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Antihipertensivo. Diurético.

Indicaciones

Están indicados en el tratamiento de la hipertensión en pacientes cuya presión arterial no es controlada satisfactoriamente con monoterapia.

Dosificación

La dosis recomendada es un comprimido recubierto por día de SIMULTAN D (80mg o 160mg, según criterio médico). El efecto antihipertensivo máximo se observa dentro de las 2-4 semanas. No se requiere ajuste posológico para pacientes con deterioro renal leve a moderado (clearance de creatinina > 30ml/min). No se requiere ajuste en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada de origen no biliar y sin colestasis. No se ha establecido la seguridad y la eficacia en niños.

Farmacología

La hormona activa del SRAA es la angiotensina II, la cual se forma a partir de la angiotensina I por medio de la ECA. La angiotensina II se une a receptores específicos situados en las membranas celulares de varios tejidos. Posee una amplia variedad de efectos fisiológicos, incluyendo, en particular, el compromiso tanto directo como indirecto en la regulación de la presión arterial. Como vasoconstrictor potente, la angiotensina II ejerce una respuesta presora directa. Asimismo, promueve la retención de sodio y la estimulación de la secreción de aldosterona. El valsartán es un antagonista específico de los receptores de la angiotensina II, activo por vía oral. Actúa selectivamente sobre el subtipo 1 (AT1) del receptor, el cual es responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. El valsartán no presenta actividad agonista parcial en el receptor AT1 y tiene aproximadamente 20.000 veces más afinidad por el receptor AT1 que por el subtipo 2 (AT2). El valsartán no inhibe la ECA, conocida también como quininasa II, la cual convierte a la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. No debe esperarse potenciación de los efectos colaterales relacionados con la bradiquinina. El valsartán no se une ni bloquea a otros receptores hormonales o canales iónicos importantes en la regulación cardiovascular. La administración de valsartán a pacientes con hipertensión produce reducción de la presión arterial sin afectar la frecuencia cardíaca. En la mayoría de los pacientes, luego de la administración de una sola dosis oral, el comienzo de la actividad antihipertensiva se produce dentro de las 2 horas, y el pico de reducción de la presión arterial se logra dentro de las 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas luego de su administración. Durante la administración repetida, la reducción máxima de la presión arterial, con cualquier dosis, generalmente se logra dentro de las 2-4 semanas y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Combinado con la hidroclorotiazida, se logra una reducción adicional de la presión arterial. El sitio de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente en el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que hay un receptor de alta afinidad en la corteza renal con un sitio de unión principal para la acción el diurético tiazídico y la inhibición del transporte de Na+Cl- en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas es a través de la inhibición del transporte symporter Na+Cl- (mecanismo que transporta dos sustancias simultáneamente a través de la membrana celular en la misma dirección, una de ellas es transportada a favor de un gradiente de concentración y la otra en contra de este gradiente) quizás compitiendo por el sitio de Cl que afecta los mecanismos de reabsorción de electrólitos: directamente: aumentando la excreción de sodio y cloruro en cantidades casi equivalentes. Indirectamente: acción diurética que reduce el volumen plasmático, con consiguientes aumentos en la actividad de la renina plasmática, aumentos en la secreción de aldosterona, aumentos en la pérdida de potasio en orina y disminuciones en el potasio sérico. La relación renina-aldosterona está mediada por la angiotensina II, por lo tanto la administración concomitante de un antagonista de los receptores de la angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada con estos diuréticos. Farmacocinética: valsartán: la absorción del valsartán luego de la administración oral es rápida, a pesar de que la cantidad varía ampliamente. La biodisponibilidad absoluta promedio para el valsartán es de aproximadamente 23%. El valsartán muestra una cinética de declinación multiexponencial (vida media a Hidroclorotiazida: la absorción de la hidroclorotiazida después de una dosis oral es rápida (Tmáx de aproximadamente 2 horas). La cinética de distribución y de eliminación ha sido generalmente descripta por función bioexponencial de declinación, con una vida media terminal de 6-15 horas. El aumento en el AUC promedio es lineal y proporcional a la dosis en el rango terapéutico. No hay cambios en la cinética de la hidroclorotiazida con la administración repetida, y la acumulación es mínima cuando se la administra una vez al día. La biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida es del 60-80%, luego de la administración oral, excretándose > 95% de la dosis absorbida como compuesto sin cambios, en la orina y aproximadamente el 4% como el hidrolizado, 2-amino-4-cloro-m-bencenoisulfonamida. Se ha informado que la administración concomitante con los alimentos aumenta tanto como disminuye la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida comparada con la administración en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y de escasa importancia clínica. Valsartán/hidroclorotiazida: la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en alrededor de un 30% cuando se la administra concomitantemente con el valsartán. La cinética del valsartán no es afectada considerablemente por la administración concomitante de la hidroclorotiazida. Esta interacción observada no afecta el uso combinado del valsartán con la hidroclorotiazida, como pudo comprobarse en estudios clínicos realizados.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a alguno de los componentes. Embarazo. Deterioro hepático severo, cirrosis biliar y colestasis. Anuria, deterioro renal severo (clearance de creatinina < 30ml/min). Hipokalemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

Advertencias

Lupus eritematoso sistémico: se ha informado que los diuréticos tiazídicos exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico. Estenosis de la arteria renal: la seguridad de la administración de SIMULTAN D en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de las arterias renales o estenosis de un sólo riñón, no se ha establecido.

La combinación de valsartán con hidroclorotiazida ha sido evaluada en más de 1.300 pacientes, incluyendo 360 tratados por más de 6 meses y 170 por más de un año. Los efectos adversos fueron generalmente moderados y transitorios y en raras ocasiones requirieron de la suspensión de la terapia. La incidencia global de los efectos adversos observados con la asociación fue comparable a la observada con el placebo. La frecuencia de efectos adversos no estuvo relacionada con la edad, sexo o raza. En estudios clínicos controlados, la necesidad de discontinuar la terapia debido a efectos adversos fue requerida en el 3,6% de los pacientes a los que fue administrada la asociación y en el 4,3 % a los cuales fue administrado el placebo. Las principales causas para discontinuar la terapia con la asociación fueron cefaleas, fatiga y mareos. Los efectos adversos observados en estudios clínicos controlados en al menos el 2% de los pacientes tratados con la asociación (n = 730) y con una incidencia mayor que la observada en los pacientes tratados con placebo (n = 93) incluyeron mareos (9% vs 7%), infección viral (3% vs 1%), fatiga (5% vs 1%), faringitis (3% vs 1%), tos (3% vs 0%) y diarrea (3% vs 0%). Los siguientes efectos adversos ocurrieron en más del 2% de los pacientes tratados con la asociación, pero con una incidencia similar a los tratados con el placebo: cefalea, infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis, dolor de espalda y dolor torácico. Efectos ortostáticos relacionados con la dosis fueron observados en menos del 1% de los pacientes. Un incremento de la incidencia de mareos, relacionada con la dosis, fue observado en pacientes que fueron tratados con valsartán 80mg/hidroclorotiazida 12,5mg (6%). Otros efectos adversos han sido reportados en pacientes tratados con la asociación ( > 0,2% de los pacientes tratados con la asociación), durante estudios clínicos controlados; sin embargo, se desconoce si estos efectos adversos están relacionados causalmente con la administración de las drogas. Cuerpo como un todo: reacciones alérgicas, anafilaxia, astenia y edema. Cardiovasculares: palpitaciones síncope y taquicardia. Dermatológico: rubor, rush, quemazón, incremento en la sudoración. Digestivo: incremento del apetito, constipación, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca, náuseas, dolor abdominal y vómitos. Metabólico: deshidratación y gota. Musculosquelético: artralgias, calambres, debilidad muscular, dolor de los miembros superiores e inferiores. Neurológico y psiquiátrico: ansiedad, depresión, insomnio, disminución de la libido, parestesia y somnolencia. Respiratorio: broncospasmo, disnea y epistaxis. Sentidos: tinitus, vértigo y anormalidades en la visión. Urogenital: disuria, impotencia, micciones frecuentes e infecciones del tracto urinario. Hallazgos de laboratorio: se observó una disminución superior al 20% del potasio sérico en el 5,8% de los pacientes que recibieron la asociación en comparación con el placebo (3,3%) (ver Precauciones). Según ensayos clínicos controlados, se observaron elevaciones menores en la creatinina en 1,4% de los pacientes tratados con la asociación y 1,1% en los pacientes que recibieron placebo.