Torisel - Información, expertos y preguntas frecuentes

Agente antineoplásico.

Indicaciones

Torisel está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico. Pacientes geriátricos (≥ 65 años de edad): No se observaron diferencias globales específicas en la seguridad entre pacientes menores de 65 años o mayores de 65. La sobrevida global de un grupo de pacientes de 65 años o mayores (N = 64) tratados con Torisel fue menor que la observada con pacientes menores de 65 años. No se ha establecido la importancia clínica de este análisis. No se recomiendan ajustes específicos en la dosis para los pacientes ancianos. Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Torisel en pacientes pediátricos. No se dispone de datos sobre el empleo de Torisel en pacientes pediátricos.

Dosificación

Precauciones en la preparación y administración: El tratamiento deberá continuar hasta que el paciente ya no demuestre beneficios clínicos con el tratamiento o hasta que se produzca toxicidad inaceptable. No es necesario realizar modificaciones posológicas especiales en ninguna de las poblaciones estudiadas (por ejemplo, por sexo, ancianos). Instrucciones para la administración endovenosa: Torisel debe conservarse en la heladera a 2 - 8 °C y protegerse de la luz (ver "Conservación y vida útil"). Durante el manejo y la preparación de las mezclas, Torisel deberá protegerse de la luz solar y artificial excesivas. Torisel debe inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, cuando la solución y el envase lo permitan. Las bolsas/envases que entren en contacto con Torisel deben ser de vidrio, poliolefina o polietileno. Premedicación: Los pacientes deberán recibir medicación profiláctica de 25 a 50 mg de difenhidramina endovenosa (o equivalente) aproximadamente 30 minutos antes de comenzar la infusión de cada dosis de temsirolimus. Deberá suspenderse la infusión en caso de manifestarse una reacción a la infusión o de hipersensibilidad durante la infusión de temsirolimus. Una vez resuelta, y a criterio del médico, se podrá reanudar el tratamiento con la administración de un antagonista del receptor H1 (o equivalente), si no se hubiera administrado anteriormente, y/o un antagonista del receptor H2 (tales como famotidina intravenosa 20 mg o ranitidina intravenosa 50 mg) aproximadamente 30 minutos antes de reiniciar la infusión de temsirolimus. La infusión podrá entonces reanudarse a una velocidad más lenta (hasta 60 minutos) (ver "Advertencias"). Dilución: Cada vial de TORISEL debe diluirse con el diluyente según las instrucciones proporcionadas a continuación. El contenido diluido requerido de cada vial debe combinarse en una jeringa para inyección en 250 ml de solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9 %. Al preparar la solución de administración de temsirolimus, seguir el siguiente proceso de dilución de dos pasos en forma aséptica: Paso 1: Inyectar 1,8 ml del diluyente para Torisel en el vial de Torisel. Mezclar bien invirtiendo el vial. La concentración de la droga será de 10 mg/ml. Asegurarse de dejar pasar tiempo suficiente para que las burbujas de aire desaparezcan. La solución es clara a ligeramente turbia, incolora a amarillo claro o amarillo y esencialmente libre de partículas visibles. Un volumen de 1,2 ml del concentrado contiene un total de 30 mg de producto farmacéutico. Cuando se combinan 1,2 ml del concentrado con 1,8 ml del diluyente, se obtiene un volumen total de 3,0 ml. Treinta miligramos (30 mg) del medicamento por 3,0 ml = 10 mg/ml de producto medicinal. La mezcla de concentrado farmacéutico-diluyente es estable durante 24 horas a temperatura ambiente controlada de 20 a 25 °C. Paso 2: Retirar la cantidad necesaria de la mezcla de Torisel/Diluyente preparada en el paso 1 (10 mg/ml) e inyectarla rápidamente en 250 ml de solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9 % para asegurar un mezclado adecuado. Mezclar el preparado invirtiendo la bolsa o vial. No agitar demasiado para evitar la formación de espuma. Administración: La administración de la solución final diluida para infusión debe completarse dentro de las 6 horas desde el momento en que la mezcla del concentrado/diluyente se agrega a la solución parenteral de cloruro de sodio. Torisel se perfunde durante 30 - 60 minutos una vez por semana. El método preferido de administración es con una bomba de infusión para asegurar la administración exacta del producto. Los materiales adecuados de administración deben ser de vidrio, poliolefina o polietileno para evitar la pérdida excesiva del medicamento y para reducir la velocidad de extracción de di-(2-etilhexil) ftalato (DEHP). Los materiales de administración deben componerse de una tubuladura libre de DEHP y de cloruro de polivinilo (PVC) con el filtro adecuado. Es importante seguir estrictamente las recomendaciones indicadas en Dosificación. Se recomienda un filtro en línea con poros de un tamaño no mayor a 5 micrones para la administración. Torisel, una vez reconstituido, contiene polisorbato 80 que aumenta la velocidad de extracción de di-(2-etilhexil) ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC). Esto debe tenerse en cuenta durante la preparación y administración de Torisel, así como también el tiempo de conservación transcurrido en un envase de PVC después de la reconstitución. Es importante seguir estrictamente las recomendaciones indicadas en Dosificación. La dosis recomendada de Torisel para el carcinoma avanzado de células renales es de 25 mg, perfundida durante un período de 30 a 60 minutos una vez por semana. El tratamiento de las presuntas reacciones sospechadas al medicamento podrá requerir la interrupción transitoria del tratamiento y/o una reducción de la dosis de temsirolimus. En caso de que una presunta reacción sospechada no pudiera ser tratada con la postergación de la dosis, se podrá reducir la dosis de Torisel en disminuciones de 5 mg/semana. Pacientes con disfunción renal: Después de una dosis endovenosa de 25 mg de temsirolimus marcado con [14C] en sujetos sanos, la eliminación renal de la radioactividad total fue del 4,6 % de la dosis administrada. La eliminación renal es una vía secundaria, por lo tanto, no es de esperar que el deterioro renal influya marcadamente en la exposición a la droga, no siendo necesario ajustar la dosis de Torisel en pacientes con insuficiencia renal. No se han llevado a cabo estudios en pacientes con diversos grados de disfunción renal. No se ha evaluado el tratamiento con Torisel en pacientes sometidos a hemodiálisis (ver "Farmacocinética"). Pacientes con disfunción hepática: Temsirolimus es depurado principalmente por el hígado. El temsirolimus debe emplearse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. El temsirolimus es depurado principalmente por el hígado. De acuerdo con un estudio abierto, con aumento de la dosis en 112 sujetos con tumores malignos avanzados y función hepática normal o disfunción hepática, no se recomienda ajustar la dosis de TORISEL en pacientes con disfunción hepática leve a moderada (grupo B o C, bilirrubina hasta 3 veces el límite superior del rango normal con anormalidad de AST, según clasificación del Grupo de Trabajo de Disfunción Orgánica del Instituto Nacional de Cáncer (ODWG - Organ Disfunction Working Group), o clase A o B según clasificación de Child-Pugh). En pacientes con disfunción hepática severa (grupo D, bilirrubina > 3 veces el límite superior del rango normal con anormalidad de AST, según clasificación del ODWG, o clase C según clasificación de Child-Pugh) y plaquetas basales = 100 x 10 1, la dosis recomendada es de 10 mg IV perfundidos durante un período de 30 a 60 minutos una vez por semana. Empleo en niños: La información disponible sobre el uso de temsirolimus en pacientes pediátricos es limitada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de temsirolimus en pacientes pediátricos. Empleo en pacientes ancianos: No se recomiendan ajustes específicos de la dosis en los ancianos (ver "Empleo en geriatría"). Forma de administración: Endovenosa.

Farmacología

Mecanismo de acción: El temsirolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (mammalian target of rapamycin - blanco de rapamicina en mamíferos). El temsirolimus se une a una proteína intracelular (FKBP-12), y el complejo proteína-droga se une e inhibe la actividad de mTOR que controla la división celular. In vitro, a altas concentraciones (10-20 mM), temsirolimus puede ligarse e inhibir a mTOR en ausencia de FKBP-12. Se observó una respuesta bifásica a la dosis en la inhibición del crecimiento celular. Las concentraciones altas produjeron una completa inhibición del crecimiento celular in vitro, mientras que la inhibición mediada por el complejo FKBP-12/temsirolimus sólo redujo la proliferación celular en aproximadamente un 50%. La inhibición de la actividad de mTOR detiene la proliferación de G1 en las células tumorales tratadas resultante de la interrupción selectiva de la traducción de las proteínas reguladoras del ciclo celular, tales como las ciclinas de tipo D, c-myc y ornitina descarboxilasa. Cuando se inhibe la actividad de mTOR, su capacidad para fosforilar y, por ende, controlar la actividad de los factores de la síntesis proteica (4E-BP1 y S6K, ambos reguladores descendentes de mTOR en la vía de señalización de PI 3 quinasa/AKT) que controlan la división celular, se bloquea. Además de regular las proteínas del ciclo celular, mTOR puede regular la traducción de los factores HIF-1 y HIF-2 alfa inducibles por hipoxia. Estos factores de transcripción regulan la capacidad de los tumores a adaptarse a microambientes hipóxicos y producir el factor angiogénico factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Por lo tanto, el efecto antineoplásico de temsirolimus puede también en parte, provenir de su capacidad para reducir los niveles de HIF y VEGF en el tumor o microambiente tumoral, y de ese modo afectar el desarrollo vascular.

Contraindicaciones

Temsirolimus endovenoso está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al temsirolimus o a alguno de los componentes de esta formulación.

Advertencias

Reacciones de hipersensibilidad/ a la infusión: Se han observado reacciones de hipersensibilidad/ a la infusión (que incluyeron algunas reacciones con riesgo de vida y raros casos mortales), entre otras, rubefacción, dolor torácico, disnea, hipotensión, apnea, pérdida del conocimiento, hipersensibilidad y anafilaxia asociadas con la administración de temsirolimus. Estas reacciones pueden aparecer al comienzo de la primera infusión, pero también con las infusiones subsiguientes. Se recomienda monitoreo del paciente al iniciarse y durante la infusión, junto con tratamiento de apoyo adecuado disponible. La infusión de temsirolimus deberá interrumpirse en todo paciente que presente una reacción grave a la infusión y administrarse el tratamiento médico adecuado. Deberá evaluarse la relación beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento con temsirolimus en los pacientes con reacciones graves o riesgosas para la vida. Sirolimus es el metabolito principal de temsirolimus; por lo tanto, temsirolimus deberá administrarse con precaución en pacientes con conocida hipersensibilidad al sirolimus. Debido a que se recomienda administrar un antihistamínico H1 a los pacientes antes de comenzar la infusión endovenosa de temsirolimus, temsirolimus deberá emplearse con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a un antihistamínico o en pacientes que no pueden recibir antihistamínicos por otros motivos médicos. Si un paciente presentara una reacción de hipersensibilidad durante la infusión de temsirolimus a pesar de la premedicación, deberá suspenderse la infusión y observarse al paciente durante por lo menos 30 a 60 minutos (según la severidad de la reacción). A criterio del médico, se podrá reanudar el tratamiento con la administración de un antagonista del receptor H1 (por ejemplo, difenhidramina), si no se hubiera administrado anteriormente, y/o un antagonista del receptor H2 (tales como famotidina intravenosa 20 mg o ranitidina intravenosa 50 mg) aproximadamente 30 minutos antes de reiniciar la infusión de temsirolimus. La infusión podrá entonces reanudarse a menor velocidad (hasta 60 minutos). Hiperglucemia/Intolerancia a la glucosa: El empleo de Torisel en pacientes con carcinoma renal estuvo asociado con elevaciones de la glucosa sérica. En el Estudio 1, un estudio clínico de fase 3 en carcinoma de células renales (Estudio 3066K1-304) se registró hiperglucemia como un evento adverso en el 26% de los pacientes. Esto puede originar la necesidad de un aumento en la dosis de insulina o el inicio del tratamiento con insulina y/o un hipoglucemiante oral. Se deberá indicar a los pacientes que informen si tienen mucha sed o mayor volumen o frecuencia de micción. Infecciones: Deberá observarse cuidadosamente a los pacientes con inmunosupresión por la aparición de infecciones, incluidas infecciones oportunistas. Enfermedad pulmonar intersticial: Se han comunicado casos de neumonitis intersticial inespecífica, que incluyeron raros casos fatales, en pacientes que recibieron temsirolimus endovenoso en forma semanal. Algunos pacientes fueron asintomáticos o presentaba mínimos síntomas con neumonitis detectada en la tomografía computada o radiografía de tórax. Otros presentaron síntomas tales como disnea, tos y fiebre. Algunos pacientes requirieron la suspensión de temsirolimus o tratamiento con corticoides y/o antibióticos, mientras que otros continuaron con el tratamiento sin necesidad de intervención alguna. Se recomienda una evaluación radiológica basal de los pacientes por tomografía computada de pulmón o radiográfica de tórax antes de comenzar el tratamiento con temsirolimus y realizar dichas evaluaciones en forma periódica, aún en ausencia de síntomas respiratorios clínicos. Se recomienda un estrecho seguimiento de los pacientes para detectar la aparición de síntomas respiratorios clínicos. En caso de desarrollar síntomas respiratorios clínicamente significativos, considerar la interrupción de la administración de temsirolimus hasta después de la recuperación de los síntomas y mejoría de los hallazgos radiológicos relacionados con neumonitis. Podrá considerarse el tratamiento empírico con corticoides y/o antibióticos. Hiperlipidemia: El empleo de temsirolimus estuvo asociado con elevación de los triglicéridos y colesterol séricos. En el estudio 1, se registró hiperlipidemia como un evento adverso en el 27% de los pacientes. Esto podría necesitar inicio o aumento de la dosis de hipolipidemiantes. Se recomienda controlar los triglicéridos y el colesterol en suero antes y durante el tratamiento con temsirolimus. Perforación intestinal: Se han registrado casos de perforación intestinal (incluidos casos fatales) en pacientes que recibieron temsirolimus (ver "Reacciones adversas"). Complicaciones en cicatrización de heridas: El empleo de temsirolimus ha sido asociado con cicatrización anormal de heridas. Por lo tanto, se recomienda precaución al administrar temsirolimus en el período perioperatorio. Hemorragia intracerebral: Los pacientes con tumores del sistema nervioso central (tumores primarios o metástasis del SNC) y/o que reciban tratamiento anticoagulante pueden estar expuestos a un mayor riesgo de desarrollar hemorragia intracerebral (y hasta desenlace fatal) mientras reciben tratamiento con temsirolimus. Insuficiencia renal: Se ha observado insuficiencia renal (incluso casos fatales) en pacientes tratados con temsirolimus para el cáncer avanzado de células renales y/o con insuficiencia renal preexistente (ver "Reacciones adversas"). Empleo concomitante de temsirolimus con sunitinib: La combinación de temsirolimus con sunitinib produjo toxicidad dosis-dependiente. Se observaron toxicidades dosis-dependientes (rash maculopapuloso y eritematoso grado 3, gota/celulitis que requirieron hospitalización) en dos de tres pacientes tratados en el primer cohorte de un estudio de fase I con dosis de 15 mg intravenosos de temsirolimus por semana y 25 mg orales de sunitinib por día (1-28 días seguidos de un descanso de 2 semanas).

Interacciones

Inductores del metabolismo de CYP3A: La co-administración del concentrado inyectable temsirolimus con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4/5, no tuvo efectos significativos sobre la Cmáx (concentración máxima) y el AUC de temsirolimus después de la administración endovenosa, pero redujo la Cmáx de sirolimus en un 65 % y el AUC en un 56 % y la suma del AUC (AUC de temsirolimus más AUC de sirolimus) en un 41 % en comparación con el tratamiento con temsirolimus solo. Por lo tanto, deberá evitarse el tratamiento concomitante con agentes con potencial de inducción de CYP3A4/5. Si no se pudiera administrar un tratamiento alternativo, deberá considerarse una dosis endovenosa semanal de temsirolimus de hasta 50 mg en pacientes con carcinoma de células renales (ver "Advertencias"). Inhibidores del metabolismo de CYP3A: La co-administración de temsirolimus con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no tuvo efectos significativos sobre la Cmáx o el AUC de temsirolimus; sin embargo, el AUC de sirolimus aumentó 3,1 veces y la suma del AUC aumentó 2,3 veces en comparación con temsirolimus solo. Las sustancias que son potentes inhibidores de la actividad de CYP3A4 aumentan las concentraciones sanguíneas del sirolimus. Deberá evitarse el tratamiento concomitante de Torisel con agentes que tengan fuerte potencial de inhibición de CYP3A4/5 (ver "Advertencias"). El tratamiento concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4 debe ser únicamente administrado con precaución en pacientes tratados con 25 mg y no debe administrarse a pacientes que reciban dosis superiores a 25 mg de temsirolimus. Interacciones con drogas metabolizadas por CYP2D6: En 23 sujetos sanos la concentración de desipramina, un sustrato de CYP2D6, no se vio alterada cuando se coadministró 25 mg de temsirolimus. No cabe esperar efectos clínicamente significativos cuando se coadministre temsirolimus con agentes metabolizados por CYP2D6. Interacciones con drogas que son sustratos de la P-glucoproteína: En un estudio in vitro, temsirolimus inhibió el transporte de la digoxina, un sustrato de la P-gp, con un valor de CI50 de 2mM. Se desconocen las implicancias clínicas relacionadas con la administración concomitante de sustratos de P-gp. COMPATIBILIDADES, INCOMPATIBILIDADES: Torisel no debe agregarse directamente a soluciones acuosas para infusión. La adición directa de Torisel a soluciones acuosas provocará una precipitación de la droga. Siempre combine Torisel con el diluyente para Torisel antes de agregarlos a las soluciones para infusión. Se recomienda administrar temsirolimus en solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9% después de ser combinado con el diluyente. No se ha evaluado la estabilidad de temsirolimus en otras soluciones para infusión. No se ha evaluado el agregado de otros medicamentos o productos nutricionales a las mezclas de temsirolimus en solución parenteral de cloruro de sodio y, por lo tanto, deberá evitarse. Temsirolimus es degradado tanto por ácidos como por bases, y en consecuencia deberán evitarse las combinaciones de temsirolimus con agentes capaces de modificar el pH de la solución. EFECTOS SOBRE LAS ACTIVIDADES QUE REQUIEREN CONCENTRACIÓN Y PRECISION: No se han realizado estudios sobre los efectos con respecto a la capacidad para conducir vehículos o emplear maquinarias. ABUSO Y DEPENDENCIA: Temsirolimus no posee potencial de abuso. No existe evidencia de dependencia con temsirolimus.

Experiencia post-comercialización y otra experiencia clínica: Se ha comunicado la aparición del síndrome de Stevens-Johnson en pacientes que recibieron temsirolimus. Se ha comunicado la aparición de rabdomiólisis en pacientes que recibieron temsirolimus. La frecuencia esperada de reacciones adversas se presenta en las categorías de frecuencia de CIOMS: Muy comunes: ≥10 %. Comunes: ≥ 1 % y Las reacciones adversas serias observadas en los estudios clínicos con temsirolimus para el carcinoma de células renales, pero no en los estudios clínicos con temsirolimus para el linfoma de células del manto incluyeron: anafilaxia, cicatrización deficiente de heridas, insuficiencia renal con desenlace mortal, derrame pericárdico (incluidos derrames pericárdicos hemodinámicamente significativos que requirieron intervención), convulsiones y embolia pulmonar.