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Inotrópico.

Indicaciones

SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión está indicado para el tratamiento a corto plazo de la insuficiencia cardíaca crónica severa, agudamente descompensada; en situaciones en las que la terapéutica convencional no es suficiente, y en aquellos casos en los que se considera apropiado el apoyo inotrópico.

Dosificación

La dosis y la duración del tratamiento deberán individualizarse de acuerdo con el estado clínico y la respuesta del paciente. Como una disminución excesiva de la presión de llenado cardíaco puede limitar la respuesta al levosimendán, se deberá corregir la hipovolemia severa antes de la infusión de levosimendán mediante la administración de soluciones parenterales. El tratamiento deberá iniciarse con una dosis de carga de 6 a 12mcg/kg administrada durante 10 minutos, seguida de una infusión continua de 0,1mcg/kg/min. La dosis de carga más baja, de 6 microgramos/kg, se recomienda para pacientes bajo tratamiento concomitante con vasodilatadores o inotrópicos intravenosos, o ambos, al comienzo de la infusión. Dosis de carga más altas dentro de este rango producirá una respuesta hemodinámica más potente, pero puede estar asociada con una incidencia aumentada y transitoria de las reacciones adversas. Deberá evaluarse la respuesta del paciente con la dosis de carga o dentro de los 30 a 60 minutos del ajuste de la dosis y como esté clínicamente indicado. Si la respuesta es excesiva (hipotensión, taquicardia), deberá reducirse la velocidad de infusión a 0,05mcg/kg/min o suspender la administración (ver Precauciones y Advertencias). Si la dosis inicial es tolerada, en caso de requerirse mayor efecto hemodinámico podrá aumentarse la velocidad de infusión a 0,2mcg/kg/min. La duración recomendada de la infusión en pacientes con descompensación aguda de insuficiencia cardíaca crónica severa es de 24 horas. No se han observado signos de desarrollo de tolerancia ni efectos de rebote tras la suspensión de la infusión de SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión. Los efectos hemodinámicos persisten durante por lo menos 24 horas y pueden ser observados hasta por 9 días después de suspender la infusión de 24 horas. Ancianos: no es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal: SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión deberá emplearse con precaución en pacientes con deterioro renal de leve a moderada. SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión no debe ser utilizado en pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina Insuficiencia hepática: SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión deberá emplearse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve a moderada. SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para infusión no será utilizado en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver Contraindicaciones, Precauciones y Farmacocinética). Niños: SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión no deberá administrarse en niños y adolescentes menores de 18 años (ver Precauciones y Advertencias y Farmacocinética). Administración repetida y medicaciones concomitantes: la experiencia con la administración repetida de levosimendán es limitada. La experiencia con el uso concomitante de drogas vasoactivas incluyendo agentes inotrópicos (excepto digoxina) es limitada. En el estudio REVIVE, se administró una dosis de carga más baja (6 microgramos /kilogramo), con agentes vasoactivos concomitantes basales (ver Precauciones y Advertencias, Interacciones y Farmacología). Instrucciones de uso y preparación: para preparar la infusión de 0,05mg/ml, mezclar 10ml de SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión con 500ml de solución de glucosa al 5% (dextrosa). La siguiente tabla proporciona las velocidades de infusión recomendadas para las dosis de carga y de mantenimiento de una preparación de 0,05mg/ml de infusión de SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión:Para preparar la infusión de 0,025mg/ml, mezclar 5ml de SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión con 500ml de solución de glucosa al 5% (dextrosa). La siguiente tabla proporciona las velocidades de infusión recomendadas para las dosis de carga y de mantenimiento de una preparación de 0,025mg/ml de infusión de SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión:Compatibilidades: no se han observado incompatibilidades con levosimendán y las siguientes medicaciones en tubuladuras intravenosas conectadas: ¾ furosemida 10mg/ml, ¾ digoxina 0,25mg/ml, ¾ nitroglicerina (o trinitrato de glicerilo) 0,1mg/ml. Incompatibilidades: este producto medicinal no debe mezclarse con otros productos medicinales o diluyentes, excepto aquellos ya especificados en Compatibilidades. Después de la dilución: se ha comprobado estabilidad fisicoquímica durante 24 horas a 25°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse de inmediato; de lo contrario, las condiciones y períodos de conservación previos a su empleo serán responsabilidad del usuario. El almacenamiento y el tiempo de utilización después de la dilución nunca debe exceder las 24 horas.

Farmacología

Farmacodinamia: levosimendán aumenta la sensibilidad cálcica de las proteínas contráctiles al unirse a la troponina C cardíaca en forma calcio-dependiente. Levosimendán aumenta la fuerza de contracción, pero no altera la relajación ventricular. Además, levosimendán abre los canales de potasio sensibles a adenosintrifosfato (ATP) en el músculo liso vascular e induce vasodilatación de los vasos arteriales coronario y sistémico y de los vasos venosos sistémicos. levosimendán demostró propiedades como inhibidor in vitro selectivo de la fosfodiesterasa III. No se ha definido la relevancia de esta inhibición a concentraciones terapéuticas. En pacientes con insuficiencia cardíaca, las acciones calcio-dependientes vasodilatadoras e inotrópicas positivas de levosimendán aumentan la fuerza contráctil y reducen la precarga y postcarga, sin alterar la función diastólica. Levosimendán activa al miocardio deprimido en los pacientes después de una angioplastia coronaria transluminal percutánea o una trombólisis. Estudios hemodinámicos en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia cardíaca estable e inestable, demostraron un efecto dosis dependiente de levosimendán administrado por vía intravenosa como una dosis de carga (3 microgramos a 24 microgramos por kilogramo de peso corporal), y una infusión continua (0,05 a 0,2 microgramos por kilogramo por minuto). Comparado contra placebo, levosimendán aumentó el volumen minuto cardíaco, el volumen sistólico, la fracción de eyección y la frecuencia cardíaca, y redujo la presión arterial sistólica y diastólica, la presión capilar pulmonar enclavada, la presión auricular derecha y la resistencia vascular periférica. La infusión de SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión aumenta el flujo coronario sanguíneo en pacientes que se recuperan de una cirugía coronaria y mejora la perfusión miocárdica en pacientes con insuficiencia cardíaca. Estos beneficios se obtienen sin elevación significativa del consumo de oxígeno miocárdico. El tratamiento con la infusión de SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión reduce significativamente los niveles circulantes de la endotelina-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión no aumenta los niveles plasmáticos de las catecolaminas a las velocidades de infusión recomendadas. Estudios clínicos: levosimendán ha sido evaluado en estudios clínicos que incluyeron más de 2.800 pacientes con insuficiencia cardíaca. La eficacia y seguridad de levosimendán para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca agudamente descompensada fue evaluada en estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, multinacionales (estudios REVIVE I y II, SURVIVE y LIDO y RUSSLAN). Farmacocinética: generales: la farmacocinética de levosimendán es lineal en el rango de dosificación terapéutica de 0,05-0,2mcg/kg/min. Distribución: el volumen de distribución de levosimendán (Vss) es de aproximadamente 0,2l/kg. Levosimendán se une en un 97-98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Para los metabolitos OR-1855 y OR-1896, los valores medios de unión a las proteínas fueron de 39% y 42% respectivamente, en pacientes. Metabolismo: una parte importante de dosis de levosimendán se metaboliza por conjugación a conjugados de cisteína y cisteinilglicina N-acetilada o cíclica. Sólo el 5% de levosimendán se metaboliza en el intestino por reducción a aminofenilpiridazinona (OR-1855), que tras la reabsorción al sistema circulatorio es metabolizada en el plasma, por la nacetiltransferasa, al metabolito activo OR-1896. El nivel de acetilación es genéticamente determinado. La concentración del metabolito OR-1896 es ligeramente superior en acetiladores rápidos que en acetiladores lentos. Sin embargo, esto no repercute en el efecto hemodinámico clínico con las dosis recomendadas. En la circulación sistémica, los únicos metabolitos significativamente detectables luego de la administración de levosimendan son el OR-1855 y el OR-1896. Dichos metabolitos in vivo alcanzan el equilibrio como resultado de las vías metabólicas de la acetilación y la desacetilación, las cuales están regidas por la N-acetil transferasa-2, una enzima polimórfica. En acetiladores lentos, predomina el metabolito OR-1855, mientras que en los acetiladores rápidos predomina el metabolito OR-1896. La suma de exposiciones para los dos metabolitos es similar entre los acetiladores lentos y los acetiladores rápidos, y no hay diferencia en los efectos hemodinámicos entre ambos grupos. Los efectos hemodinámicos prolongados (de hasta 7-9 días después de la discontinuación de una infusión de levosimendan de 24 horas) son atribuidos a dichos metabolitos. Los estudios in vitro han demostrado que el levosimendán, el OR-1855 y el OR-1896 no inhiben CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 a las concentraciones alcanzadas por la dosificación recomendada. Además, levosimendán no inhibe CYP1A1 y ni OR-1855 ni OR-1896 inhiben CYP2C9. Los resultados de estudios de interacción medicamentosa en humanos, con warfarina, felodipina e itraconazol confirmaron que levosimendán no inhibe CYP3A o CYP2C9, y que el metabolismo de levosimendán no es afectado por los inhibidores de la CYP3A. Eliminación y excreción: levosimendán tiene un clearance de alrededor de 3ml/min/kg y una vida media de alrededor de 1 hora. 54% de la dosis es excretada en orina y 44% en materia fecal. Más del 95% de la dosis de levosimendán se excreta en el lapso de 1 semana. Cantidades insignificantes ( Poblaciones especiales: niños: levosimendán no deberá ser administrado a niños, dado que existe una muy limitada experiencia utilizando levosimendán en niños y en adolescentes de menos de 18 años de edad. Los escasos datos disponibles indican que la farmacocinética de levosimendán luego de una única dosis administrada en niños entre 3 meses y 6 años es similar a la de los adultos. No se ha evaluado la farmacocinética del metabolito activo en niños. Insuficiencia renal: la farmacocinética de levosimendán ha sido estudiada en pacientes con grados variados de deterioro renal, y quienes no presentaban insuficiencia cardíaca. La exposición a levosimendán fue similar en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y en pacientes sometidos a hemodiálisis, mientras que la exposición a levosimendan puede ser levemente menor en pacientes con insuficiencia renal severa. Comparado con sujetos sanos, la fracción no unida de levosimendan parece estar levemente aumentada, y las AUCs de los metabolitos (OR-1855 y OR1896) fueron hasta un 170% mayores en pacientes con insuficiencia renal severa y en pacientes sometidos a hemodiálisis. Se espera que los efectos de la insuficiencia renal leve y moderada sobre la farmacocinética de OR-1855 y OR1896 sean menores, que aquellos de la insuficiencia renal severa. Levosimendán no es dializable. Mientras que OR1855 y OR-1896 son dializables, los clearances de diálisis son bajos (aproximadamente 8-23ml/min) y el efecto neto de una sesión de diálisis de 4 horas sobre la exposición completa a dichos metabolitos es pequeña. Insuficiencia hepática: no se encontraron diferencias en la farmacocinética o en la unión a las proteínas entre pacientes con cirrosis leve y moderada y sujetos sanos. Las farmacocinéticas de levosimendán, OR-1855 y OR-1896 son similares entre sujetos sanos y pacientes con deterioro hepático moderado (Clase B de Child-Pugh), con la excepción de que las vidas medias de eliminación de OR-1855 y OR-1896 están levemente prolongadas en pacientes con deterioro hepático moderado. Análisis farmacocinético de poblaciones: el análisis demográfico no demostró efectos respecto de la edad, origen étnico o sexo sobre la farmacocinética de levosimendán. Sin embargo, este análisis reveló que el volumen de distribución y el clearance total varían de acuerdo con el peso.

Contraindicaciones

levosimendán, concentrado para solución por infusión, está contraindicado en: hipersensibilidad a levosimendán o a cualquiera de los excipientes. Hipotensión severa y taquicardia (ver Precauciones y Advertencias y Farmacología). Obstrucciones mecánicas marcadas que afecten el llenado ventricular, el vaciado ventricular, o ambos. Insuficiencia renal severa (clearance de creatinina torsades de pointes. Carcinogénesis, mutagénesis, daño a la fertilidad: los estudios convencionales de genotoxicidad y toxicidad general no revelaron riesgos específicos para los seres humanos en el uso a corto plazo. Embarazo: no se han llevado a cabo estudios con levosimendán en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado efectos tóxicos sobre la reproducción. En consecuencia, levosimendán sólo podrá emplearse durante el embarazo si el beneficio para la madre justifica los posibles riesgos para el feto. Lactancia: no se ha determinado si levosimendán se excreta en la leche materna. Por lo tanto, las mujeres tratadas con levosimendán no deberán amamantar. Efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinarias: no se han observado efectos sobre la capacidad para conducir automóviles y operar maquinarias.

Interacciones

Estudios in vitro realizados con microsomas de hígado humano han demostrado que es poco probable que el levosimendán cause interacciones medicamentosas significativas con agentes metabolizados por las enzimas del Citocromo P450 (CYP) debido a su aparente baja afinidad a varias isoformas-CYP. (Ver Farmacocinética, Metabolismo). Una posible interacción entre los metabolitos OR-1855 y OR-1896 y otras drogas con efectos hemodinámicos podría provocar efectos hemodinámicos más pronunciados y prolongados. Este efecto podría durar más de los 7-9 días normalmente observados después de la infusión de SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión. No se han observado interacciones farmacocinéticas en un análisis demográfico de pacientes tratados con digoxina e infusión de SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión. La infusión de SIMDAX/levosimendán Solución Concentrada para Infusión puede emplearse en pacientes tratados con betabloqueantes sin pérdida de la eficacia. La coadministración de mononitrato de isosorbide y levosimendán en voluntarios sanos produjo una significativa potenciación de la respuesta hipotensora ortostática. El tratamiento concomitante con captopril no afectó la farmacocinética o la hemodinamia de levosimendán. No se observaron interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas entre levosimendán y alcohol.

En estudios clínicos de insuficiencia cardíaca agudamente descompensada, controlados contra placebo (REVIVE), 53% de los pacientes presentaron reacciones adversas, siendo las más frecuentes la taquicardia ventricular, hipotensión y cefalea. En un estudio para insuficiencia cardíaca agudamente descompensada, controlado contra Dobutamina (SURVIVE), 18% de los pacientes experimentaron reacciones adversas, siendo las más frecuentes la taquicardia ventricular, fibrilación auricular, hipotensión, extrasístoles ventriculares, taquicardia y cefalea. La siguiente tabla describe las reacciones adversas observadas en 1% o más de los pacientes durante los estudios REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 y 3001024. Si la incidencia de cualquier evento en particular en un estudio individual fue mayor que el observado a través de otros estudios, se informa el de incidencia mayor. Los eventos considerados al menos posiblemente relacionados con el levosimendán, se describen por sistema orgánico y frecuencia, utilizando el siguiente criterio: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100, Reacciones adversas postmarketing: se ha informado fibrilación ventricular.