Ronfase* - Información, expertos y preguntas frecuentes

Hormonoterapia de reemplazo estrogénico.

Indicaciones

RONFASE* (estradiol comprimidos) está indicado en el: 1. Tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a severos asociados con la menopausia. No hay evidencia suficiente que indique que los estrógenos son efectivos para los síntomas nerviosos o para la depresión que pueden ocurrir durante la menopausia y no deben ser utilizados para el tratamiento de estas alteraciones. 2. Tratamiento de la atrofia vulvar y vaginal. 3. Tratamiento del hipoestrogenismo debido a hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria. 4. Tratamiento del carcinoma de próstata andrógeno-dependiente avanzado (solamente tratamiento paliativo). 5. Prevención de la osteoporosis. En las mujeres con útero se debe adicionar un progestágeno adecuado (por ej., progesterona micronizada) durante 10 - 14 días por mes (terapia combinada secuencial) o con cada uno de los comprimidos de RONFASE* durante todo el mes (terapia combinada continua) a fin de evitar la hiperplasia de endometrio. Ya que la administración de estrógenos está asociada a riesgos, la selección de los pacientes idealmente debe estar basada en la identificación prospectiva de los factores de riesgo para desarrollar osteoporosis. Lamentablemente, no hay certeza sobre la forma de identificar a aquellas mujeres que desarrollarán fracturas de origen osteoporótico. La mayoría de los estudios prospectivos de eficacia para esta indicación han sido llevados a cabo en mujeres menopáusicas blancas, sin estratificación de otros factores de riesgo, y con tendencia a mostrar un efecto universalmente saludable sobre los huesos. Por lo tanto, la selección de pacientes debe estar individualizada basándose en el balance de los riesgos y beneficios. Existe una relación riesgo/beneficio más favorable en aquellas mujeres histerectomizadas, debido a que no presentan riesgo de cáncer de endometrio. La terapia de reemplazo estrogénica reduce la reabsorción ósea y retarda o detiene la pérdida de hueso postmenopáusica. Estudios de control de casos han mostrado una reducción de aproximadamente el 60% en fracturas de cadera y muñeca en mujeres cuyo reemplazo estrogénico comenzó dentro de los primeros años de la menopausia. Algunos estudios también sugieren que los estrógenos reducen la tasa de fracturas vertebrales. Aún cuando se iniciaran tarde, después de 6 años de la menopausia, los estrógenos pueden prevenir una mayor pérdida de masa ósea por tanto tiempo como el tratamiento sea continuado. Los resultados de un estudio de dos años, randomizado, doble ciego, placebo controlado, de rango de dosis han demostrado que el tratamiento con 0,5mg/día de estradiol durante 23 días (correspondientes a un ciclo de 28 días) previene la pérdida de masa ósea vertebral en mujeres postmenopáusicas. Cuando la terapia estrogénica es discontinuada, la masa ósea declina a una tasa comparable a la del período inmediatamente posterior a la postmenopausia. No hay evidencia de que el reemplazo estrogénico restaure los niveles de masa ósea de la premenopausia. Al alcanzar la madurez esquelética hay diferencias sexuales y raciales tanto en la cantidad total de hueso presente como en su densidad, a favor de los hombres y de la raza negra. Así, las mujeres tienen un riesgo más alto que los hombres debido a que comienzan con menor masa ósea y, por varios años después de la menopausia natural o inducida, la declinación de la tasa de masa ósea se acelera. Las mujeres blancas y las asiáticas tienen riesgo más alto que las mujeres negras. La menopausia temprana es uno de los predictores más fuertes para el desarrollo de la osteoporosis. Además, otros factores que afectan el esqueleto y que están asociados con osteoporosis incluyen factores genéticos (constitución pequeña, historia familiar), factores endócrinos (nuliparidad, tirotoxicosis, hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing, hiperprolactinemia, diabetes tipo I), estilo de vida (fumar cigarrillos, abuso de alcohol, hábitos sedentarios) y nutrición (peso corporal por debajo del valor promedio, aporte de calcio dietario). Las principales instancias de prevención y manejo de la osteoporosis son los estrógenos, una adecuada administración de calcio proveniente de la dieta a lo largo de la vida y el ejercicio. La mujer postmenopáusica absorbe menos eficientemente el calcio dietario que la mujer premenopáusica y requiere un promedio de 1.500mg/día de calcio elemental para permanecer en un balance neutro de calcio. La mujer premenopáusica requiere cerca de 1.000mg/día en comparación al promedio del aporte diario de calcio proveniente de la ingesta que, en los Estados Unidos de Norteamérica es de 400 a 600mg/día. Por lo tanto, cuando no esté contraindicado, el suplemento cálcico puede ser útil. Los ejercicios para el control del peso y la nutrición pueden ser de importancia junto a la prevención y el manejo de la osteoporosis. La inmovilización y el reposo prolongado en cama producen una rápida pérdida de masa ósea, mientras que se ha demostrado que los ejercicios para el control del peso reducen la pérdida de hueso y aumentan la masa ósea. No se ha establecido el tipo óptimo y la cantidad de actividad física que podría prevenir la osteoporosis; sin embargo, en dos estudios se vio que una hora de caminata y ejercicios dos o tres veces por semana aumentan significativamente la masa ósea de la columna lumbar.

Dosificación

1. Para el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos y atrofia vulvar y vaginal asociada con la menopausia, se debería seleccionar la dosis más baja y aquel régimen que controlara los síntomas, mientras que la medicación debería administrarse durante el menor tiempo posible. Los intentos de discontinuar o disminuir gradualmente la medicación se deben realizar a intervalos de 3 a 6 meses. El rango de dosis habitual inicial de 1 a 2mg por día de estradiol debe ser ajustado como sea necesario para controlar los síntomas presentes. La dosis mínima efectiva para terapia de mantenimiento debe ser determinada por titulación. La administración de la droga debe ser cíclica (por ejemplo, 3 semanas con droga y 1 semana de descanso). 2. Para el tratamiento del hipoestrogenismo femenino debido a hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria. Generalmente, se inicia el tratamiento con una dosis de 1 a 2mg por día de estradiol, la que deberá ser ajustada, según necesidad, para controlar los síntomas presentes; la dosis mínima efectiva para la terapia de mantenimiento se debe determinar por titulación. 3. Para el tratamiento paliativo del carcinoma de próstata andrógeno-dependiente avanzado. La dosis sugerida es de 1 a 2mg tres veces por día. La efectividad de la terapia puede ser evaluada por determinaciones de fosfatasa, como así también por la mejoría sintomática del paciente. 4. Para la prevención de la osteoporosis. La terapia con RONFASE* (estradiol comprimidos) para la prevención de la pérdida de la masa ósea en la postmenopausia debe ser iniciada lo antes posible después de la menopausia. Se debe administrar una dosis diaria de 0,5mg de RONFASE* en forma de ciclos (por ejemplo, 23 días con droga y 5 días sin medicación). La dosis debe ser ajustada si es necesario para controlar los síntomas concurrentes de la menopausia. La discontinuación de la terapia de reemplazo con estrógenos puede restablecer la tasa natural de pérdida ósea.

Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: los estrógenos actúan mediante la regulación de la transcripción de un número limitado de genes. Los estrógenos difunden a través de las membranas celulares, se distribuyen en la célula, y se unen y activan el receptor estrogénico nuclear, una proteína ligada al ADN que se encuentra en los tejidos que responden a los estrógenos. El receptor estrogénico activado se une a secuencias específicas de ADN, o elementos de respuesta hormonal, que aumentan la transcripción de genes adyacentes y conducen a los efectos observados. Los receptores estrogénicos han sido identificados en tejidos del tracto genital, mama, hipófisis, hipotálamo, hígado, y huesos en la mujer. Los estrógenos son importantes en el desarrollo y mantenimiento del sistema reproductor de la mujer y los caracteres sexuales secundarios. Mediante una acción directa, provocan el crecimiento del útero, trompas de falopio, y la vagina. Con otras hormonas, tales como las hipofisarias y la progesterona, son la causa del agrandamiento de las mamas, promoviendo el crecimiento ductal, el desarrollo del estroma, y el aumento de grasa. Los estrógenos están intrínsecamente involucrados con otras hormonas, especialmente la progesterona, en el proceso del ciclo menstrual ovulatorio y embarazo, y afectan la liberación de gonadotrofinas hipofisarias. También, contribuyen a la formación del esqueleto, al mantenimiento del tono y elasticidad de estructuras urogenitales, a los cambios en las epífisis de los huesos largos que permiten el crecimiento en la pubertad y su terminación, y pigmentación de pezones y genitales. Los estrógenos se encuentran naturalmente en varias formas. La fuente primaria de estrógenos en los ciclos normales de la mujer adulta es el folículo ovárico, el cual secreta de 70 a 500 microgramos de estradiol por día, dependiendo de la fase del ciclo menstrual. Este es convertido principalmente en estrona, que circula aproximadamente en igual proporción al estradiol, y una pequeña cantidad de estriol. Después de la menopausia, la mayoría del estrógeno endógeno es producido por conversión de androstenediona, secretada por la corteza adrenal, a estrona por los tejidos periféricos. Así, la estrona, especialmente en su forma de éster sulfato, se convierte en el estrógeno circulante más abundante en la mujer postmenopáusica. Aunque los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico, producto de conversiones metabólicas, el estradiol es el principal estrógeno intracelular humano y es sustancialmente más potente que la estrona o estriol a nivel del receptor. Propiedades farmacocinéticas: en general, el estradiol y otros estrógenos son rápidamente absorbidos en el tracto gastrointestinal y a través de la piel o membranas mucosas. Sin embargo, los estrógenos naturales no conjugados, como el estradiol, sufren un primer paso metabólico extenso en el tracto gastrointestinal y el hígado después de la administración oral. El estradiol es metabolizado en parte a estrógenos menos activos, tales como estriol y estrona. Los estrógenos sintéticos producidos por alquilación en la posición del C17, tal como el etinilestradiol, son más lentamente metabolizados y son, por lo tanto, oralmente activos. Los estrógenos conjugados, que son esencialmente metabolitos estrogénicos, son también oralmente activos, ya que son hidrolizados por enzimas en el tracto gastrointestinal más bajo permitiendo la absorción del estrógeno activo. La administración vaginal, transdérmica, intranasal o parenteral de estrógenos también evita el primer paso del metabolismo hepático. Se reportó que las concentraciones plasmáticas de estradiol alcanzaron un pico 1,5 a 2 horas después de la administración oral y nuevamente alrededor de 8 horas debido a la recirculación enterohepática. Los ésteres de estradiol son rápidamente hidrolizados a estradiol libre cuando se administran por boca. Después de la administración intramuscular de los ésteres, la absorción es prolongada. Los estrógenos se hallan ampliamente unidos a las proteínas plasmáticas. Los estrógenos naturales, tales como estradiol, se encuentran fundamentalmente unidos a las globulinas de unión a hormonas sexuales. A la inversa, el etinilestradiol se encuentra mayormente unido a la albúmina. Los estrógenos son metabolizados en el hígado. Se forma una variedad de conjugados sulfatados y glucurónidos, que son excretados en la orina y en la bilis. Los que son excretados por la bilis sufren recirculación enterohepática o son excretados por las heces.

Contraindicaciones

Los estrógenos no deben utilizarse en individuos con cualquiera de las siguientes condiciones: 1. Embarazo conocido o sospecha de embarazo (ver Advertencias). Los estrógenos pueden causar daño fetal cuando son administrados a una mujer embarazada. 2. Sangrado genital anormal no diagnosticado. 3. Cáncer de mama conocido o sospecha de cáncer de mama. 4. Neoplasia conocida o sospecha de neoplasia estrógeno-dependiente. 5. Tromboflebitis activa o trastornos tromboembólicos.

Advertencias

1. Se ha reportado que los estrógenos aumentan el riesgo de carcinoma de endometrio en mujeres postmenopáusicas. Es importante hacer una vigilancia clínica estricta de todas las mujeres que reciben estrógenos. Se deben tomar medidas de diagnóstico adecuadas, incluida la toma de muestra endometrial cuando esté indicada, para descartar malignidad en todos los casos de sangrado vaginal anormal recurrente o persistente no diagnosticado. No hay evidencia de que los estrógenos "naturales" sean más o menos riesgosos que los estrógenos "sintéticos" a dosis equivalentes. 2. Los estrógenos no deben ser utilizados durante el embarazo. No hay indicación para la terapia estrogénica durante el embarazo o durante el período de postparto inmediato. Los estrógenos no son efectivos para la prevención o el tratamiento de la amenaza de aborto. Tampoco están indicados para la prevención del infarto mamario postparto. La terapia estrogénica durante el embarazo está asociada con un riesgo aumentado de defectos congénitos en los órganos reproductores del feto, y posiblemente otros defectos de nacimiento. Los estudios de mujeres que recibieron dietilestilbestrol (DES) durante el embarazo han mostrado que la progenie femenina tiene un riesgo aumentado de adenosis vaginal, displasia de células escamosas del cuello uterino, y cáncer vaginal de células claras en edades más avanzadas; la progenie masculina tiene un riesgo incrementado de presentar anormalidades urogenitales y la posibilidad de padecer cáncer testicular en edades más avanzadas. La fuerza de tareas de los Estados Unidos de DES de 1985 concluyó que el uso de DES durante el embarazo está asociado con un subsiguiente aumento del riesgo de cáncer de mama en las madres, a pesar de que la relación causal no está probada y el nivel del aumento de riesgo observado es similar a aquel debido a otros factores de riesgo para cáncer de mama. 1. Inducción de neoplasias malignas: cáncer de endometrio: el riesgo de cáncer de endometrio reportado entre pacientes en tratamiento con estrógenos es de alrededor de 2 a 12 veces mayor que en aquellas mujeres que no los reciben y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos. La mayoría de los estudios no muestra un significativo aumento de riesgo con el uso de estrógenos por menos de un año. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, con un aumento del riesgo de 15 a 24 veces por cinco a diez años o más. En tres estudios se demostró la persistencia de riesgo durante un período de 8 a más de 15 años después del cese del tratamiento estrogénico. En un estudio se observó una disminución significativa en la incidencia de cáncer de endometrio ocurrido seis meses después de la suspensión del tratamiento con estrógenos. El tratamiento concomitante con progestágenos puede equiparar el riesgo, pero no se conoce el impacto general sobre la salud en general en la mujer postmenopáusica (ver Precauciones). Cáncer de mama: mientras que la mayoría de los estudios no han mostrado un riesgo aumentado de cáncer de mama en mujeres que alguna vez usaron terapia estrogénica de reemplazo, algunos han reportado un riesgo moderadamente aumentado (riesgos relativos de 1,3 a 2,0) en aquellas pacientes que tomaban dosis altas o aquellas mujeres que tomaban dosis bajas durante un período de tiempo prolongado, especialmente por más de 10 años. Otros estudios no han mostrado esta relación. Mientras que los efectos del agregado de progestágenos respecto del riesgo de cáncer mamario se desconocen, la evidencia epidemiológica disponible sugiere que los progestágenos no reducen, y hasta pueden aumentar la incidencia de cáncer de mama reportada con el tratamiento estrogénico de reemplazo durante períodos prolongados (ver Precauciones). Lesiones congénitas con potencial maligno: ver recuadro. 2. Enfermedad de la vesícula biliar: dos estudios han reportado un incremento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requirió cirugía, en mujeres que recibían estrógenos en la postmenopausia. 3. Enfermedad cardiovascular: en un amplio estudio clínico prospectivo realizado en hombres, grandes dosis de estrógenos (5mg de estrógenos conjugados por día), comparables a aquellas utilizadas para tratar el cáncer de la próstata, han demostrado aumentar el riesgo de infarto de miocardio no fatal, tromboembolismo pulmonar y tromboflebitis. Estos riesgos no pueden necesariamente ser extrapolados del hombre a la mujer. De todos modos, en las mujeres, para evitar el riesgo teórico cardiovascular causado por altas dosis de estrógenos, la dosis para el tratamiento de reemplazo estrogénico no debe exceder a la dosis mínima efectiva. 4. Elevación de la presión arterial: los aumentos ocasionales de la presión arterial durante la terapia de reemplazo con estrógenos han sido atribuidos a reacciones de idiosincrasia a los estrógenos. Más a menudo, la presión arterial ha permanecido igual o ha descendido. Un estudio mostró que las pacientes postmenopáusicas que reciben estrógenos tienen presión arterial más elevada que las que no los utilizan. Otros dos estudios mostraron ligeros descensos de la presión arterial entre las usuarias de estrógenos comparadas a las no usuarias. El uso de estrógenos en la postmenopausia no aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular. No obstante, la presión arterial debe ser monitoreada a intervalos regulares con el uso de estrógenos. 5. Hipercalcemia: la administración de estrógenos puede conducir a severa hipercalcemia en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas. Si esto ocurre, la droga debe ser abandonada y deben tomarse las medidas adecuadas para reducir los niveles séricos de calcio.

Se han reportado las siguientes reacciones adversas adicionales con la terapia estrogénica (ver Advertencias) respecto de la inducción de neoplasia, efectos adversos sobre el feto, aumento de la incidencia de enfermedad de la vesícula biliar, enfermedad cardiovascular, elevación de la presión arterial e hipercalcemia. 1. Sistema genitourinario: cambios en el patrón de sangrado vaginal y retiro anormal del sangrado o flujo; sangrado entre períodos, pérdidas. Aumento de tamaño del útero, leiomiomatosis uterina. Candidiasis vaginal. Cambios en la cantidad de secreción cervical. 2. Mamas: turgencia, agrandamiento. 3. Gastrointestinal: náuseas, vómitos. Cólicos abdominales, hinchazón. Ictericia colestática. Incidencia aumentada de enfermedad vesicular. 4. Piel: cloasma o melasma que puede persistir cuando la droga es discontinuada. Eritema multiforme. Eritema nodoso. Erupción hemorrágica. Caída del cabello. Hirsutismo. 5. Ojos: aplanamiento de la curvatura corneal. Intolerancia a los lentes de contacto. 6. Sistema nervioso central: cefaleas, migrañas, mareos. Depresión mental. Corea. 7. Miscelánea: aumento o pérdida de peso. Reducción de la tolerancia a los hidratos de carbono. Agravamiento de la porfiria. Edema. Cambios en la libido.