Tasigna - Información, expertos y preguntas frecuentes

Antineoplásico; inhibidor de la proteína tirosín-quinasa.

Indicaciones

TASIGNA está indicado para: el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica cromosoma Filadelfia positivo (LMC Ph+) de reciente diagnóstico en fase crónica (FC). El tratamiento de la LMCPh+ en FC o en fase acelerada (FA) en pacientes adultos con resistencia o intolerancia a por lo menos 1 tratamiento previo, incluido el tratamiento con imatinib.

Dosificación

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide crónica. TASIGNA se ha de administrar 2 veces al día, cada 12 horas aproximadamente, y no debe ingerirse con alimentos. Las cápsulas deben deglutirse enteras con un poco de agua. No se deben consumir alimentos durante por lo menos 2 horas antes y como mínimo 1 hora después de cada toma (ver Advertencias, Interacciones y Farmacocinetica). En el caso de pacientes incapaces de ingerir las cápsulas, puede dispersarse el contenido de cada 1 de ellas en 1 cucharadita de té de compota de manzana y debe tomarse de inmediato. No debe utilizarse ningún alimento que no sea compota de manzana ni más de 1 cucharadita de té de ésta (ver Advertencias, Precauciones y Farmacocinética). Si estuviera indicado clínicamente, TASIGNA se puede administrar en asociación con factores de crecimiento hematopoyéticos, como la eritropoyetina o el G-CSF, y también con hidroxiurea o anagrelide. Posología en pacientes con LMC Ph+ en FC recién diagnosticada: la dosis recomendada de TASIGNA es de 300mg 2 veces al día (ver Farmacocinética). El tratamiento debe continuar mientras proporcione algún beneficio al paciente. Posología en pacientes con LMC Ph+ en FC o en FA resistentes o intolerantes por lo menos a un tratamiento previo, incluido el tratamiento con imatinib: la dosis recomendada de TASIGNA es de 400mg 2 veces al día (ver Farmacocinética). El tratamiento debe continuar mientras proporcione algún beneficio al paciente. Recomendaciones de vigilancia y ajustes de la dosis: se recomienda realizar un ECG antes de iniciar el tratamiento con TASIGNA y repetirlo al cabo de 7 días, según proceda clínicamente. Es necesario corregir la hipopotasemia y la hipomagnesemia antes de administrar TASIGNA, también vigilar periódicamente las concentraciones sanguíneas de potasio y magnesio durante el tratamiento, especialmente en los pacientes propensos a dichas anomalías electrolíticas (ver Advertencias). Debido a la posible ocurrencia de síndrome de lisis tumoral (SLT) se recomienda la corrección de la deshidratación clínicamente significativa y el tratamiento de los niveles altos de ácido úrico antes de iniciar la terapia con TASIGNA. Puede ser necesario suspender transitoriamente la administración o reducir la dosis de TASIGNA en caso de toxicidad hematológica (neutropenia, trombocitopenia) sin relación con la enfermedad de base (ver Tabla 5).En caso de toxicidad no hematológica clínicamente significativa, moderada o grave, se debe suspender la administración de TASIGNA. Una vez resuelta la toxicidad, se puede reanudar el tratamiento con 400mg 1 vez al día. Si fuera adecuado clínicamente, se debe intentar volver a aumentar la dosis a 300mg (LMC Ph+ en FC recién diagnosticada) o 400mg (LMC Ph+ en FC o en FA en pacientes resistentes o intolerantes) 2 veces al día. Elevación de lipasa sérica: las elevaciones de lipasa de grados 3 ó 4 requieren una reducción de la dosis a 400mg 1 vez al día o bien la suspensión del tratamiento. Se deben hacer análisis de lipasa plasmática 1 vez por mes o según proceda clínicamente (ver Precauciones y Reacciones adversas). Elevación de bilirrubina y transaminasas hepáticas: las elevaciones de bilirrubina de grados 3 o 4 o de las transaminasas hepáticas requieren una reducción de la dosis a 400mg 1 vez al día o bien la suspensión del tratamiento. Se deben hacer pruebas de bilirrubina y de transaminasas hepáticas 1 vez al mes o según proceda clínicamente (ver Reacciones adversas). Si se omite 1 dosis, el paciente no debe tomar 1 dosis adicional, sino la dosis usual siguiente que le ha sido prescripta. Niños y adolescentes: no se han realizado estudios clínicos en niños y adolescentes. Pacientes de edad avanzada: en los estudios clínicos, aproximadamente el 12% y el 30% de los sujetos (LMC Ph+ en FC recién diagnosticada y LMC Ph+ en FC o en FA en pacientes resistentes o intolerantes) tenían 65 años o más. No se observaron diferencias importantes entre los pacientes =65 años y los adultos de 18 a 65 años con respecto a seguridad ni a eficacia. Pacientes con insuficiencia renal: no se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal. En los estudios clínicos se excluyó a los pacientes con concentraciones plasmáticas de creatinina más de 1,5 veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores. Puesto que nilotinib y sus metabolitos sólo son excretados por vía renal en cantidad reducida, no cabe esperar una reducción de la depuración corporal total en los pacientes con insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia hepática: la insuficiencia hepática ejerce un moderado efecto en la farmacocinética de nilotinib. No se considera necesario proceder a ajustes de dosis en los pacientes con disfunción hepática, si bien habría que ser prudentes a la hora de administrarles el tratamiento (ver Precauciones). Trastornos cardíacos: no se admitieron en los ensayos clínicos pacientes con cardiopatías no controladas o importantes tales como infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable o bradicardia clínicamente significativa. Se debe tener precaución en los pacientes con anomalías cardíacas importantes (ver Advertencias).

Farmacología

TASIGNA es un inhibidor potente y selectivo de la actividad de la tirosina-quinasa ABL de la oncoproteina BCR-ABL, tanto en líneas celulares como en células leucémicas primarias portadoras del cromosoma Filadelfia (Ph+). El fármaco se une fuertemente al dominio de unión de ATP, de forma que resulta un potente inhibidor de BCR-ABL normal y mantiene su actividad contra 32 de 33 formas mutadas de BCR-ABL resistentes al imatinib. Como consecuencia de dicha actividad, el nilotinib inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis de líneas celulares y de células leucémicas primarias Ph+ de pacientes con LMC. En los modelos murinos de LMC, el nilotinib, en monoterapia oral, reduce la carga tumoral y prolonga la sobrevida. TASIGNA ejerce poco o ningún efecto contra la mayor parte de otras quinasas evaluadas, incluida la SRC, salvo las quinasas receptoras PDGF, KIT, CSF-1R, DDR y Ephrin, a las que inhibe en las concentraciones que normalmente se alcanzan durante la administración oral de las dosis terapéuticas que se recomiendan para el tratamiento de la LMC (ver Tabla 1).Estudios clínicos: pacientes con LMC Ph+ FC de reciente diagnóstico: se llevó a cabo un estudio de Fase III, aleatorizado, multicéntrico y no enmascarado para determinar la eficacia de TASIGNA en comparación con imatinib en adultos con LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada y confirmada mediante análisis citogenético. Los pacientes habían sido diagnosticados en los últimos 6 meses y no habían recibido tratamiento para la LMC en fase crónica, excepto hidroxiurea o anagrelida. Además, fueron estratificados en el momento del diagnóstico en función de la puntuación de riesgo de Sokal. En el análisis de la eficacia participaron 846 pacientes (283 tratados con 400mg de imatinib una vez al día, 282 tratados con 300mg de nilotinib dos veces al día, y 281 tratados con 400mg de nilotinib 2 veces al día). Los 3 grupos estaban bien equilibrados con respecto a las características basales. La mediana de edad era de 46 años en el grupo tratado con imatinib y 47 años en los 2 grupos tratados con nilotinib. Los pacientes de 65 años en adelante representaban el 12,4% en el grupo tratado con imatinib, el 12,8% en el tratado con 300mg de nilotinib 2 veces al día, y el 10,0% en el tratado con 400mg de nilotinib 2 veces al día. El número de hombres era ligeramente mayor que el de mujeres en todos los grupos (55,8% en el tratado con imatinib, 56,0% en el tratado con 300mg de nilotinib 2 veces al día, y 62,3% en el tratado con 400mg de nilotinib 2 veces al día). Más del 60% de la totalidad de los pacientes eran blancos, y un 25% eran asiáticos. El análisis primario de los datos se efectuó cuando los 846 pacientes habían completado 12 meses de tratamiento (si no se había interrumpido antes). El punto temporal de análisis secundario de los datos se realizó cuando los 846 pacientes completaron los 24 meses de tratamiento (si no se había interrumpido antes). La mediana de duración del tratamiento era ligeramente superior a 25 meses en los 3 grupos. La mediana de la intensidad real de la dosis fue de 400mg/día en el grupo tratado con imatinib, de 594mg/día en el tratado con 300mg de nilotinib 2 veces al día, y de 776mg/día en el tratado con 400mg de nilotinib 2 a los 12 meses también fue significativamente mayor en el grupo tratado con 400mg de nilotinib dos veces al día que en el tratado con 400mg de imatinib una vez al día (42,7% frente a 22,3%, p Duración de la RMM: basado en las estimaciones de Kaplan-Meier, las proporciones de pacientes que lograron RMM y mantuvieron la respuesta después de los 24 meses fue 95,9% (IC 95%: 92,9%-98,9%) en el grupo recibiendo 300mg de nilotinib dos veces al día, 96,5% (IC 95%: 93,8%-99,3%) en el grupo recibiendo 400mg de nilotinib dos veces al día y 91,7% (IC 95%: 85,5%-98,0%) en el grupo recibiendo 400mg de imatinib una vez al día.Respuesta citogenética completa (RCC): la RCC se definió como un 0% de metafases Ph+ en la médula ósea tras la evaluación de un mínimo de 20 metafases. La tasa de RCC a los 12 meses (se incluyen como respondedores los pacientes que alcanzaron la RCC a los 12 meses o antes) fue estadísticamente mayor en ambos grupos tratados con nilotinib (300mg 2 veces al día y 400mg 2 veces al día) que en el grupo tratado con 400mg de imatinib 1 vez al día (ver Tabla 3). La tasa de RCC por 24 meses (incluye pacientes que alcanzaron RCC durante o antes de los 24 meses como respondedores) fue estadísticamente superior para ambos grupos recibiendo 300mg y 400mg de nilotinib dos veces al día comparado con el grupo recibiendo 400mg de imatinib una vez al día.Duración de RCC: basado en las estimaciones de Kaplan-Meier, las proporciones de pacientes que alcanzaron RCC y mantuvieron la respuesta después de 24 meses fueron 99,1% (IC 95%: 97,9%-100%) en el grupo de 300mg de imatinib dos veces al día, 99,0% (IC 95%: 97,6%-100%) en el grupo con 400mg de nilotinib dos veces al día y 97,3% (IC 95: 95%-99,7%) en el grupo de 400mg de imatinib una vez al día. Progresión a FA/CB bajo el tratamiento: la progresión a FA/CB en tratamiento es definido como el tiempo desde el momento de randomización a la primera progresión de enfermedad documentada a FA/CB o muerte relacionada con LMC. En conjunto, hasta la fecha de cierre del estudio, 17 pacientes progresaron hacia fase acelerada o crisis blástica durante el tratamiento (2 en el grupo tratado con 300mg de nilotinib 2 veces al día, 3 en el tratado con 400mg de nilotinib 2 veces al día y 12 en el tratado con 400mg de imatinib 1 vez al día). Las tasas estimadas de pacientes sin progresión hacia fase acelerada o crisis blástica a los 24 meses fueron del 99,3%, 98,1% y 95,2%, respectivamente. Las diferencias con respecto a la progresión a fase acelerada o crisis blástica fueron estadísticamente significativas entre los tratamientos con 300mg de nilotinib 2 veces al día e imatinib (p=0,0059), y entre los tratamientos con 400mg de nilotinib 2 veces al día e imatinib (p=0,0196). Incluyendo la evolución clonal como un criterio para la progresión, un total de 24 pacientes progresaron a FA o CB en tratamiento en el momento del cierre (2 en el grupo de 300mg de nilotinib dos veces al día, 5 en el grupo de 400mg de nilotinib dos veces al día y 17 en el grupo con 400mg de imatinib una vez al día). Las tasas estimadas de pacientes libres de progresión a FA o CB incluyendo evolución clonal a 24 meses fueron 99,3%, 97,3% y 93,2%, respectivamente.Hubo una diferencia estadísticamente significativa en la progresión a FA o CB incluyendo evolución clonal entre 300mg de nilotinib dos veces al día e imatinib (p = 0, 0003) y entre nilotinib 400mg dos veces al día e imatinib (p=0,0089). Sobrevida Global (SG): murieron en total 26 pacientes durante el tratamiento o el seguimiento posterior a la finalización de éste (9 en el grupo de 300mg de nilotinib dos veces al día, 6 en el grupo de 400mg de nilotinib dos veces al día y 11 en el grupo de 400mg de imatinib una vez al día). Dieciocho de estas 26 muertes guardaban relación con la LMC (5 en el grupo que recibió 300mg de nilotinib 2 veces al día, 3 en el que recibió 400mg de nilotinib 2 veces al día y 10 en que recibió 400mg de imatinib una vez al día). Las tasas estimadas de pacientes vivos a los 24 meses fueron del 97,4%, 97,8% y 96,3%, respectivamente (p=0,6485 entre 300mg de nilotinib dos veces al día e imatinib, p= 0,2125 entre 400mg de nilotinb dos veces al día e imatinib). Teniendo en cuenta como acontecimientos únicamente las muertes relacionadas con la LMC, las tasas estimadas de SG a los 24 meses eran del 98,9%, 98,9% y 96,7%, respectivamente (p=0,1930 entre 300mg de nilotinib dos veces al día e imatinib, p= 0,0485 entre 400mg de nilotinib dos veces al día e imatinib). LMC Ph+ en pacientes resistentes o intolerantes: se llevó a cabo un estudio de Fase II, multicéntrico y sin ciego, para determinar la eficacia de TASIGNA (400mg 2 veces al día) en pacientes con diagnóstico de LMC con resistencia o intolerancia al imatinib, en grupos terapéuticos separados para la LMC en fase crónica o fase acelerada. El estudio sigue en curso. Los datos de eficacia se basan en 321 pacientes en fase crónica y 137 pacientes en fase acelerada que se inscribieron en el estudio. La duración mediana de tratamiento fue de 561 días y de 264 días, respectivamente (ver Tabla 4). TASIGNA se administró continuamente (2 veces al día, 2 horas después de la comida y sin alimento adicional durante 1 hora como mínimo), salvo si se apreciaban signos de una reacción adversa o de progresión de la enfermedad. Se permitió el aumento de la dosis hasta 600mg 2 veces al día.La resistencia a imatinib fue definida como la falta de respuesta hematológica completa (después de 3 meses), de respuesta citogenética (después de 6 meses), de respuesta citogenética mayor (después de 12 meses), pérdida de una respuesta hematológica o citogenética completas, progresión de enfermedad o aparición de una mutación de la quinasa BCR-ABL resistente a imatinib. La intolerancia a imatinib sin respuesta citogenética mayor (RCM) incluye pacientes que habían suspendido imatinib debido a la toxicidad y que no tuvieron RCM al momento de ser aceptados en el estudio. En general, el 73% de los pacientes tenían resistencia a imatinib y el 27% presentaban intolerancia a ese fármaco. La mayoría de los pacientes tenían amplios antecedentes de LMC que incluían un tratamiento extenso previo con otro antineoplásico, como imatinib, hidroxiurea o interferón, y algunos habían sido objeto de un trasplante con células troncales sin éxito (ver Tabla 8). La mediana de la dosis mayor previa de imatinib había sido de 600mg/día en los pacientes en FC y en FA, la mayor dosis previa de imatinib fue =600mg/día en el 74% de los pacientes, y un 40% de los pacientes recibieron dosis de imatinib =800mg/día.En los pacientes en FC, el principal criterio de evaluación fue la remisión citogenética mayor (RCM), definida como remisión citogenética completa (RCC) o remisión citogenética parcial (definidas como ausencia y disminución de 75% o más de células hematopoyéticas Ph+). Como criterio secundario se evaluó la remisión hematológica completa (RHC). En los pacientes en fase acelerada, el criterio principal de evaluación fue la remisión hematológica confirmada general (RH), definida como una remisión hematológica completa o ausencia de signos de leucemia o de reversión a la fase crónica. Fase crónica: el porcentaje de RCM en los 321 pacientes en fase crónica fue del 59%. La mayoría de los pacientes que respondieron lograron una RCM rápida en un plazo de 3 meses (mediana de 2,8 meses) y continua (no se cumplió la duración mediana). La tasa de RCC fue 44%. La mediana del tiempo transcurrido hasta lograr la RCC era un poco superior a 3 meses (3,3 meses). De los pacientes que lograron la RCM, el 77% (IC 95%: 71% al 84%) la mantenían a los 24 meses. No se ha alcanzado la mediana de duración de la RCM. De los pacientes que lograron la RCC, el 84% (IC 95%: 77%-91%) la mantenían a los 24 meses. No se ha alcanzado la mediana de la duración de la RCC. En los pacientes con RHC al inicio la RCM fue más rápida (1,4 meses contra 2,8 meses). En el 76% de los pacientes en fase crónica sin RHC al inicio se observó una RHC en un tiempo mediano de 1 mes, sin que se llegara a cumplir la duración mediana de dicha RHC. En los pacientes con LMC en fase crónica, la tasa estimada de sobrevida general a los 24 meses era del 87%. Fase acelerada: el porcentaje de RH confirmada general en los 137 pacientes en fase acelerada fue del 55%. En la mayoría de los pacientes que presentaron remisión se observó una RH rápida (mediana de 1 mes) y continua (la mediana de la duración de la RH confirmada fue de 21,5 meses) con la administración de TASIGNA. De los pacientes que lograron la RH, el 49% (IC 95%: 35% al 62%) la mantenía a los 24 meses. El porcentaje de RCM fue del 32% y el tiempo mediano transcurrido hasta la remisión fue de 2,8 meses. De los pacientes que lograron la RCM, el 66% (IC 95%: 50%-82%) la mantenía a los 24 meses. No se ha alcanzado la mediana de la duración de la RCM. En la Tabla 6 se presentan los porcentajes de remisión en ambos grupos terapéuticos. La tasa estimada de sobrevida general a los 24 meses fue del 70% en los pacientes con LMC en fase acelerada.En el estudio de Fase II también se incluyeron grupos de tratamiento separados a fin de estudiar TASIGNA en un grupo de pacientes en fase crónica o fase acelerada que hubiesen recibido de antemano múltiples tratamientos con algún inhibidor de tirosín-quinasas, además del imatinib. De estos pacientes, 30/36 (el 83%) presentaban resistencia terapéutica, pero no intolerancia. En 22 pacientes en fase crónica en los que se evaluó la eficacia, TASIGNA indujo un porcentaje de RCM del 32% y un porcentaje de RHC del 50%. En 11 pacientes en fase acelerada en los que se evaluó la eficacia, el tratamiento indujo un porcentaje de RH general igual al 36%. Tras el fracaso del imatinib se observaron 24 mutaciones diferentes de BCR-ABL en el 42% de los pacientes con LMC en fase crónica y el 54% de los pacientes con LMC en fase acelerada en los que se investigó la presencia de mutaciones. TASIGNA se mostró eficaz en pacientes que presentaban diversos tipos de mutaciones de BCR-ABL asociadas a resistencia al imatinib, excepto la T315I. Farmacocinética: absorción: las concentraciones máximas de nilotinib se alcanzan 3 horas después de la administración oral. La absorción de nilotinib tras la administración oral es de 30% aproximadamente. Cuando TASIGNA se administra con alimentos a voluntarios sanos, la Cmáx (concentración plasmática máxima) y el ABC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo) de nilotinib aumentan en un 112% y un 82%, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. La administración de TASIGNA 30 minutos o 2 horas después de una comida aumentó la biodisponibilidad de nilotinib en un 29% y 15%, respectivamente (ver Dosificación, Precauciones e Interacciones). La absorción de nilotinib (biodisponibilidad relativa) podría resultar reducida en aproximadamente 48% y 22% en pacientes con gastrectomía total y parcial, respectivamente. Se ha comprobado que la administración de 1 dosis única de 400mg de nilotinib utilizando 2 cápsulas de 200mg y dispersando el contenido de cada una de ellas en 1 cucharadita de compota de manzana es bioequivalente a la administración de 1 dosis única en forma de 2 cápsulas intactas de 200mg. Distribución: el cociente sangre-plasma de nilotinib es de 0,68. Los experimentos in vitro indican que la unión a proteínas plasmáticas es de un 98%. Biotransformación: las vías metabólicas principales identificadas en individuos sanos son la oxidación y la hidroxilación. El nilotinib es el principal componente circulante en el suero. Ninguno de los metabolitos contribuye significativamente a la actividad farmacológica de nilotinib. Eliminación: tras la administración a individuos sanos de 1 dosis única de nilotinib radiactivo, más del 90% de la dosis se eliminó en un plazo de 7 días, principalmente en las heces. El 69% de la dosis corresponde al fármaco inalterado. Linealidad o no linealidad: la exposición al nilotinib en el estado de equilibrio depende de la dosis, pero a partir de 400mg 1 vez al día, la exposición sistémica aumenta de forma menos proporcional a la dosis. En el estado de equilibrio, la exposición sérica diaria al nilotinib con la posología de 400mg dos veces al día fue un 35% mayor que con la posología de 800mg 1 vez al día. La exposición sistémica (área bajo la curva -ABC-) al nilotinib en estado de equilibrio con dosis de 400mg dos veces al día fue aproximadamente un 13,4% mayor que con 300mg dos veces al día. Las concentraciones mínima y máxima medias de nilotinib a lo largo de 12 meses fueron aproximadamente un 15,7% y un 14,8% mayores con 400mg 2 veces al día que con 300mg 2 veces al día. No se observó un incremento significativo de la exposición al nilotinib cuando se aumentó la dosis de 400mg 2 veces al día a 600mg 2 veces al día. Características en los pacientes: el estado estacionario se alcanzaba básicamente hacia el día 8. El aumento de exposición plasmática al nilotinib entre la primera dosis y el estado estacionario fue del doble aproximadamente con la administración diaria y de unas 3,8 veces con la administración de 2 veces al día. La vida media de eliminación aparente, estimada a partir de la farmacocinética de dosis múltiples administradas 1 vez al día, fue de 17 horas aproximadamente. La variabilidad interindividual de la farmacocinética de nilotinib fue entre moderada y grande. Datos de toxicidad preclínica: el nilotinib ha sido objeto de estudios de seguridad farmacológica, de toxicidad tras dosis repetidas, de genotoxicidad, de toxicidad en la reproducción, de fototoxicidad y de carcinogenicidad en ratas. El nilotinib no afectó ni al sistema nervioso central (SNC) ni a las funciones respiratorias. Los estudios de toxicidad cardíaca in vitro evidenciaron una señal preclínica de prolongación del intervalo QT. No se observaron efectos sobre las determinaciones del electrocardiograma (ECG) en los perros o monos expuestos al fármaco por un período de hasta 39 semanas, ni en 1 estudio especial de telemetría realizado en perros. Los estudios de toxicidad con dosis repetidas de hasta 4 semanas de duración en perros y de hasta 9 meses de duración en macacos revelaron que el hígado es el órgano de afectación principal de la toxicidad del nilotinib. Entre las anomalías observadas cabe citar una mayor actividad de la alanina-aminotransferasa y la fosfatasa alcalina y signos histopatológicos (principalmente hiperplasia o hipertrofia de las células sinusoides o células de Kupffer, hiperplasia de los canales biliares y fibrosis periportal). En general, en bioquímica clínica, las variaciones revertían por completo al cabo de un período de recuperación de 4 semanas; las anomalías histológicas revertían solo parcialmente. Las exposiciones a dosis inferiores asociadas con afectación hepática fueron menores que las que se observan en los seres humanos con 800mg/día. Se registraron solamente anomalías hepáticas sin importancia en las ratas o ratones tratados por espacio de hasta 26 semanas. En rata, perro y mono se apreciaron aumentos reversibles en las concentraciones de colesterol. En el estudio de 2 años de carcinogenicidad, el órgano target para las lesiones no-neoplásicas fue el útero (dilatación, ectasia vascular, hiperplasia de las células endoteliales, inflamación y/o hiperplasia epitelial). Los estudios de genotoxicidad en sistemas bacterianos in vitro y en sistemas mamíferos in vitro o in vivo, con o sin activación metabólica, no revelaron signos de poder mutagénico del nilotinib. No hubo evidencia de carcinogenicidad en el estudio de 2 años de carcinogenicidad en ratas hasta la administración de nilotinib a 5, 15 y 40mg/kg/día. Las exposiciones (en términos de ABC) a los niveles de dosis más elevados representaban aproximadamente 3x a 7x la exposición humana diaria en estado estacional (basada en ABC) a nilotinib a dosis de 800mg/día. El nilotinib no fue teratogénico, pero causó embriotoxicidad y fetotoxicidad cuando la dosis también era tóxica para la progenitora. Tanto en el estudio de fecundidad en machos y hembras, como en el estudio de embriotoxicidad en hembras se observó una mayor pérdida post-implantacional tras la administración del fármaco. Los estudios de toxicidad embrionaria revelaron embrioletalidad y afectación fetal (especialmente una reducción del peso fetal e irregularidades en los huesos y las vísceras) en la rata y una mayor resorción de fetos y variaciones óseas en el conejo. En las hembras, la exposición al nilotinib en concentraciones no asociadas con efectos adversos evidentes es generalmente inferior o igual a la de los seres humanos que reciben 800mg/día. En 1 estudio prenatal y post-natal, la administración oral de nilotinib a ratas hembras desde el día 6 de la preñez hasta los días 21 ó 22 después del parto produjo efectos maternos (reducción del consumo de alimentos y menores aumentos de peso) y una extensión del período gestacional con la dosis de 60mg/kg. Esta dosis se asoció con una disminución del peso corporal de las crías y alteraciones en algunos parámetros del desarrollo físico (el despliegue del pabellón auditivo, la erupción de la dentición y la apertura de ojos ocurrían, en promedio, en menos días). La concentración que no producía efectos adversos evidentes en progenitoras y crías era la dosis materna de 20mg/kg. En un estudio sobre desarrollo juvenil, se administró nilotinib por sonda esofágica (gavage) a ratas jóvenes desde el final de la primera semana de vida hasta la edad adulta joven (70 días después del parto) en dosis de 2; 6 y 20mg/kg/día. Sólo se observaron efectos con la dosis de 20mg/kg/día y consistieron en descensos de parámetros de peso corporal y del consumo de alimento que revirtieron al suspender la administración. Se consideró que la mayor dosis que no produjo efectos evidentes en ratas jóvenes era de 6mg/kg/día. En conjunto, la toxicidad en ratas jóvenes era similar a la observada en ratas adultas. El nilotinib absorbe la luz en el espectro UV-B y UV-A, se distribuye en la piel y presenta potencial fototóxico in vitro. Sin embargo, no se ha observado fototoxicidad in vivo. Por consiguiente, el riesgo de que nilotinib cause fotosensibilización en los pacientes es muy pequeño.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad comprobada al nilotinib o a cualquiera de los excipientes.

Advertencias

Mielosupresión: el tratamiento con TASIGNA se asocia a menudo con trombocitopenia, neutropenia y anemia (CTC del NCI de grados 3 o 4), con mayor frecuencia en pacientes con LMC resistentes o intolerantes a imatinib, y en particular en aquellos con LMC en FA. Se debe realizar un recuento sanguíneo completo (hemograma y fórmula leucocitaria) cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y luego 1 vez por mes o cuando sea clínicamente conveniente. La mielosupresión generalmente es reversible y usualmente se puede controlar mediante interrupción temporaria de la terapia o con reducción de la dosis (ver Dosificación). Prolongación del intervalo QT: los datos in vitro indican que nilotinib puede prolongar la repolarización ventricular cardíaca (el intervalo QT). En el estudio de Fase III realizado en pacientes con LMC Ph+ en FC recién diagnosticada, la variación del intervalo QTcF medio (promediando los QTcF de cada ECG) en estado de equilibrio con respecto al valor inicial fue de 6 ms en el grupo tratado con 300mg de nilotinib 2 veces al día. Con la dosis recomendada de 300mg 2 veces al día ningún paciente presentó un QTcF absoluto > 480ms ni se observaron episodios de taquicardia helicoidal (torsade de pointes). En el estudio de Fase II en pacientes con LMC en FC o FA, resistentes o intolerantes a imatinib y tratados con nilotinib 400mg 2 veces al día, la variación del intervalo QTcF medio en estado de equilibrio con respecto a la cifra inicial (promediando los valores de cada individuo en diferentes momentos) fue de 5 ms para los pacientes con LMC en FC y de 8 ms para los pacientes con LMC en FA. En 4 de tales pacientes ( 500 ms. En un estudio realizado en voluntarios sanos con exposiciones comparables a las de los pacientes, la variación del intervalo QTcF medio con respecto a la cifra inicial (promediando los valores de cada individuo en diferentes momentos), tras restar el valor obtenido con el placebo, fue de 7 ms (IC ± 4 ms). No se observaron QTcF > 450 ms en ningún individuo. Tampoco se observaron arritmias clínicamente importantes en el curso del ensayo. Especialmente no se observaron episodios de taquicardia helicoidal (torsade de pointes), ni pasajeros ni continuos. Puede haber una prolongación significativa del intervalo QT cuando TASIGNA se administra inadecuadamente con alimentos o con inhibidores potentes del CYP3A4 o con medicamentos capaces de prolongar dicho intervalo. Por consiguiente, se debe evitar la coadministración de TASIGNA con alimentos, así como el uso simultáneo de TASIGNA con inhibidores potentes del CYP3A4 o medicamentos capaces de prolongar el QT (ver Advertencias: efectos de la ingesta de alimentos e Interacciones). La presencia de hipopotasemia e hipomagnesemia puede incrementar adicionalmente este efecto (ver Dosificación). TASIGNA debe utilizarse con cuidado en los pacientes que presentan una prolongación del intervalo QTc o que son muy propensos a presentarla, como son aquellos: con síndrome de QT largo; con cardiopatías no controladas o importantes, tales como infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable o bradicardia clínicamente significativa. Muerte súbita: en los ensayos clínicos, se han notificado casos infrecuentes de muerte súbita (de 0,1% al 1%) en pacientes con LMC en FC o FA resistentes o intolerantes a imatinib y tratados con TASIGNA que tenían antecedentes personales de cardiopatía o factores de riesgo cardíaco importantes. Con frecuencia esos pacientes padecían otras enfermedades además de la hemopatía maligna de fondo o estaban siendo tratados con otros fármacos. Las anomalías de la repolarización ventricular pueden haber sido factores contribuyentes. Según la exposición posterior a la comercialización en pacientes/años, la tasa estimada de notificación espontánea de muerte súbita es de 0,02% pacientes/año. En el estudio de Fase III realizado en pacientes con LMC Ph+ en FC recién diagnosticada no hubo casos de muerte súbita. Interacciones farmacológicas: debe evitarse la administración de TASIGNA con inhibidores potentes del CYP3A4 y con fármacos capaces de prolongar el intervalo QT, como los antiarrítmicos (ver Dosificación). Si fuera necesario administrar un tratamiento con dichos fármacos, se recomienda suspender el tratamiento con TASIGNA (ver Interacciones). Si no fuera posible interrumpir momentáneamente el tratamiento con TASIGNA, se aconseja vigilar atentamente al individuo por si se prolonga el intervalo QT (ver Dosificación, Interacciones y Farmacocinética). El uso simultáneo de TASIGNA con inductores potentes del CYP3A4 probablemente reduzca la exposición al nilotinib de forma clínicamente significativa. Así pues, en los pacientes tratados con TASIGNA, se debe optar por la utilización simultánea de agentes terapéuticos alternativos de menor capacidad inductora del CYP3A4 (ver Interacciones). Efectos de la ingesta de alimentos: los alimentos aumentan la biodisponibilidad de nilotinib. TASIGNA no debe administrarse con alimentos (ver Dosificación e Interacciones) y debe tomarse 2 horas después de 1 comida. No se deben consumir alimentos hasta por lo menos 1 hora después de cada toma. En el caso de pacientes incapaces de ingerir las cápsulas, puede dispersarse el contenido de cada 1 de ellas en 1 cucharadita de té de compota de manzana y debe tomarse de inmediato. No debe utilizarse ningún alimento que no sea compota de manzana ni más de 1 cucharadita de té de ésta (ver Dosificación). Se debe evitar siempre el jugo de pomelo y otros alimentos que puedan inhibir el CYP3A4.

LMC Ph+ en FC recién diagnosticada: los datos presentados a continuación reflejan la exposición a TASIGNA® en un estudio aleatorizado de Fase III realizado en pacientes con LMC Ph+ en FC recién diagnosticada que fueron tratados con la dosis recomendada de 300mg 2 veces al día (n=279). La mediana de duración del tratamiento fue de 25 meses (rango 0,1 - 35,4 meses). Las reacciones adversas no hematológicas reportadas con una frecuencia muy común fueron exantema, prurito, cefalea, náuseas, fatiga y mialgias. La mayoría de esas reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada (grados 1 o 2). Con menor frecuencia (≤10% y ≥5%) se observaron dolor en la parte superior del abdomen, alopecia, constipación, diarrea, piel seca, espasmos musculares, artralgias, dolor abdominal, edema periférico, dolor en las extremidades, dispepsia, vómitos y astenia, todos ellos de intensidad leve a moderada y tratables, que generalmente no necesitaron reducción de dosis. En el 1% de los pacientes tratados con TASIGNA® en dosis de 300mg 2 veces al día se produjeron derrames pleurales y pericárdicos. En el 2,5% de esos pacientes se registraron hemorragias gastrointestinales. La variación del intervalo QTcF medio (promediando los QTcF de cada ECG) en estado de equilibrio respecto de los valores iniciales fue de 6 ms con la dosis recomendada de 300mg de nilotinib 2 veces al día. En el grupo tratado con 400mg de nilotinib 2 veces al día, dicha variación en estado de equilibrio fue de 6 ms, y en el tratado con 400mg de imatinib 1 vez al día fue de 3 ms. Ningún paciente de ninguno de los grupos de tratamiento presentó un intervalo QTcF absoluto > 500 ms mientras se encontraba en tratamiento con la droga en estudio y no se observaron episodios de taquicardia helicoidal (torsade de pointes). En 3 pacientes (1 del grupo tratado con 300mg 2 veces al día y 2 del grupo tratado con 400mg 2 veces al día) se observaron aumentos del intervalo QTcF de más de 60 ms mientras se encontraba en tratamiento con la droga en estudio con respecto a los valores iniciales. Ningún paciente de ninguno de los grupos de tratamiento tuvo una FEVI inferior al 45% durante el tratamiento. Tampoco se observó ningún caso en el que la FEVI descendiera un 15% o más respecto al valor inicial. No se han notificado casos de muerte súbita en ningún grupo de tratamiento. En el grupo que recibió 300mg de nilotinib dos veces al día las reacciones adversas hematológicas consistieron en mielosupresión: trombocitopenia (17%), neutropenia (15%) y anemia (7%). Ver las alteraciones de las pruebas de laboratorio de grados 3 o 4 en la Tabla 7. En el 9% de los pacientes hubo que interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos, con independencia de la causalidad. LMC Ph+ en FC o en FA en pacientes resistentes o intolerantes: los datos que se indican a continuación reflejan la exposición a TASIGNA® en 458 pacientes con LMC Ph+ en FC (n=321) o acelerada (n=137) resistentes o intolerantes al menos a un tratamiento anterior, incluido el tratamiento con imatinib, que participaron en un estudio multicéntrico no enmascarado en el que recibieron la dosis recomendada de 400mg 2 veces al día. Las reacciones adversas no hematológicas informadas con una frecuencia muy común ( > 10% en la población combinada de pacientes con LMC en FC y LMC en FA) fueron: exantema, prurito, náuseas, fatiga, cefalea, constipación, diarrea, vómitos y mialgia. La mayoría de esas RAD fueron de intensidad leve a moderada. Se observaron con menor frecuencia alopecia, espasmos musculares, anorexia, artralgias, osteodinia, dolor abdominal, edema periférico y astenia (≤10% y ≥5%), y fueron de intensidad entre leve y moderada (grados 1 o 2). En menos del 1% de los pacientes tratados con TASIGNA® se produjeron derrames pleurales y pericárdicos, así como complicaciones relacionadas con la retención de líquidos. Menos del 1% de los pacientes presentaron insuficiencia cardíaca. Se notificaron hemorragias gastrointestinales y del sistema nervioso central en el 1% y en menos del 1% de los pacientes, respectivamente. En este estudio, se registraron intervalos QTcF superiores a 500 ms en 4 pacientes ( Las RAD hematológicas consistieron en mielodesupresión: trombocitopenia (31%), neutropenia (17%) y anemia (14%). Ver las alteraciones de las pruebas de laboratorio de grados 3 o 4 en la tabla 7. En el 16% de los pacientes en FC y el 10% de los pacientes en FA hubo que interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos, con independencia de la causalidad. Reacciones adversas notificadas con más frecuencia: la Tabla 6 recoge las RAD no hematológicas (excepto las anomalías de laboratorio) comunicadas en por lo menos un 5% de pacientes en los estudios clínicos con TASIGNA®. Se han ordenado por su frecuencia, primero las más frecuentes, aplicando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10) o frecuentes (≥1/100; ® en los 2 estudios.Datos adicionales de los ensayos clínicos: en los pacientes de los estudios clínicos con TASIGNA® se registraron las siguientes RAD en las dosis recomendadas con una frecuencia inferior al 5% (frecuente: ≥1/100 y Infecciones e infestaciones: frecuentes: foliculitis. Infrecuentes: infecciones de las vías respiratorias superiores (incluye faringitis, rinofaringitis, rinitis), neumonía, bronquitis, infecciones de las vías urinarias, infecciones herpéticas, candidiasis (incluyendo candidiasis oral), gastroenteritis. Frecuencia desconocida: septicemia, abscesos subcutáneos, abscesos anales, forúnculos, tiña podal. Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: frecuentes: papilomas cutáneos. Frecuencia desconocida: papiloma oral. Trastornos de la sangre y el sistema linfático: frecuente: neutropenia febril, pancitopenia, linfopenia. Frecuencia desconocida: trombocitemia, leucocitosis, eosinofilia. Trastornos del sistema inmunitario: frecuencia desconocida: hipersensibilidad. Trastornos endócrinos: infrecuente: hipertiroidismo, hipotiroidismo. Frecuencia desconocida: hiperparatiroidismo secundario, tiroiditis. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: desequilibrio hidroelectrolítico (incluye hipomagnesemia, hiperpotasemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipocalcemia, hipofosfatemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia), diabetes mellitus, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, disminución del apetito. Infrecuentes: deshidratación, aumento del apetito. Frecuencia desconocida: hiperuricemia, gota, hipoglucemia, dislipidemia. Trastornos psiquiátricos: frecuentes: depresión, insomnio, ansiedad. Frecuencia desconocida: desorientación, estado confusional, amnesia, disforia. Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: mareo, neuropatía periférica, hipoestesia, parestesia. Infrecuentes: hemorragia intracraneal, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), migraña, temblor, trastornos de la atención, hiperestesia. Frecuencia desconocida: edema cerebral, neuritis óptica, letargo, disestesia, síndrome de pierna inquieta. Oftalmopatías: frecuentes: hemorragia ocular, prurito ocular, conjuntivitis, sequedad ocular. Infrecuentes: déficit de la visión, visión borrosa, disminución de la agudeza visual, edema palpebral, fotopsias, hiperemia (escleral, conjuntival, ocular), irritación ocular. Frecuencia desconocida: papiledema, diplopía, fotofobia, hinchazón ocular, blefaritis, dolor ocular, coriorretinopatía, hemorragia conjuntival, conjuntivitis alérgica, enfermedad de la superficie ocular. Trastornos del oído y el laberinto: frecuentes: vértigo. Frecuencia desconocida: deficiencia auditiva, dolor de oídos, tinitus. Trastornos cardíacos: frecuentes: angina de pecho, arritmia (incluye bloqueo auriculoventricular, aleteo cardíaco, extrasístoles, fibrilación auricular, taquicardia, bradicardia), palpitaciones, prolongación del intervalo electrocardiográfico QT. Infrecuentes: insuficiencia cardíaca, derrame pericárdico, coronariopatía, cianosis, soplo cardíaco. Frecuencia desconocida: infarto de miocardio, disfunción ventricular, pericarditis, disminución de la fracción de eyección. Trastornos vasculares: frecuentes: hipertensión, crisis vasomotoras. Infrecuentes: crisis hipertensiva, hematoma. Frecuencia desconocida: (shock) hemorrágico, esclerosis arterial obliterante, hipotensión, trombosis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: disnea, disnea de esfuerzo, epistaxis, tos, disfonía. Infrecuentes: edema pulmonar, derrame pleural, neumopatía intersticial, dolor pleurítico, pleuresía, dolor faringolaríngeo, irritación de garganta. Frecuencia desconocida: hipertensión pulmonar, sibilancias. Trastornos gastrointestinales: frecuentes: pancreatitis, molestias abdominales, distensión abdominal, dispepsia, disgeusia, flatulencia. Infrecuentes: hemorragia gastrointestinal, melena, úlceras bucales, reflujo gastroesofágico, estomatitis, dolor esofágico, xerostomía. Frecuencia desconocida: úlcera gastrointestinal con perforación, hemorragia retroperitoneal, hematemesis, úlcera gástrica, esofagitis ulcerosa, subíleo, gastritis, enterocolitis, hemorroides, hernia hiatal, hemorragia rectal, sensibilidad dental, gingivitis. Trastornos hepatobiliares: frecuentes: alteración de la función hepática. Infrecuentes: hepatotoxicidad, hepatitis, ictericia. Frecuencia desconocida: colestasis, hepatomegalia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: sudores nocturnos, eccema, urticaria, eritema, hiperhidrosis, contusiones, acné, dermatitis (incluyendo alérgica y acneiforme), piel seca. Infrecuentes: exantema exfoliativo, erupciones medicamentosas, dolor de la piel, equimosis, tumefacción facial. Frecuencia desconocida: eritema multiforme, eritema nudoso, úlceras cutáneas, eritrodisestesia palmo plantar, petequias, fotosensibilidad, ampollas, quistes dérmicos, hiperplasia sebácea, atrofia cutánea, cambios de color de la piel, exfoliación cutánea, hiperpigmentación cutánea, hipertrofia cutánea. Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo: frecuentes: dolor torácico osteomuscular, dolor osteomuscular, dolor en flanco. Infrecuentes: rigidez osteomuscular, debilidad muscular, tumefacción articular. Frecuencia desconocida: artritis. Trastornos renales y urinarios: frecuentes: polaquiuria. Infrecuentes: disuria, urgencia miccional, nicturia. Frecuencia desconocida: insuficiencia renal, hematuria, incontinencia urinaria, cromaturia. Trastornos del aparato reproductor y mamarios: infrecuentes: mastodinia, ginecomastia, disfunción eréctil. Frecuencia desconocida: induración mamaria, menorragia, tumefacción del pezón. Trastornos generales y en el sitio de la administración: frecuentes: fiebre, dolor torácico (incluyendo dolor de pecho no cardíaco), dolor (incluyendo cervicalgia y dorsalgia) molestias torácicas, malestar. Infrecuentes: edema facial, edema gravitatorio, enfermedad de tipo gripal, escalofríos, sensación de cambios en la temperatura corporal (incluyendo sensación de calor y frío). Frecuencia desconocida:, edema localizado. Exámenes complementarios: frecuentes: disminución de la hemoglobina, elevación de la amilasa sanguínea, elevación de la c-glutamiltransferasa, elevación de la creatina-fosfoquinasa sanguínea,incremento de la fosfatasa alcalina en sangre, disminución de peso, aumento de peso. Infrecuentes: elevación de la lactato-deshidrogenasa sanguínea, elevación de la urea sanguínea. Frecuencia desconocida: elevación de la troponina, elevación de la bilirrubina sanguínea no conjugada, elevación de la insulinemia, elevación de las lipoproteínas (incluyendo de baja y alta densidad), elevación de la parathormona sanguínea. Alteraciones de las pruebas de laboratorio: En la Tabla 7 se presentan las alteraciones clínicamente importantes o graves de los valores de las pruebas hematológicas o bioquímicas habituales.Experiencia postmarketing: las siguientes reacciones adversas han derivado de informes de casos espontáneos, literatura, programas de acceso extendidos, y ensayos clínicos diferentes a los ensayos de registro globales. Debido a que estas reacciones fueron reportadas a partir de un tamaño de población incierto, no es posible estimar de forma confiable su frecuencia o establecer la relación causal a la exposición de nilotinib. Frecuencia desconocida: casos de síndrome de lisis tumoral han sido informados en pacientes tratados con TASIGNA®.