Trisenox - Información, expertos y preguntas frecuentes

Antineoplásico. Código ATC: L01X X27.

Indicaciones

TRISENOX se encuentra indicado para la inducción de la remisión y consolidación de los pacientes adultos con leucemia promielocítica aguda refractaria/recidivante (APL), caracterizada por la presencia de t (15;17) translocación y/o la presencia del gen alfa (PML / RAR -alpha) Leucemia Promielocítica/Receptor de Ácido Retinoico. El tratamiento anterior debe haber incluido un retinoide y quimioterapia. La tasa de respuesta de otros subtipos de leucemia mielógena aguda al TRISENOX todavía no ha sido examinada.

Dosificación

TRISENOX debe ser administrado bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de las leucemias agudas. Se recomienda la misma dosis para niños, adultos y ancianos. Esquema de Tratamiento de Inducción: TRISENOX debe ser administrado por vía endovenosa a una dosis fija de 0.15 mg/kg/día administrada diariamente hasta que se logre la remisión de la médula ósea (menos del 5% de blastos presente en la médula ósea celular sin evidencia de células leucémicas). Si no existiera una remisión en la médula ósea alrededor del día número 50, se debe discontinuar la dosis. Las dosis deben ser administradas por un médico experimentado en el manejo de leucemias agudas siempre y cuando se cumpla con el monitoreo especial descripto en precauciones. Cronograma de Consolidación: El tratamiento de consolidación debe comenzar a las 3 ó 4 semanas luego de finalizada la terapia de inducción. TRISENOX debe administrarse por vía endovenosa a una dosis de 0,15 mg/kg/día para 25 dosis durante 5 días a la semana, seguida de 2 días de interrupción, repetida durante 5 semanas. Las dosis deben ser administradas por un médico experimentado en el manejo de leucemias agudas siempre y cuando se cumpla con el monitoreo especial descripto en precauciones. Método de Administración: TRISENOX debe administrarse vía endovenosa alrededor de 1 o 2 horas. La duración de la infusión puede extenderse hasta 4 horas si se observan reacciones vasomotoras. No se requiere de un catéter venoso central. Los pacientes deben internarse al comienzo del tratamiento debido a los síntomas de la enfermedad y para asegurar un monitoreo adecuado. Vida útil: 3 años. Luego de la dilución con soluciones intravenosas, TRISENOX es químicamente y físicamente estable durante por lo menos 24 horas a 15-30°C y 48 horas a 2-8°C. Desde un punto de vista biológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Si no fuera así, los tiempos y condiciones de almacenamiento de uso, antes de su utilización son responsabilidad del usuario y deben ser normalmente no más de 24 horas a 2-8° C, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. Preparación de TRISENOX: La técnica aséptica debe ser extrictamente observada durante toda la manipulación de TRISENOX ya que no existe preservativo alguno. TRISENOX debe ser diluido con 100 a 250 ml de glucosa al 5 % o en cloruro de sodio al 0,9 % inmediatamente luego de retirarlo de la ampolla. Para un solo uso únicamente. Las partes no utilizadas de cada ampolla deben ser desechadas en forma adecuada. No conservar porciones no utilizadas para otra administración. TRISENOX no debe mezclarse o ser administrado en forma concomitante por la misma vía endovenosa con otros productos medicinales. La solución diluida debe ser transparente e incolora. Todas las soluciones parenterales deben inspeccionarse visualmente para verificar si existen partículas en suspensión o cambios de la coloración antes de la administración. No utilizar la preparación si se presentan partículas en suspensión. Procedimiento para un desecho adecuado: Lo que quede del producto sin utilizar, cualquier elemento que tome contacto con el producto, y el material de deshecho debe ser descartado de acuerdo con las disposiciones locales.

Farmacología

Mecanismo de Acción: El mecanismo de la acción de TRISENOX aún no se ha comprendido por completo. El trióxido de arsénico causa cambios morfológicos y una fragmentación del ácido dexosirribonucleico característica de la apoptosis en las células leucémicas promielocíticas humanas NB4 in vitro. El trióxido de arsénico también causa daño o degradación de la proteína de fusión Alfa PML/RAR.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al arsénico o a cualquier otro de los excipientes.

Interacciones

No se han llevado a cabo evaluaciones formales de las interacciones farmacocinéticas entre TRISENOX y otros productos medicinales terapéuticos. Se espera una prolongación QT/QTc durante el tratamiento con TRISENOX, y se han reportado torsade de pointes y bloqueos cardíacos totales. Los pacientes que se encuentran siendo tratados o han sido tratados con productos medicinales conocidos por causar hipocalemia o hipomagnesemia, como los diuréticos o la anfotericina B, pueden correr mayores riesgos de torsade de pointes. Se aconseja precaución cuando TRISENOX administrado junto a otros productos medicinales conocidos por causar prolongación de los intervalos QT/QTc, tales como los antibióticos macrólidos, el antipsicótico tioridazina, o aquellos productos medicinales conocidos por causar hipocalemia o hipomagnesemia. La información adicional acerca de prolongar agentes medicinales QT, figura en Precauciones. La influencia de TRISENOX sobre la eficacia de otros productos medicinales antileucémicos todavía es desconocida. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: Los estudios limitados de toxicidad reproductiva del trióxido de arsénico en animales indican embriotoxicidad y teratogenicidad (defectos en el tubo neural, anoftalmia y microftalmia) en administraciones de entre 1 y 10 veces la dosis clínica recomendada (mg/m2). No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con TRISENOX. Los compuestos del arsénico pueden inducir a aberraciones cromosómicas y transformaciones morfológicas de las células mamíferas in vitro e in vivo. No se han realizado estudios carcinogenéticos del trióxido de arsénico. Sin embargo, el trióxido de arsénico y otros compuestos del arsénico inorgánico son reconocidos como carcinógenos humanos. Embarazo y lactancia: El trióxido de arsénico ha demostrado ser embriotóxico y teratogénico en estudios en animales. No existen estudios en mujeres embarazadas que se encuentren siendo tratadas con TRISENOX. Si este producto medicinal se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento, deberá ser advertida sobre el daño potencial al feto. Los hombres y mujeres que sean potenciales progenitores deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con TRISENOX. El arsénico también se excreta a través de la leche materna. Debido a las reacciones adversas potenciales del TRISENOX para los lactantes, debe interrumpirse la lactancia antes y después de su administración.

Las reacciones adversas ocurrieron en el 37% de los pacientes en ensayos clínicos. Las reacciones más comúnmente reportadas fueron la hiperglucemia, la hipokalemia, la neutropenia y un aumento en la alaninaaminotransferasa (ALT). La leucocitosis sucedió en el 50% de los pacientes con APL, tal como lo determinan las evaluaciones hematológicas. Las reacciones adversas severas (RAS) fueron comunes (entre el 1-10%) y no imprevistos en esta población. Aquellos RAS atribuidos a TRISENOX incluyeron síndrome de diferenciación APL (3), leucocitosis (3), intervalo QT prolongado (4,1 con "torsade de pointes"), fibrilación auricular/agitación atrial (1), hiperglicemia (2) y una variedad de RAS relacionados con hemorragia, infecciones, dolor, diarrea y nauseas. En general, las reacciones adversas emergentes del tratamiento tendieron a disminuir con el tiempo, quizás debido al progreso del proceso subyacente de la enfermedad. Los pacientes tuvieron tendencia a tolerar el tratamiento de consolidación y de mantenimiento con menos toxicidad que en la inducción. Esto es probablemente debido a la confusión por las reacciones adversas con el proceso descontrolado de la enfermedad al principio del tratamiento y la cantidad de productos medicinales concomitantes necesarios para controlar los síntomas y la enfermedad. La tabla a continuación muestra las reacciones adversas de la droga para los 107 pacientes tratados con TRISENOX en ensayos clínicos.Durante el tratamiento con TRISENOX, 14 de los 52 pacientes en los estudios de APL presentaron uno o más síntomas del síndrome de diferenciación de APL caracterizado por fiebre, disnea, ganancia de peso, infiltrados pulmonares y derrames plurales y pericárdicos, con o sin leucocitosis. Veintisiete pacientes tuvieron leucocitosis (RGB > 10 x 103/ml) durante la inducción, 4 de los cuales poseían valores por encima de los 100.000 ml. Los conteos de glóbulos blancos de línea de base (RGB) no se relacionaban con el desarrollo de la leucocitosis del estudio, y los conteos de RGB durante la terapia de consolidación no fueron tan altos como durante la inducción. En estos estudios, la leucocitosis no fue tratada con productos medicinales quimioterapéuticos. Los productos medicinales que son utilizados para bajar los recuentos de glóbulos blancos a menudo exacerban las toxicidades asociadas con la leucocitosis, y ningún tratamiento estándar ha probado ser eficaz. Un paciente tratado con un programa de utilización moderada, falleció de infarto cerebral debido a la leucocitosis, luego del tratamiento con productos medicinales quimioterapéuticos para bajar RGB. La observación es el procedimiento recomendado únicamente con intervención en casos selectos. La mortalidad en los estudios pivotales sobre la hemorragia asociada con la coagulación intravascular diseminada (CID) fue muy común ( > 10%), lo que es consistente con la mortalidad temprana informada en la literatura. El trióxido de arsénico puede causar prolongaciones del intervalo QT (ver Precauciones). La prolongación QT puede conducir a una torsade de pointes tipo arritmia ventricular, lo cual puede ser fatal. El riesgo de torsade de pointes es relevante si ha existido una prolongación del QT, una administración concomitante de productos medicinales que prolongan el QT, una historia de torsade de pointes, una prolongación pre-existente del intervalo QT, falla cardíaca, administración de diuréticos consumidores de potasio, u otras condiciones que resulten en hipocalcemia o hipomagnesemia. Un paciente (que se encontraba recibiendo múltiples productos medicinales concomitantes, incluyendo la anfotericina B) presentaron torsade de pointes asintomáticas durante la terapia de inducción para la recaída de APL con trióxido de arsénico. Pasó a consolidación sin más evidencia de prolongación del QT. La neuropatía periférica, caracterizada por parestesia/disestesia, es un efecto común y bien conocido del arsénico ambiental. Únicamente dos pacientes discontinuaron el tratamiento anticipadamente, debido a este evento adverso y uno recibió Trisenox adicional en un protocolo subsiguiente. Cuarenta y cuatro por ciento de los pacientes experimentaron síntomas que pueden estar asociados con la neuropatía; la mayoría de leves a moderadas y fueron revertidas al discontinuar el tratamiento con TRISENOX.