Sandostatin lar - Información, expertos y preguntas frecuentes

Análogo sintético de somatostatina-antihormona de crecimiento.

Indicaciones

Tratamiento de pacientes con acromegalia: que han adquirido un control adecuado en el tratamiento subcutáneo con SANDOSTATIN. en los que la cirugía o la radioterapia son inadecuados o ineficaces, así como durante el período interino hasta que la radioterapia sea completamente eficaz. Tratamientos de pacientes con síntomas asociados a tumores endócrinos gastro-entero-pancreáticos funcionales, cuyos síntomas están adecuadamente controlados con un tratamiento de SANDOSTATIN SC. Tumores carcinoides con características del síndrome carcinoide. VIPomas. Glucagonomas. Gastrinomas / Síndrome de Zollinger-Ellison. Insulinomas, para el control preoperatorio de la hipoglucemia y para el tratamiento de mantenimiento. GRFomas. Tratamiento de pacientes con tumores neuroendócrinos avanzados del intestino medio o localización desconocida de tumor primario.

Dosificación

SANDOSTATIN LAR sólo puede ser administrado en inyección intraglútea profunda. El lugar de las inyecciones intraglúteas repetidas debe alternarse entre el músculo glúteo derecho y el izquierdo. Acromegalia: en pacientes adecuadamente controlados con SANDOSTATIN SC, se recomienda iniciar el tratamiento con la administración de 20mg de SANDOSTATIN LAR cada 4 semanas durante 3 meses. El tratamiento con SANDOSTATIN LAR puede iniciarse tras la última dosis de SANDOSTATIN SC. El posterior ajuste de la dosis deberá basarse en las concentraciones séricas de somatotropina (GH) y somatomedina C (IGF-1), así como en los síntomas clínicos. Si al cabo de estos 3 primeros meses de tratamiento, los síntomas clínicos y las variables bioquímicas (GH, IGF-1) no están plenamente normalizadas (concentraciones de GH todavía superiores a 2,5mg/l), puede aumentarse la dosis a 30mg a las 4 semanas. Si, por el contrario, las concentraciones de GH son constantemente inferiores a 1mg/l, las concentraciones séricas de IGF-1 son normales y la mayoría de los signos y síntomas reversibles de la acromegalia han desaparecido al cabo de 3 meses de tratamiento con 20mg, la dosis de SANDOSTATIN LAR puede reducirse a 10mg cada 4 semanas. En este grupo de pacientes, no obstante, se recomienda vigilar estrechamente las concentraciones séricas de GH e IGF-1, así como los signos y síntomas clínicos, durante el tratamiento con dosis bajas de SANDOSTATIN LAR. Para pacientes con una dosis estable de SANDOSTATIN LAR, la evaluación de GH y de IGF-1, deben ser realizadas cada 6 meses. En los pacientes en los que la cirugía o la radioterapia son inadecuados o ineficaces, así como durante el período de espera hasta que la radioterapia sea plenamente eficaz, se recomienda un breve período de tratamiento con SANDOSTATIN SC para evaluar la respuesta y la tolerabilidad sistémica de la octreotida antes de iniciar el tratamiento con SANDOSTATIN LAR en la forma anteriormente descripta. Tumores endócrinos gastro- entero-pancreáticos: para los pacientes en quienes los síntomas están adecuadamente controlados con SANDOSTATIN SC, se recomienda iniciar el tratamiento con la administración de 20mg de SANDOSTATIN LAR cada 4 semanas. El tratamiento con SANDOSTATIN SC deberá continuarse a la dosis anteriormente eficaz durante dos semanas después de la primera inyección de SANDOSTATIN LAR. Para los pacientes no previamente tratados con SANDOSTATIN SC, se recomienda iniciar el tratamiento con una administración de SANDOSTATIN SC a una dosis de 0,1mg tres veces al día durante un breve período (aprox. 2 semanas) para evaluar la respuesta y la tolerabilidad sistémica de octreotida antes de iniciar el tratamiento con SANDOSTATIN LAR de la forma anteriormente indicada. Para los pacientes en los que los marcadores biológicos y los síntomas están bien controlados al cabo de 3 meses de tratamiento, la dosis puede ser reducida a 10mg de SANDOSTATIN LAR cada 4 semanas. Para los pacientes en los que los síntomas están parcialmente controlados al cabo de 3 meses de tratamiento, la dosis puede ser aumentada a 30mg de SANDOSTATIN LAR cada 4 semanas. Para los días en que los síntomas asociados a los tumores gastro-entero- pancreáticos pueden aumentar durante el tratamiento con SANDOSTATIN LAR, se recomienda una administración adicional de SANDOSTATIN SC a la dosis utilizada antes del tratamiento con SANDOSTATIN LAR. Ello puede ocurrir principalmente en los dos primeros meses de tratamiento hasta alcanzar las concentraciones terapéuticas de octreotida. Tratamiento de pacientes con tumores neuroendócrinos avanzados del intestino medio o localización desconocida de tumor primario. La dosis recomendada de SANDOSTATIN LAR es 30mg administrados cada 4 semanas (ver Farmacología). El tratamiento con SANDOSTATIN LAR para control de tumor debe continuarse en la ausencia de progresión del tumor.

Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: la octreotida es un octapéptido sintético derivado de la somatostatina natural, con efectos farmacológicos similares, pero considerablemente más duraderos. Inhibe la secreción patológicamente aumentada de hormona de crecimiento (GH) y de los péptidos y la serotonina producidos en el sistema endócrino gastro-entero-pancreático (GEP). En los animales, la octreotida es un inhibidor más potente de la liberación de GH, glucagon e insulina que la somatostatina, con mayor selectividad para la supresión de la GH y el glucagon. En las personas sanas, la octreotida, al igual que la somatostatina, ejerce los siguientes efectos: inhibición de la liberación de GH estimulada por la arginina, el ejercicio y la hipoglucemia insulínica. Inhibición de la liberación postprandial de insulina, glucagon, gastrina y otros péptidos del sistema GEP, así como la liberación de insulina y glucagon estimulada por la arginina. Inhibición de la liberación de tirotrofina (hormona estimulante de tiroides: TSH) estimulada por la hormona liberadora de tirotrofina (TRH). A diferencia de la somatostatina, la octreotida inhibe más la GH que la insulina, y su administración no provoca hipersecreción hormonal de rebote (es decir, hipersecreción de GH en los pacientes acromegálicos). En los pacientes acromegálicos, la nueva formulación de octreotida SANDOSTATIN LAR, que puede administrarse con intervalos de 4 semanas, proporciona concentraciones séricas constantes y terapéuticas de octreotida que disminuyen la GH y normalizan las concentraciones séricas de IGF-1 en la mayoría de los pacientes. En la mayoría de los pacientes, SANDOSTATIN LAR reduce notablemente los síntomas clínicos de la enfermedad, tales como cefaleas, transpiración, parestesias, fatiga, osteoartralgias y síndrome del túnel carpiano. En pacientes acromegálicos con adenoma pituitario secretor de GH, sin tratamiento previo, el tratamiento con SANDOSTATIN LAR resultó en una reducción del volumen tumoral de más del 20% en una proporción significativa (50%) de los pacientes. En los pacientes con tumores funcionales del sistema endócrino gastro-entero-pancreático, el tratamiento con SANDOSTATIN LAR proporciona un control continuo de los síntomas relacionados con la enfermedad subyacente. El efecto de octreotida en los diferentes tipos de tumores gastro-entero-pancreáticos es el siguiente: tumores carcinoides: la administración de octreotida puede provocar una mejoría de los síntomas, particularmente de sofocos y diarrea. En algunos casos, ello va acompañado de una caída en las concentraciones de serotonina plasmática y de una excreción urinaria reducida del ácido 5-hidroxiindolacético. VIPomas: la característica bioquímica de estos tumores es la hiperproducción de péptido intestinal vasoactivo (VIP). En la mayoría de los casos, la administración de octreotida conlleva un alivio de la severa diarrea secretora, típica de este estado, con la consiguiente mejoría de la calidad de vida. Ello se acompaña de una mejoría de las anomalías electrolíticas asociadas, p.ej.: hipopotasemia, con lo que se puede interrumpir la administración de líquidos por vía entérica y parenteral y el suplemento de electrólitos. En algunos pacientes, la exploración por tomografía computarizada indica un enlentecimiento o detención de la progresión del tumor, o incluso una reducción del mismo, particularmente de las metástasis hepáticas. La mejoría clínica suele ir acompañada de una reducción de los niveles de VIP en plasma, que pueden caer dentro del margen normal de referencia. Glucagonomas: la administración de octreotida provoca en la mayoría de los casos una mejoría sustancial del exantema migratorio necrolítico característico de esta enfermedad. El efecto de octreotida sobre el estado de diabetes mellitus leve, de frecuente aparición, no es notable y no suele inducir una reducción de las necesidades de insulina o de agentes hipoglucemiantes orales. La octreotida produce una mejoría de la diarrea y por lo tanto, aumento de peso, en los pacientes afectados. Aun cuando la administración de octreotida produce a menudo una reducción inmediata de los niveles plasmáticos de glucagon, esta disminución no suele mantenerse durante un período de administración prolongado a pesar de una continua mejoría sintomática. Gastrinomas / síndrome de Zollinger-Ellison: aun cuando el tratamiento con inhibidores de la bomba protónica o agentes bloqueantes de los receptores H2 mejora la ulceración péptica recurrente que resulta de una hipersecreción crónica de ácido gástrico estimulada por la gastrina en forma crónica, dicho tratamiento puede ser incompleto. La diarrea también puede ser un síntoma predominante, no aliviado en todos los pacientes, por este tratamiento. La octreotida sola o en combinación con inhibidores de la bomba de protones o antagonistas de receptores H2 puede reducir la hipersecreción de ácido gástrico y mejorar los síntomas, inclusive la diarrea. También pueden aliviarse otros síntomas debidos posiblemente a la producción de péptidos por el tumor, p. ej.: rubor. En algunos pacientes caen los niveles plasmáticos de gastrina. Insulinomas: la administración de la octreotida produce una caída de la insulina inmunorreactiva circulante. En pacientes con tumores operables, la octreotida puede ser útil para restablecer y mantener la normoglucemia preoperatoriamente. En pacientes con tumores benignos o malignos inoperables, se puede mejorar el control glucémico aún sin reducción concomitante sostenida de los niveles de insulina circulante. GRFomas: estos raros tumores se caracterizan por la producción del factor liberador de hormona de crecimiento (GRF) solo o en combinación con otros péptidos activos. La octreotida produce una mejoría de las características y síntomas de la acromegalia resultante. Ello se debe probablemente a la inhibición del GRF y de la secreción de hormona de crecimiento, pudiendo acompañarse de una reducción de la hipertrofia hipofisaria. Tumores neuroendócrinos avanzados del intestino medio o localización desconocida de tumor primario: un estudio Fase III, randomizado, doble ciego placebo-controlado (PROMID) demostró que SANDOSTATIN LAR inhibe el crecimiento de tumores en pacientes con tumores neuroendócrinos avanzados en el intestino medio. Fueron randomizados 85 pacientes, los cuales recibieron 30mg de SANDOSTATIN LAR cada 4 semanas (n=42) o placebo (n=43) por 18 meses, o hasta progresión del tumor o muerte. Los criterios de inclusión principales fueron: pacientes vírgenes de tratamiento, tumores neuroendócrinos/carcinomas histológicamente confirmados, inoperables localmente o metastásicos bien diferenciados; funcionalmente activos o inactivos; con tumor primario localizado en el intestino medio o de origen desconocido que se cree que tienen origen en el intestino medio si se excluyó un primario dentro del páncreas, pecho u otro sitio. El objetivo primario fue el tiempo a progresión del tumor o muerte relacionada al tumor (MRT). En la población de análisis con intención de Tratamiento (ITT) (todos los pacientes randomizados) 26 y 41 progresiones o muertes relacionadas al tumor fueron vistas en los grupos SANDOSTATIN LAR y placebo, respectivamente (HR = 0,32; 95% IC, 0,19 a 0,55; valor de P = 0,000015). En la población de análisis conservador ITT en los cuales 3 pacientes fueron censurados en randomización, 26 y 40 progresiones o muertes relacionadas con tumores fueron observadas en los grupos SANDOSTATIN LAR y placebo, respectivamente (HR= 0,34; 95% IC, 0,20 a 0,59; valor-p = 0,000072; Fig. 1). El tiempo medio de progresión de tumor fue 14,3 meses (95% IC, 11,0 a 28,8 meses) en el grupo SANDOSTATIN LAR y 6,0 meses (95% IC, 3,7 a 9,4 meses) en el grupo placebo. En la población Per-Protocolo (PP) en el cual pacientes adicionales fueron censurados al final de la terapia en estudio, la progresión de tumor o muerte relacionada a tumor fue observada en 19 y 38 pacientes que recibieron SANDOSTATIN LAR y placebo, respectivamente (HR= 0,24; 95% IC, 0,13 a 0,45: valor-p = 0,0000036).El efecto del tratamiento fue similar en pacientes funcionalmente activos (HR= 0,23; 95% IC, 0,09 a 0,57) y tumores inactivos (HR= 0,25; 95% IC, 0.10 a 0,59). Después de 6 meses de tratamiento, la enfermedad estable fue observada en el 66% de los pacientes en el grupo SANDOSTATIN LAR y 37% en los pacientes en el grupo placebo. Se detuvo el reclutamiento debido a los beneficios clínicos significativos de SANDOSTATIN LAR observados en el análisis interino pre-planeado. La seguridad de SANDOSTATIN LAR en este estudio fue consistente con el perfil de seguridad establecido. Propiedades farmacocinéticas: tras la inyección única IM de SANDOSTATIN LAR, la concentración sérica de octreotida alcanza un valor máximo inicial transitorio en el plazo de una hora luego de la administración, seguido de una disminución progresiva hasta alcanzar un nivel de octreotida bajo, no detectable en un plazo de 24 horas. Tras el pico inicial del día 1 la octreotida se mantiene a niveles subterapéuticos en la mayoría de los pacientes durante los 7 días siguientes. Posteriormente, las concentraciones de octreotida aumentan nuevamente y alcanzan concentraciones estacionarias hacia el día 14 permaneciendo relativamente constantes durante las 3 a 4 semanas restantes. El nivel máximo del día 1 es inferior a los niveles de la fase estacionaria y no se produce más del 0,5% de la liberación total del fármaco durante el día 1. Después del día 42 aproximadamente, la concentración de octreotida disminuye lentamente junto con la fase de degradación terminal del polímero de la forma farmacéutica. En pacientes con acromegalia, las concentraciones estacionarias de octreotida tras dosis únicas de 10, 20 y 30mg de SANDOSTATIN LAR ascienden a valores de 358, 926, y 1710ng/l, respectivamente. Las concentraciones séricas de octreotida en estado de equilibrio, alcanzadas al cabo de 3 inyecciones administradas a intervalos de 4 semanas, son mayores por un factor de aproximadamente 1.6 a 1.8 y ascienden a 1557 y 2384ng/l tras inyecciones múltiples de 20 y 30mg de SANDOSTATIN LAR, respectivamente. En pacientes con tumores carcinoides, las concentraciones séricas medias (y medianas) en el estado de equilibrio de octreotida tras inyecciones múltiples de 10, 20 y 30mg de SANDOSTATIN LAR a intervalos de 4 semanas aumentaron también linealmente con la dosis y fueron de 1231 (894), 2620 (2270) y 3928 (3010) ng/l, respectivamente. No se produjo ninguna acumulación de la octreotida más allá de lo esperado de los perfiles de liberación superpuestos tras la administración de hasta 28 inyecciones mensuales de SANDOSTATIN LAR. El perfil farmacocinético de octreotida tras inyección de SANDOSTATIN LAR refleja el perfil de liberación de la matriz del polímero y su biodegradación. Una vez liberada en la circulación sistémica, la octreotida se distribuye según sus propiedades farmacocinéticas conocidas, descriptas para la administración. El volumen de la distribución de la octreotida en estado de equilibrio es de 0,27 l/kg y el aclaramiento corporal es de 160ml/min. La unión a las proteínas plasmáticas asciende al 65%. Esencialmente no hay droga unida a células de la sangre. Datos preclínicos de seguridad: toxicidad aguda tras dosis únicas: los estudios de toxicidad tras dosis únicas de octreotida en ratones revelaron que la dosis letal 50 era de 72mg/kg por vía endovenosa y de 470mg/kg por vía subcutánea. El valor de dosis letal 50 agudo endovenoso en ratas fue determinado en 18mg/kg. El acetato de octreotida fue bien tolerado en perros que recibieron hasta 1mg/kg de peso en bolo endovenoso. Toxicidad a dosis repetidas: en estudios a dosis repetidas realizados en ratas por inyección IM de 2,5mg de SANDOSTATIN LAR, en microesferas de 50mg cada 4 semanas, durante 21 semanas, con necropsia a las 26 semanas, no se observaron hallazgos relacionados con la medicación en la necropsia. El único dato histopatológico considerado significativo fue el encontrado en el sitio de administración tanto en animales tratados como en los controles, donde las microesferas habían provocado una miositis granulomatosa reversible. Después de una única inyección IM de SANDOSTATIN LAR en ratas y conejos, la biodegradación de las microesferas fue completa en ambas especies, al día 75 de la inyección. Mutagénesis: cuando se investigaron octreotida o sus metabolitos in vitro no presentaron potencial mutagénico en sistemas validados de células bacterianas y mamíferas. Se observaron cambios cromosómicos con mayor frecuencia in vitro en células de hamster V79 Chinese, aunque sólo a concentraciones altas y citotóxicas. Sin embargo no aumentaron las aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos incubados con acetato de octreotida in vitro. No se observó actividad clastogénica in vivo en médula ósea de ratones tratados con octreotida IV (ensayo de micronúcleo) y no se obtuvo evidencia de genotoxicidad en ratones macho utilizando un ensayo de reparación de ADN sobre cabezas de espermas. Las microesferas carecían de potencial mutagénico cuando se los ensayó en un ensayo validado bacteriano in vitro. Carcinogénesis / toxicidad crónica: en los estudios en ratas tratadas con dosis diarias de hasta 1,25mg/kg de SANDOSTATIN SC se observaron fibrosarcomas en el lugar de la inyección al cabo de 52, 104 y 113/116 semanas, sobre todo en los machos. Las ratas de comparación también mostraron tumores locales; sin embargo, el desarrollo de estos tumores se atribuyó a una displasia fibrosa causada por el efecto irritante sostenido en los lugares de inyección, y potenciado por la acidez del vehículo de ácido láctico y manitol. Esta reacción tisular inespecífica pareció limitarse a la rata. No se observaron lesiones neoplásicas ni en los ratones tratados con inyecciones subcutáneas diarias de hasta 2mg/kg de SANDOSTATIN durante 98 semanas ni en los perros tratados con inyecciones subcutáneas diarias durante 52 semanas. El estudio de carcinogénesis de 116 semanas en ratas tratadas con SANDOSTATIN SC también reveló la formación de adenocarcinomas en el endometrio uterino, cuya incidencia llegó a ser estadísticamente significativa con la dosis más alta de 1,25mg/kg diarios. Este hallazgo se acompañó de una elevada incidencia de endometritis, una disminución de la cantidad de cuerpos lúteos, una disminución de los adenomas mamarios y la presencia de dilatación luminal y glandular uterina, sugiriendo un cuadro de desequilibrio hormonal. La información disponible indica claramente que los hallazgos de tumores de carácter endócrino son específicos de la rata y no revisten importancia para la utilización del medicamento en el ser humano. Toxicidad durante la reproducción: los estudios de fecundidad y los estudios prenatales, perinatales y postnatales en ratas hembras no revelaron efectos adversos en la función reproductora ni en el desarrollo de las crías al administrar dosis subcutáneas diarias de hasta 1mg/kg. Se observó un cierto retraso del crecimiento fisiológico de las crías, de carácter pasajero y atribuible a la inhibición de la hormona de crecimiento, por la excesiva actividad farmacodinámica.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la octreotida o a cualquier otro componente de la formulación.

Advertencias

Eventos cardiovasculares: se han señalado casos frecuentes de bradicardia, por lo que puede ser necesario reducir la dosis de medicamentos como betabloqueantes, bloqueantes de los canales de calcio o fármacos que controlan el equilibrio hidroelectrolítico. Eventos biliares: en el 15% al 30% de los pacientes tratados con SANDOSTATIN SC a largo plazo se ha señalado la formación de cálculos biliares. La prevalencia en la población (en edades de 40 a 60 años) es de un 5-20%. La exposición a largo plazo a SANDOSTATIN LAR en pacientes con acromegalia o tumores gastro entero pancreáticos, parece indicar que este tratamiento no aumenta la incidencia de colelitiasis en comparación con el tratamiento por vía SC. Se recomienda, sin embargo, llevar a cabo una ecografía de la vesícula biliar antes y a intervalos de 6 meses durante el tratamiento con SANDOSTATIN LAR. En caso de aparecer cálculos biliares, éstos suelen ser asintomáticos; los cálculos sintomáticos deben ser tratados por disolución con ácidos biliares o por cirugía. (Ver Recomendaciones para el manejo de pacientes durante el tratamiento con SANDOSTATIN LAR respecto a la formación de cálculos biliares). Metabolismo de la glucosa: como SANDOSTATIN LAR inhibe la liberación de hormona del crecimiento, glucagon e insulina, puede afectar la regulación de la glucosa así como la tolerancia post prandial a la glucosa. Se ha señalado que, en algunos pacientes tratados con SANDOSTATIN SC, la administración crónica puede provocar un estado de hiperglucemia persistente. En pacientes con diabetes mellitus tipo I concomitante, SANDOSTATIN LAR probablemente afecte la regulación de la glucosa y los requerimientos de insulina pueden estar reducidos. En no diabéticos y diabéticos de tipo II con reservas parcialmente intactas de insulina, la administración SC de SANDOSTATIN puede incrementar la glucemia post prandial. Es por ello recomendable, vigilar la tolerancia a la glucosa y el tratamiento antidiabético. En pacientes con insulinomas, a causa de su mayor potencia relativa para inhibir la secreción de hormona del crecimiento y de glucagon que de insulina, y de su duración de acción más corta al inhibir esta última, SANDOSTATIN LAR puede aumentar la intensidad de la hipoglucemia y prolongar su duración. Estos pacientes deberán ser rigurosamente monitoreados. Nutrición: la octreotida puede alterar la absorción de lípidos de la dieta en algunos pacientes. Algunos pacientes tratados con la octreotida han presentado reducciones de las concentraciones de vitamina B12 y resultados anormales del test de Schilling. En los pacientes con antecedentes de carencia de vitamina B12, se recomienda vigilar las concentraciones de esta vitamina.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento con la octreotida consisten en trastornos gastrointestinales, trastornos del sistema nervioso, trastornos hepatobiliares y trastornos del metabolismo y la nutrición. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los estudios clínicos con la octreotida consistieron en diarrea, dolor abdominal, náuseas, flatulencia, cefalea, colelitiasis, hiperglucemia y constipación. Otras reacciones adversas frecuentes fueron: mareos, dolor localizado, sedimento biliar, disfunción tiroidea (p. ej., disminución de las concentraciones de tirotropina TSH, T4 total y T4 libre), heces blandas, trastorno de la tolerancia a la glucosa, vómito, astenia e hipoglucemia. En raras ocasiones, el cuadro de los trastornos gastrointestinales se asemeja a la obstrucción intestinal aguda e incluye distensión abdominal progresiva, dolor epigástrico intenso, dolor a la palpación y contractura abdominal. Aunque puede aumentar la excreción fecal de grasas, hasta la fecha no existe evidencia de que el tratamiento a largo plazo con octreotida haya llevado a deficiencia nutricional debida a malabsorción. Se han señalado muy raramente casos de pancreatitis aguda durante las primeras horas o días de tratamiento con SANDOSTATIN® SC, que resolvieron al suspender el medicamento. También se ha notificado pancreatitis inducida por colelitiasis en pacientes tratados a largo plazo con SANDOSTATIN® SC. En pacientes acromegálicos y con síndrome carcinoide se observaron alteraciones del ECG tales como prolongación del intervalo QT, desviación del eje, repolarización prematura, bajo voltaje, transición R/S, progresión prematura de la onda R y alteraciones inespecíficas del segmento ST-T. Sin embargo, no se ha establecido la relación entre estas observaciones y el acetato de octreotida porque muchos de estos pacientes tenían cardiopatías subyacentes (ver Advertencias). El Cuadro 1 agrupa las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos con la octreotida. Estas reacciones adversas causadas por la droga se clasificaron en orden de frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, Experiencia post-marketing: las reacciones adversas presentadas en la tabla 2 constituyen reportes espontáneos y no siempre es posible establecer fehacientemente su frecuencia o una relación de causa y efecto con la exposición a la droga.