Tricivir - Información, expertos y preguntas frecuentes

Antiviral activo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (Código ATC: J05AR04).

Indicaciones

Tricivir es una asociación de tres análogos nucleosídicos (abacavir, lamivudina y zidovudina) indicado para el tratamiento antirretrovírico de los adultos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Esta combinación fija reemplaza a los tres componentes (abacavir, lamivudina y zidovudina) usados separadamente en dosis similares. Se recomienda iniciar el tratamiento con abacavir, lamivudina y zidovudina en forma separada durante las primeras 6-8 semanas.

Dosificación

La dosis oral recomendada de Tricivir en adultos y adolescentes es un comprimido dos veces al día. No se recomienda el uso de Tricivir en adultos o adolescentes cuyo peso sea menor a 40 kilogramos puesto que se trata de comprimidos de dosis fija. No se debe prescribir Tricivir a pacientes que requieran ajuste de dosis como aquellos que presenten un clearance de creatinina puede tomarse con o sin las comidas. El tratamiento debe ser instituido por un facultativo con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH. Cuando se indicara la discontinuación de la terapia con uno de los principios activos de Tricivir, o cuando fuera necesario una reducción de la dosis, se encuentran disponibles preparaciones por separado de abacavir (Ziagenavir), lamivudina (3TC) y zidovudina (Retrovir). Compromiso renal: Mientras que no es necesario un ajuste de dosis de abacavir en pacientes con disfunción renal, las concentraciones de lamivudina y zidovudina están aumentadas en pacientes con compromiso renal debido a un clearance disminuido. Por lo tanto, como puede ser necesario un ajuste de la dosis de lamivudina o zidovudina en pacientes con compromiso renal, se recomienda que se administren preparaciones por separado de abacavir, lamivudina y zidovudina a pacientes con la función renal reducida (clearance de creatinina =50 ml/min). Tricivir no debería ser administrado a pacientes con daño renal terminal. Compromiso hepático: Datos limitados en pacientes con cirrosis sugieren que podría ocurrir acumulación de zidovudina, debido a una disminución de la glucuronidación. Abacavir es principalmente metabolizado por el hígado. Debido a los escasos datos disponibles sobre la administración de abacavir a pacientes con compromiso hepático, no se recomienda el uso de Tricivir en pacientes con compromiso hepático moderado y está contraindicado en aquellos con compromiso hepático severo. Ancianos: No hay datos farmacocinéticos en la actualidad sobre pacientes de más de 65 años de edad. Se aconseja tener un cuidado especial en el caso de este grupo etario debido a los cambios asociados con la edad, tales como la disminución de la función renal y alteraciones de los parámetros hematológicos. Ajustes posológicos en pacientes con reacciones hematológicas adversas: Pudiera ser necesario ajustar la dosis de zidovudina si el nivel de hemoglobina bajara a menos de 9 g/dl ó 5,59 mmol/l, o si la cuenta de neutrófilos descendiera a menos de 1,0 x 109/l. Por lo tanto, deberían administrarse preparados de abacavir, zidovudina y lamivudina por separado a estos pacientes.

Contraindicaciones

Tricivir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a abacavir, lamivudina o zidovudina, o a cualquiera de los excipientes. Tricivir está contraindicado en pacientes con daño renal terminal. Debido a la presencia del principio activo abacavir, Tricivir está contraindicado en pacientes con compromiso hepático severo. Debido a la presencia del principio activo zidovudina, Tricivir está contraindicado en pacientes con cuentas de neutrófilos anormalmente bajas ( 9/l), o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (7,5 g/dl ó 4,65 mmol/l).

Interacciones

Como Tricivir contiene abacavir, lamivudina y zidovudina las interacciones que pudieran identificarse entre ellos individualmente también pueden tener lugar con el Tricivir. Los estudios clínicos han demostrado que no hay interacciones clínicamente importantes entre el abacavir, la zidovudina y la lamivudina. Interacciones pertinentes al abacavir: Según los resultados de los experimentos in vitro y las principales vías metabólicas conocidas del abacavir, el potencial de interacciones de éste con otros productos medicinales mediadas por el P450 es bajo. El P450 no juega un papel principal en el metabolismo de abacavir, y abacavir no inhibe el metabolismo mediado por CYP 3A4. También se ha demostrado in vitro que abacavir no inhibe los sistemas CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6 a concentraciones clínicamente relevantes. Por consiguiente, hay poco potencial de interacciones con inhibidores antirretrovíricos de la proteasa y otros productos medicinales metabolizados por las principales enzimas del P450. Inductores enzimáticos potentes como rifampicina, fenobarbital y fenitoína pueden disminuir levemente las concentraciones plasmáticas de abacavir vía su acción en las UDP-glucuroniltransferasa. El metabolismo del abacavir es alterado por el uso concomitante de etanol, conduciendo a un aumento del ABC del abacavir de alrededor del 41%. Estos hallazgos no se consideran clínicamente importantes. El abacavir no tiene ningún efecto sobre el metabolismo del etanol. Los compuestos retinoides se eliminan a través de la alcohol-deshidrogenasa. Es posible la interacción con el abacavir, pero no se ha estudiado. En un estudio farmacocinético, la coadministración de 600 mg de abacavir dos veces al día con metadona reveló una disminución del 35% de la Cmáx del abacavir y una demora de una hora del tmáx, pero el ABC no cambió. Estos cambios de la farmacocinética del abacavir no se consideran clínicamente relevantes. En ese estudio, el abacavir aumentó la depuración sistémica media de la metadona en un 22%. La inducción de enzimas metabolizadoras de drogas no puede por lo tanto ser excluida. Este cambio no se considera clínicamente relevante para la mayoría de los pacientes, no obstante, a veces pudiera ser necesario volver a titular la dosis de metadona. Interacciones pertinentes a la lamivudina: La posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados concurrentemente con Tricivir debe ser considerada, particularmente cuando la principal vía de eliminación es la secreción renal activa, especialmente vía el sistema de transporte catiónico (por ej.: Trimetoprima). Los análogos nucleosídicos (por ej.: Zidovudina, didanosina y zalcitabina) y otros medicamentos (por ej.: Ranitidina, cimetidina) son eliminados sólo en parte por este mecanismo y se demostró que no interaccionan con lamivudina. La administración de trimetroprima/sulfametoxazol a 160 mg/800 mg (co-trimoxazol) causa un aumento del 40% en la exposición a lamivudina debido al componente trimetoprima; el componente sulfametoxazol no interacciona. No obstante, a menos que el paciente tenga compromiso renal, no es necesario ajustar la dosis de la lamivudina. La lamivudina no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de la trimetoprima o del sulfametoxazol. Cuando la administración concomitante con co-trimoxazol está garantizada, los pacientes deben ser clínicamente monitoreados. Se debe evitar la coadministración de Tricivir con dosis elevadas de co-trimoxazol utilizadas para el tratamiento de la neumonía provocada por Pneumocystis carinii y de la toxoplasmosis. La coadministración de lamivudina con ganciclovir o foscarnet intravenosos no se recomienda hasta que haya más información disponible. El metabolismo de lamivudina no incluye el CYP 3A, no siendo probable las interacciones con productos medicinales metabolizados por este sistema (por ej.: inhibidores no nucleosídicos de proteasas). Interacciones pertinentes a la zidovudina: Los escasos datos existentes indican que la coadministración de zidovudina y rifampicina disminuye el ABC de zidovudina por un 48% ± 34%. Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de ésto. Los escasos datos existentes indican que el probenecid aumenta la vida media y el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo de la zidovudina al disminuir la glucuronidación. La excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la zidovudina en sí) disminuye en presencia de probenecid. Se ha comunicado que los niveles hemáticos de fenitoína son bajos en algunos pacientes que reciben zidovudina, y se observó un nivel elevado en un paciente. Estas observaciones indican que deben vigilarse cuidadosamente las concentraciones de fenitoína en los pacientes que reciben Tricivir y fenitoína. Atovaquone: La zidovudina no parece afectar la farmacocinética del atovaquone. Sin embargo, los datos farmacocinéticos han mostrado que el atovaquone parece disminuir la tasa del metabolismo de zidovudina a su metabolito glucurónido (ABC del estado estable de zidovudina aumentó en un 33% y el pico de concentración plasmática del glucurónido disminuyó en un 19%). A dosis de zidovudina de 500 o 600 mg/día parece poco probable que un curso concominante de tres semanas de atovaquone para el tratamiento de PCP aguda (neumonía por Pneumocystis jiroveci, antes carini), resulte en un incremento en las reacciones adversas, atribuibles a mayores concentraciones plasmáticas de zidovudina. Es aconsejable tener cuidado adicional y monitorear a los pacientes que reciben una terapia prolongada de atovaquone. Claritromicina: Los comprimidos de claritromicina reducen la absorción de zidovudina. Esto puede evitarse separando la administración de zidovudina y claritromicina hasta por lo menos dos horas. Ácido valproico o metadona coadministrados con zidovudina han demostrado aumentar el ABC, con la correspondiente disminución en su depuración. Debido a los datos disponibles limitados su significancia clínica es desconocida. Otros medicamentos incluyendo, pero no limitados, al ácido acetilsalicílico, codeína, morfina, indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina pueden alterar el metabolismo de la zidovudina al inhibir competitivamente la glucuronidación, o al inhibir directamente el metabolismo microsomal hepático. Deberá considerarse cuidadosamente la posibilidad de interacciones antes de utilizar esos medicamentos, especialmente cuando el tratamiento sea a largo plazo, en asociación con Tricivir. Zidovudina en combinación con ribavirina o stavudina son antagonistas in vitro. Deberá evitarse el uso de Tricivir al mismo tiempo que ribavirina o stavudina. El tratamiento concomitante, especialmente a corto plazo, con medicamentos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (por ej., Pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, co-trimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferon, vincristina, vinblastina y doxorubicina) también puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a la zidovudina. De necesitarse el tratamiento concomitante con Tricivir y cualquiera de estos medicamentos, deberá tenerse un cuidado especial de vigilar la función renal y los parámetros hematológicos y, si fuera necesario, se disminuirá la dosis de uno o más de los agentes. Los escasos datos obtenidos en las pruebas clínicas no indican un riesgo mucho mayor de reacciones adversas a la zidovudina en con co-trimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir. Se debe evitar la coadministración de Tricivir con dosis elevadas de co-trimoxazol utilizadas para el tratamiento de la neumonía provocada por Pneumocystis carinii y de la toxoplasmosis. Embarazo: No se recomienda usar Tricivir en mujeres embarazadas. No hay datos sobre el uso de Tricivir en el embarazo. Transferencia placentaria de lamivudina y zidovudina ocurren en humanos, y se ha confirmado para abacavir en animales. Estudios con abacavir, lamivudina y zidovudina en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Como los principios activos de Tricivir pueden inhibir la replicación del ADN, cualquier uso, especialmente durante el primer trimestre, presenta un riesgo potencial para el feto. Se han reportado elevaciones moderadas y transitorias de los niveles de lactato sérico, que pueden deberse a la disfunción mitocondrial, en neonatos y niños expuestos en útero o peri-partum a inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa. Se desconoce la implicancia de los aumentos transitorios de lactato en suero. Se han reportado muy raramente, retrasos en el desarrollo, convulsiones y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, la relación causal entre estos eventos y la exposición de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa en útero o peri-partum no se ha establecido. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales para el uso de la terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical de VIH. Lactancia: Tanto lamivudina como zidovudina se excretan por la leche a concentraciones parecidas a las encontradas en el suero. Se supone que abacavir también sería excretado por la leche materna. Si bien esto no se ha confirmado, se recomienda que las mujeres que tomen Tricivir no amamanten. Además se recomienda que, cuando sea posible, las mujeres infectadas con el VIH no amamanten a sus hijos a fin de evitar la transmisión del virus.

Se han reportado reacciones adversas con abacavir, lamivudina y zidovudina usados individualmente o en combinación para la terapia de la enfermedad por VIH. Debido a que Tricivir® contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, pueden esperarse las reacciones adversas asociadas con estos componentes. El establecimiento del perfil de seguridad de Tricivir® en estudios clínicos no está aún disponible. Los eventos adversos reportados con abacavir, lamivudina y zidovudina están listados en la Tabla 2. Hipersensibilidad al abacavir: Los signos y síntomas asociados con la hipersensibilidad al abacavir se resumen en la Tabla 1. En general, en los estudios clínicos conducidos antes de la introducción de la detección del alelo HLA B*5701, aproximadamente el 5% de las personas que recibieron abacavir desarrollaron una reacción de hipersensibilidad; algunos de éstos fueron amenazadores para la vida y resultó ser fatal a pesar de las precauciones tomadas. Esta reacción se caracteriza por la aparición de síntomas que indican la afección de varios órganos/sistemas del cuerpo. Casi todos los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad tendrán fiebre y/o rash (generalmente maculopapular o urticarial) como parte del síndrome, sin embargo han ocurrido reacciones de hipersensibilidad sin rash o fiebre. Se pensó al principio que algunos de los pacientes que sufrían reacciones de hipersensibilidad tenían gastroenteritis, una enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis), o algo parecido a la gripe. Esta demora del diagnóstico de la hipersensibilidad condujo a que se continuara con el abacavir o a que volviera a instituirse, lo que ocasionó reacciones de hipersensibilidad más graves e incluso la muerte. Por lo tanto, deberá considerarse cuidadosamente el diagnóstico de una reacción de hipersensibilidad si el paciente presentara síntomas de estas enfermedades. Los síntomas generalmente suelen aparecer en las primeras seis semanas de iniciado el tratamiento con abacavir (tiempo medio hasta el comienzo, 11 días), aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante la terapia. Es necesaria una estricta supervisión médica durante los dos primeros meses, consultando cada dos semanas. No han sido identificados los factores de riesgo que pueden predecir la ocurrencia o severidad de hipersensibilidad al abacavir. Sin embargo, es probable que la terapia intermitente pueda incrementar el riesgo de desarrollar sensibilización y por lo tanto la ocurrencia de reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas. Consecuentemente, los pacientes deberán ser advertidos de la importancia de tomar Tricivir® regularmente. La reinstauración de Tricivir®, u otro medicamento conteniendo abacavir, tras una reacción de hipersensibilidad conduce a un rápido regreso de los síntomas, en cuestión de horas. Esta recurrencia de la reacción de hipersensibilidad fue generalmente más seria que la anterior, y puede incluir una gravísima hipotensión e incluso causar la muerte. Independientemente de su condición HLA B*5701, los pacientes que desarrollen esta reacción de hipersensibilidad deben interrumpir el tratamiento con Tricivir® y nunca deben volver a ser tratados con Tricivir® o con cualquier otro medicamento que contenga abacavir (por ej.: Ziagenavir® o Kivexa®). Para evitar una demora en el diagnóstico y minimizar el riesgo de una reacción de hipersensibilidad amenazadora para la vida, Tricivir® debe ser discontinuado si una reacción de hipersensibilidad no puede ser determinada con certeza, aún cuando otros diagnósticos son posibles (Enfermedad respiratoria, enfermedad similar a la gripe, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos). Si se considera que la reintroducción es necesaria, ésta debe realizarse bajo control médico. Reacciones de hipersensibilidad de rápida aparición, incluyendo reacciones amenazadoras para la vida, han ocurrido seguidas a la reintroducción de abacavir en pacientes quienes habían tenido un único síntoma de hipersensibilidad (Rash cutáneo, fiebre, síntomas gastrointestinales, respiratorios o constitutivos tales como letargo y malestar) previos a la interrupción de abacavir. En muy raras ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han reiniciado la terapia y quienes no habían tenido síntomas precedentes de una reacción de hipersensibilidad. Si se ha tomado la decisión de reiniciar la terapia con Tricivir®, ésta debe realizarse bajo estricto control médico. Cada paciente debe ser advertido acerca de la reacción de hipersensibilidad al abacavir.Efectos adversos reportados con los componentes individuales:Los efectos adversos reportados con los componentes individuales de Tricivir® se presentan en la Tabla 2. Sin embargo, debe tenerse cuidado en eliminar la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad si alguno de estos síntomas ocurre.La incidencia de estos eventos depende de múltiples factores incluyendo la combinación particular de drogas antirretrovirales. Eventos adversos con abacavir: Alguno de los eventos adversos listados más arriba para abacavir (náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, fatiga, rash) comunmente ocurren como parte de la hipersensibilidad al abacavir. Por lo tanto, los pacientes con cualquiera de esos síntomas deberían ser evaluados cuidadosamente ante la presencia de esta reacción de hipersensibilidad. Si Tricivir® es discontinuado debido a la aparición de estos síntomas y luego se decide reiniciar la terapia, ésta debe ser bajo estricta vigilancia médica (Ver Tratamiento luego de la interrupción de la terapia con Tricivir®). Acidosis láctica: El tratamiento con análogos nucleosídicos ha sido asociado con casos de acidosis láctica, algunas veces fatal, usualmente asociada con severa hepatomegalia y esteatosis hepática. (Ver Precauciones). Eventos hematológicos adversos con zidovudina: Anemia, neutropenia, leucopenia y anemia aplásica aparecen más frecuentemente a dosis elevadas (1.200 a 1.500 mg/día) y en pacientes afectados con la infección avanzada del VIH (especialmente en pacientes con pobre reserva de médula ósea previo al tratamiento) y particularmente en pacientes con cuentas de las células CD4 menores de 100/mm3. Pudiera ser necesario disminuir la dosis o cesar el tratamiento. (Ver Precauciones). La anemia puede requerir transfusiones. La incidencia de neutropenia también aumentó en aquellos pacientes cuyas cuentas de neutrófilos, niveles de hemoglobina y de la vitamina B12 en el suero fueron bajos al comenzar el tratamiento con zidovudina.