digoxina según lo determinado por la modificación en los intervalos del ECG. Además, la digoxina no alteró el perfil farmacocinético de la tigeciclina. En consecuencia, no se requiere ajuste posológico cuando la tigeciclina se administre con la digoxina. La administración concomitante de tigeciclina (100mg seguidos por 50mg cada 12 horas) y warfarina (dosis única de 25mg) a sujetos sanos redujo el clearance de R-warfarina y S-warfarina en un 40% y 23% y aumentó el AUC en un 68% y 29%, respectivamente. La tigeciclina no alteró significativamente los efectos de la warfarina sobre el aumento del índice internacional normalizado. Además, la warfarina no alteró el perfil farmacocinético de la tigeciclina. Sin embargo, deberán realizarse controles del tiempo de protrombina u otras pruebas adecuadas de anticoagulación si se administra tigeciclina con warfarina. Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que la tigeciclina no inhibe el metabolismo mediado por ninguna de las siguientes 6 isoformas del citocromo CYP450: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Por lo tanto, no es de esperar que la tigeciclina altere el metabolismo de drogas metabolizadas por estas enzimas. Además, debido a que la tigeciclina no es metabolizada en forma extensa, no es de esperar que su clearance se vea afectado por drogas que inhiben o inducen la actividad de estas isoformas CYP450. La administración concomitante de antibióticos y anticonceptivos orales puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. Interferencia con pruebas de laboratorio y diagnósticas: no se han informado interacciones farmacológicas con las pruebas de laboratorio. Abuso y dependencia: no se ha demostrado abuso ni dependencia del fármaco, considerándose improbables. Carcinogénesis, mutagénesis, daño a la fertilidad: no se han llevado a cabo estudios de longevidad en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la tigeciclina. No se observó potencial mutagénico ni clastogénico en la siguiente batería de ensayos: ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas en células ováricas de hámster chino (CHO), ensayo in vitro de mutación de avance en células CHO (locus HGRPT), ensayo in vitro de mutación de avance en células de linfoma de ratón y ensayo in vivo de micronúcleos. La tigeciclina no afectó el apareamiento ni la fertilidad en ratas expuestas hasta 5 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC. No se observaron efectos relacionados con el compuesto en ovarios o ciclos estruales de ratas hembra expuestas hasta 5 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC. Efectos sobre las actividades que requieren concentración y precisión: la tigeciclina puede provocar mareos (ver Reacciones adversas), lo cual podría afectar la capacidad para manejar vehículos y/u operar maquinarias.

La incidencia prevista de reacciones adversas se clasificaron en las siguientes categorías de frecuencia del Consejo para la Organización Internacional de Ciencias Médicas (CIOMS): muy comunes: =10%; comunes: =1% y Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes que recibieron tigeciclina: trastornos del sistema hemolinfático: comunes: tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA) prolongado, tiempo de protrombina (TP) prolongado; infrecuentes: aumento del índice internacional normalizado. Trastornos del sistema inmunitario: frecuencia no determinada: reacciones anafilácticas/anafilactoides. Trastornos metabólicos y nutricionales: comunes: bilirrubinemia, elevación del nitrógeno ureico en sangre, hipoproteinemia. Trastornos del sistema nervioso: comunes: mareos. Trastornos cardíacos: comunes: flebitis; infrecuentes: tromboflebitis. Trastornos gestrointestinales: muy comunes: náuseas, vómitos, diarrea; comunes: anorexia, dolor abdominal, dispepsia; infrecuentes: pancreatitis aguda. Trastornos hepatobiliares: comunes: elevación de aspartato aminotransferasa (AST) en suero, elevación de alanina aminotransferasa (ALT) en suero*; infrecuentes: ictericia; frecuencia no determinada: colestasis hepática. *En los pacientes tratados con tigeciclina, las anormalidades de AST y ALT se comunicaron con mayor frecuencia en el período postratamiento, mientras que en los grupos comparativos se informaron con mayor frecuencia durante el tratamiento. Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: comunes: prurito, exantema. Trastornos generales y en el sitio de la administración: comunes: cefalea; infrecuentes: inflamación, dolor, reacción alérgica, edema, o flebitis en el sitio de la inyección. Pruebas complementarias: comunes: elevación de amilasa sérica. En los estudios doble-ciegos de Fase 3 que incluyeron agentes comparativos y emplearon una aleatorización de 1:1, se produjeron decesos en el 4,7% (107/2274) de los pacientes tratados con tigeciclina y en el 3,8% (85/2264) de los pacientes tratados con drogas comparativas, En un análisis combinado de estos estudios, la diferencia en el riesgo de mortalidad por todas las causas fue del 1.0% (IC 95% -0,3; 2,2) entre los pacientes tratados con tigeciclina y los tratados con agentes comparativos. No se observaron diferencias significativas entre los tratamientos por tipo de infección (ver Tabla 1). En general, los decesos representaron complicaciones de la enfermedad subyacente o avance de la enfermedad. No se ha establecido una relación causal con la tigeciclina.Nota: los estudios de Fase 3 incluyeron 300 y 305 (infecciones complicadas de piel y faneras), 301 y 306 (infecciones intra-abdominales complicadas), 308 y 313 (neumonía adquirida en la comunidad) (NAC), 311 (neumonía asociada a ventilación mecánica). Las reacciones adversas más comunes emergentes del tratamiento en pacientes tratados con tigeciclina fueron: náuseas 26,4% (16,9% leves; 8,1% moderadas; 1,3% severas) y vómitos 18,1% (11,0% leves; 6,1% moderados; 1,0% severos). En general, las náuseas o los vómitos se produjeron al comienzo del tratamiento (días 1-2). La suspensión del tratamiento con tigeciclina estuvo más frecuentemente asociada con náuseas (1,1%) y vómitos (1,1%).