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Antipsicótico.

Indicaciones

La olanzapina está indicada para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psicosis donde se destacan síntomas positivos (por ej.: delirios, alucinaciones, trastorno del pensamiento, hostilidad y recelo) y/o síntomas negativos (ej.: aplacamiento afectivo, retracción emocional y social, pobreza del lenguaje). La olanzapina también alivia los síntomas afectivos secundarios comúnmente asociados con la esquizofrenia y trastornos relacionados. La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante el tratamiento continuo en pacientes que han demostrado respuesta al tratamiento inicial.

Dosificación

La dosis inicial recomendada para olanzapina es de 10mg/día, administrada como una sola dosis diaria independientemente de las comidas. La posología diaria puede ser ajustada posteriormente de acuerdo con el estado clínico individual dentro de un rango de 5mg a 20mg por día. Se recomienda que el aumento de la dosis por encima de la dosis diaria habitual de 10mg/día sea efectuado sólo después de una adecuada reevaluación clínica. Niños: la olanzapina no ha sido estudiada en pacientes menores de 18 años de edad. Pacientes ancianos: no se indica como rutina una dosis inicial más baja (5mg/día) pero ésta deberá ser considerada para pacientes que tengan 65 años o más, cuando los factores clínicos lo justifiquen. Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática: deberá considerarse una dosis inicial más baja (5mg) para dichos pacientes. En los casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis inicial deberá ser de 5mg y aumentada solamente con precaución. Comparación entre mujeres y hombres: no es necesario modificar en forma sistemática la dosis inicial y el rango de dosis en mujeres respecto de los hombres. Comparación entre no fumadores y fumadores: no es necesario modificar en forma sistemática la dosis inicial y el rango de dosis para los pacientes no fumadores respecto de los fumadores. Deberá considerarse una dosis inicial menor en pacientes que presentan varios factores (sexo femenino, edad geriátrica, no fumadores) que podrían retardar el metabolismo. Cuando se indique aumento de la dosis, éste deberá ser conservador en dichos pacientes (ver también Interacciones y Propiedades farmacocinéticas).

Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: la olanzapina es un antipsicótico que demuestra un amplio perfil farmacológico a través de varios sistemas receptores. En estudios preclínicos, la olanzapina presentó un rango de afinidad para los receptores (Ki; a1 e histaminérgicos H1. Los estudios conductuales realizados con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, dopaminérgico y colinérgico consistente con el perfil de unión al receptor. La olanzapina demostró in vitro una mayor afinidad para el receptor serotoninérgico 5HT2 que para los receptores dopaminérgicos D2, así como también mayor actividad serotoninérgica 5HT2 que D2 in vivo. Los estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina redujo selectivamente la descarga de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A10), teniendo al mismo tiempo escaso efecto sobre las vías del cuerpo estriado (A9) involucradas en la función motora. La olanzapina redujo la respuesta evasiva condicionada, una prueba indicadora de actividad antipsicótica, en dosis inferiores a las que producen catalepsia, un efecto indicador de efectos colaterales motores. A diferencia de algunos otros antipsicóticos, la olanzapina aumenta la respuesta en una prueba "ansiolítica". En un ensayo realizado con una sola dosis oral (10mg) y tomografía con emisión de positrones (PET) en voluntarios sanos, la olanzapina produjo una ocupación del receptor de 5 HT2A superior a la ocupación del receptor de la dopamina D2. Asimismo, un ensayo por imágenes con SPECT realizado en pacientes con esquizofrenia reveló que los pacientes sensibles a olanzapina tenían una ocupación estriatal D2 inferior a la de pacientes sensibles a algún otro antipsicótico y a risperidona, mientras que fueron comparables a los pacientes sensibles a olanzapina. En dos de dos estudios controlados por placebo y en dos de tres estudios con drogas comparativas donde participaron más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto síntomas positivos como negativos, la olanzapina estuvo asociada con mejorías significativamente mayores desde el punto de vista estadístico tanto en los síntomas negativos como en los positivos. Propiedades farmacocinéticas: la olanzapina es bien absorbida luego de la administración oral y alcanza concentraciones máximas en plasma entre 5 y 8 horas. La absorción no es afectada por las comidas. No se ha determinado la biodisponibilidad oral absoluta relativa a la administración intravenosa. Las concentraciones plasmáticas de la olanzapina fueron lineales proporcionales a la dosis en los ensayos clínicos que estudiaron dosis de 1 a 20mg. La olanzapina es metabolizada en el hígado por vías de conjugación y de oxidación. El principal metabolilto circulante es el 10-N glucurónido, el cual no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, ambos de los cuales presentaron una actividad farmacológica in vivo significativamente inferior a la de la olanzapina en ensayos realizados con animales. La actividad farmacológica predominante proviene de la olanzapina madre. Luego de la administración oral en individuos sanos, la vida media de eliminación terminal promedio de la olanzapina varió según la edad y el sexo. Luego de la administración oral a individuos sanos, la vida media de eliminación terminal promedio fue de 33 horas (21 a 54 horas para el 5° al 95° percentilo) y el clearance promedio de olanzapina en plasma fue de 26 l/hora (12 a 47l/hora para el 5° al 95° percentilo). En ancianos sanos (65 años y más) comparado con individuos no sanos, la vida media de eliminación promedio fue prolongada (51,8 versus 33,8 horas) y el clearance fue reducido (17,5 versus 18,2 l/horas). La variabilidad farmacocinética observada en ancianos se encuentra dentro del rango para no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia (65 años de edad, la administración de 5 a 20mg/día no estuvo asociada con ningún perfil diferencial de eventos adversos). En mujeres versus hombres la vida media de eliminación promedio fue algo prolongada (36,7 versus 32,3 horas) y el clearance fue reducido (18,9 versus 27,3 l/horas). Sin embargo, la olanzapina (5-20mg) demostró un perfil de seguridad comparable en mujeres (n=467) como en hombres (N=869). No hubo una diferencia significativa en la vida media de eliminación promedio (37,7 versus 32,4 horas) o en el clearance del fármaco (21,2 versus 25,0 l/hora) entre los individuos con disfunción renal (clearance de creatinina versus 30,4 horas) y el clearance fue reducido (18,6 versus 27,7 l/horas). El clearance en plasma de la olanzapina es menor en ancianos versus individuos jóvenes, en las mujeres versus los hombres y en no fumadores versus fumadores. Sin embargo, la magnitud del efecto de la edad, del sexo o del tabaquismo sobre el clearance y la vida media de la olanzapina es pequeña en comparación con la variabilidad general entre los individuos. En un ensayo realizado en individuos caucásicos, japoneses y chinos no se observaron diferencias en los parámetros farmacinéticos entre las tres poblaciones. La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de alrededor del 93% en el rango de concentraciones de aproximadamente 7 a casi 1.000 ng/ml. La olanzapina se une principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida a1.

Contraindicaciones

La olanzapina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes el producto. La olanzapina está contraindicada en pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

Advertencias

Enfermedades concomitantes: si bien la olanzapina demostró actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los trabajos clínicos reveló una baja incidencia de eventos anticolinérgicos. No obstante, como la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedad concomitante es limitada, se recomienda tener precaución cuando se la prescribe a pacientes con hipertrofia de próstata o íleo paralítico y afecciones relacionadas. Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en la condición clínica del paciente puede llevar de varios días a algunas semanas. Los pacientes deben ser monitoreados estrechamente durante este período. Lactosa: los comprimidos de olanzapina contienen lactosa. Ocasionalmente se han observado aumentos transitorios asintomáticos de las transaminasas hepáticas, ALT y AST, especialmente al comienzo del tratamiento. Se deberá tener cuidado en pacientes con ALT y/o AST elevadas, en pacientes con signos y síntomas de disfunción hepática, en pacientes con enfermedades preexistentes asociadas con reserva funcional hepática limitada y en pacientes que reciben fármacos potencialmente hepatotóxicos. En el caso de ALT y/o AST elevadas durante el tratamiento deberá organizarse un seguimiento y considerarse una reducción en la dosis. Al igual que con otros neurolépticos, se deberá tener precaución en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier causa; en pacientes con antecedentes de depresión/toxicidad de la médula ósea inducida por fármacos; en pacientes con depresión de la médula ósea causada por enfermedad concomitante, terapia de radiación o quimioterapia y en pacientes con trastornos de hipereosinofilia o con enfermedades mieloproliferativas. Treinta y dos pacientes con antecedentes de neutropenia o agranulocitosis relacionadas con el uso de clozapina recibieron olanzapina sin observarse disminuciones en los recuentos basales de neutrófilos. Síndrome neuroléptico maligno (SNM): el SNM es una afección potencialmente fatal asociada con el uso de antipsicóticos. Se informaron también casos aislados de SNM asociados con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y disritmia cardíaca). Otros signos pueden ser creatinina fosfoquinasa elevada, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas que indican SNM o presenta temperatura elevada inexplicable sin otros síntomas clínicos de SNM debe interrumpirse el uso de todas las drogas antipsicóticas, incluida la olanzapina. La olanzapina deberá utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que pueden disminuir el umbral de las convulsiones. Raramente se ha informado la aparición de convulsiones en pacientes tratados con olanzapina. En la mayoría de los casos, se informaron antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones. Disquinesis tardía: en estudios comparativos de un año o menos de duración, la olanzapina estuvo asociada con una incidencia estadísticamente bastante menor de disquinesia emergente del tratamiento. No obstante, el riesgo de disquinesia tardía aumenta con la exposición prolongada y, por lo tanto, si en un paciente tratado con olanzapina aparecen signos o síntomas de disquinesia tardía deberá considerarse una reducción en la dosis o la discontinuación del fármaco. Estos síntomas pueden empeorarse en forma temporaria o incluso surgir luego de discontinuar el tratamiento. Dados los efectos principales de la olanzapina sobre el SNC, se deberá tener precaución cuando se la administra combinada con otras drogas de acción central y con alcohol. Debido a que in vitro la olanzapina presenta antagonismo dopaminérgico, la misma puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos. En estudios clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión postural de forma infrecuente. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda medir periódicamente la presión arterial en pacientes mayores de 65 años. En estudios clínicos la olanzapina no estuvo asociada con una aumento persistente en los intervalos QT absolutos. Sólo 8 de los 1.685 pacientes tuvieron aumento del intervalo QTc en varias ocasiones. Sin embargo, al igual que con otros antipsicóticos, se deberá tener precaución cuando se prescribe olanzapina con fármacos que aumentan el intervalo QTc, especialmente en ancianos. En muy raras ocasiones se ha reportado hiperglucemia o exacerbación de la diabetes preexistente durante el tratamiento con olanzapina. En algunos casos se ha reportado un previo aumento en el peso corporal, pudiendo ser un factor predisponente. Se aconseja un monitoreo clínico apropiado en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus.

Interacciones

Riesgo de que otros medicamentos afecten la olanzapina: dosis únicas de antiácido (aluminio, magnesio) o de cimetidina no afectaron la biodisponibilidad oral de olanzapina. Sin embargo, la administración concomitante de carbón activado redujo la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a un 60%. La fluoxetina (dosis única de 60mg o 60mg diarios durante 8 días) causa un aumento promedio del 16% en la concentración máxima de olanzapina y una disminución promedio del 16% en el clearance de olanzapina. La magnitud del impacto de este factor es pequeña comparada con la variabilidad general entre individuos y por lo tanto no se recomienda una modificación de la dosis. El metabolismo de la olanzapina puede ser inducido por el hábito de fumar (el clearance de olanzapina es un 33% inferior y la vida media de eliminación final es un 21% más prolongada en los no fumadores que en los fumadores) o el tratamiento concomitante de carbamazepina (el clearance aumenta un 44% y la vida media de eliminación final disminuye en un 20% cuando se administra con carbamazepina). El hábito de fumar y el tratamiento con carbamazepina inducen la actividad de P450-1A2. La farmacocinética de la teofilina, la cual es metabolizada por P450-1A2, no es alterada por la olanzapina. No se ha estudiado el efecto de inhibidores potentes de la actividad de P450-1A2 sobre la farmacocinética de la olanzapina. Riesgo potencial de que la olanzapina afecte a otros medicamentos: en estudios clínicos con dosis únicas de olanzapina, no se observó inhibición del metabolismo de imipramina/desipramina (P450-2D6 o P450-3A/1a2), warfarina (450-2C9), teofilina (P450-1A2) o diazepam (P450-3A4 y P450-2C19). La olanzapina no demostró interacción cuando se la administró concomitantemente con litio o biperiden. Se evaluó in vitro la propiedad de la olanzapina para inhibir el metabolismo mediante cinco citocromos principales. Estos estudios hallaron constantes inhibitorias para 3A4 (491mM), 2C9 (751mM), 1A2 (36mM), 2C19 (920mM), 2D6 (89mM) que, comparado con las concentraciones plasmáticas de olanzapina de aproximadamente 0,2mM, significaría que la inhibición máxima con olanzapina de estos sistemas P450 sería inferior al 0,7%. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Las concentraciones en estado constante de olanzapina no ejercieron efecto sobre la farmacocinética de etanol. Sin embargo, pueden ocurrir efectos farmacológicos adicionales tales como aumento de la sedación cuando se ingiere etanol junto con olanzapina. Uso durante el embarazo y la lactancia: embarazo: no se han realizado estudios adecuados y bien controlados con olanzapina en mujeres embarazadas. Se deberá recomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o intentan quedar embarazadas mientras reciben olanzapina. No obstante, debido a la limitada experiencia en humanos, esta droga deberá ser utilizada durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Lactancia: la olanzapina se excretó en leche de ratas en tratamiento durante el período de lactancia. Se desconoce si la olanzapina se excreta en la leche materna. Se deberá recomendar a las pacientes que no amamanten si reciben tratamiento con olanzapina. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y manejar maquinarias: debido a que la olanzapina puede causar somnolencia, se debe advertir a los pacientes acerca del manejo de maquinarias peligrosas, incluidos los automóviles.

Frecuentes ( > 10%): los únicos efectos no deseados frecuentes asociados con el uso de olanzapina en los trabajos clínicos fueron somnolencia y aumento de peso. El aumento de peso estuvo relacionado con un menor índice de masa corporal (BMI) antes del tratamiento y una dosis inicial de 15mg o mayor. Ocasionalmente (1-10%): los efectos no deseados ocasionales asociados con el uso de olanzapina en los trabajos clínicos fueron mareos, aumento del apetito, edema periférico, hipotensión ortostática y efectos anticolinérgicos transitorios leves incluyendo constipación y sequedad bucal. Ocasionalmente se observó eosinofilia asintomática. Excepcionalmente se observaron aumentos asintomáticos transitorios de las transaminasas hepáticas ALT y AST, en especial al principio del tratamiento. En estudios clínicos controlados, los pacientes tratados con olanzapina tuvieron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y distonía en comparación con las dosis de haloperidol tituladas. Ante la ausencia de información detallada sobre la preexistencia de trastornos extrapiramidales agudos y tardíos individuales, actualmente no puede llegarse a la conclusión de que la olanzapina produce menor disquinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos. Raros ( raramente se informaron reacción de fotosensibilidad y rash. Se han recibido informes aislados de hepatitis y priapismo. Excepcionalmente se han informado casos de convulsiones en pacientes tratados con olanzapina. En la mayoría de estos casos, se comunicaron antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones. En muy raras ocasiones se ha reportado hiperglucemia o exacerbación de la diabetes preexistente (ver sección Advertencias). Otros hallazgos: los niveles plasmáticos de prolactina a veces fueron elevados pero las manifestaciones clínicas asociadas (ej. ginecomastia, galactorrea y agrandamiento de las mamas) fueron ocasionales. En la mayoría de los pacientes, los niveles se normalizaron sin interrumpir el tratamiento. Se informaron casos aislados de síndrome neuroléptico maligno (SNM) asociado con olanzapina (ver también Advertencias). En raras ocasiones se han observado casos de niveles elevados de creatina fosfoquinasa. Ocasionalmente se informaron variaciones hematológicas tales como leucopenia y trombocitopenia.