Relistor - Información, expertos y preguntas frecuentes

Antagonista selectivo de la unión de los opioides al receptor opioide m.

Indicaciones

Relistor está indicado para el tratamiento de la constipación inducida por los opioides en pacientes con enfermedades avanzadas que reciben cuidados paliativos, cuando la respuesta al tratamiento con laxantes no ha sido suficiente. No se ha estudiado el uso de Relistor por un tiempo superior a los 4 meses. Relistor deberá utilizarse como tratamiento complementario para inducir una rápida evacuación intestinal. La mayoría de los pacientes en los estudios clínicos presentaban un estado funcional de 3 o mayor según la clasificación de la OMS. Todos los pacientes mantuvieron un régimen estable de laxantes y opiáceos durante los estudios. La mayoría de los pacientes que respondieron a Relistor tuvieron una deposición dentro de las 4 horas (mediana de 24 minutos). Pacientes geriátricos (≥ 65 años de edad): No se observaron diferencias en el perfil de seguridad o eficacia entre los ancianos y los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, no se recomienda realizar ajustes de la dosis en función de la edad. Pacientes pediátricos: Relistor no está indicado para niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Relistor en pacientes pediátricos.

Dosificación

Consideraciones posológicas: SÓLO PARA INYECCIÓN SUBCUTÁNEA. Relistor debe inyectarse en la parte superior del brazo, en el abdomen o en el muslo. Posología: Relistor se administra mediante inyección subcutánea cada 2 días, según necesidad, con una frecuencia no mayor de una dosis en un período de 24 horas. El médico deberá considerar la suspensión del tratamiento en pacientes con respuesta insuficiente a Relistor después de 4 dosis (1 semana). Dosis recomendada y ajuste de la dosis: La dosis recomendada de Relistor es de 8 mg para pacientes que pesen entre 38 y menos de 62 kg o de 12 mg para pacientes que pesen entre 62 y 114 kg, administrada en una inyección subcutánea cada 2 días según necesidad. Véase la tabla a continuación para determinar el volumen correcto de la inyección.Los pacientes cuyo peso no se encuentre dentro de los rangos arriba indicados, deberán recibir una dosis de 0,15 mg/kg. El volumen de inyección para estos pacientes se calculará de la siguiente forma: Multiplicar el peso del paciente en kilogramos por 0,0075 y redondear el volumen al 0,1 ml más cercano. En pacientes que no puedan ser pesados, el médico o prestador de cuidados realizará una estimación del peso. Empleo en pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina menor de 30 ml/min), la dosis de Relistor deberá reducirse a la mitad. En pacientes que pesen entre 38 y menos de 62 kg, el volumen de inyección debe ser de 0,2 ml (4 mg) y en aquellos que pesen entre 62 y 114 kg, el volumen de inyección debe ser de 0,3 ml (6 mg). En el caso de pacientes que no se encuentren incluidos en estos rangos de peso, la dosis deberá ser de 0,075 mg/kg. [Véase Poblaciones y patologías especiales - Insuficiencia renal]. Administración: Preparación de la inyección: Relistor es una solución acuosa estéril, límpida e incolora a amarillo claro. Los productos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, cuando la solución y el envase lo permitan. Si se observaran partículas o decoloración, no debe utilizarse ese frasco ampolla.

Farmacología

MECANISMO DE ACCION: La metilnaltrexona es un antagonista selectivo de la unión de los opioides al receptor opioide m. Como amina cuaternaria, la capacidad de la metilnaltrexona para atravesar la barrera hematoencefálica es reducida. Esto permite que la metilnaltrexona actúe como antagonista de los receptores opioides mu periféricos en tejidos como el tracto gastrointestinal, sin alterar los efectos analgésicos de los opioides sobre el sistema nervioso central. Los datos de los estudios clínicos 301 y 302 concuerdan con la ausencia de antagonismo de los efectos centrales de los opioides por la metilnaltrexona y, en consecuencia, con este mecanismo de acción.

Contraindicaciones

Relistor está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a alguno de sus componentes. Relistor está contraindicado en pacientes con conocida o en los que se sospeche que puedan presentar obstrucción mecánica gastrointestinal o abdomen agudo quirúrgico.

Advertencias

Generales: El paciente debe estar sentado o recostado durante la administración y deberá tener cuidado al levantarse después de la misma. RELISTOR no debe utilizarse para el tratamiento de pacientes con estreñimiento no relacionado con el uso de opioides. Se deberá advertir a los pacientes que, en caso de diarrea intensa o persistente, deben suspender el tratamiento con Relistor y consultar a su médico. Gastrointestinales: Diarrea severa: Se deberá advertir a los pacientes que, en caso de diarrea intensa, deben suspender el tratamiento con Relistor y consultar con su médico. Se han comunicado casos de perforación gastrointestinal (GI) después de la comercialización del producto en pacientes con cuadros que pueden estar asociados con reducción localizada o difusa de la integridad estructural de la pared del tracto GI (por ejemplo, cáncer, úlcera péptica, pseudo-obstrucción). No puede descartarse la posibilidad de un papel contribuyente del bromuro de metilnaltrexona. El bromuro de metilnaltrexona debe emplearse con precaución en pacientes con conocida o en los que se sospeche lesiones del tracto GI. Se advertirá a los pacientes que informen inmediatamente síntomas abdominales severos, persistentes y/o que empeoren. Poblaciones especiales: Embarazo: Categoría B. Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejas preñadas. No se observaron efectos sobre el desarrollo fetal con dosis intravenosas de hasta 25 mg/kg/día en ratas o de hasta 16 mg/kg/día en conejas. Sin embargo, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en los seres humanos, este medicamento no debe utilizarse durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario. Se desconoce el potencial de efectos teratógenos de Relistor sobre el feto en los seres humanos. Trabajo de parto y parto: Se desconocen los efectos de Relistor sobre la madre, el feto, duración del trabajo de parto y el parto. En un estudio de reproducción perinatal/postnatal en ratas expuestas a inyecciones subcutáneas de metilnaltrexona en dosis de hasta 25 mg/kg/día, no se observaron efectos sobre la madre, dilatación, alumbramiento ni sobre la supervivencia o el desarrollo de las crías. Lactancia: Los resultados de un estudio en animales que empleó metilnaltrexona marcada con 3H indican que la metilnaltrexona se excreta en la leche de ratas en período de lactancia. Se desconoce si este medicamento se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos pasan a la leche materna, se recomienda precaución cuando se administre Relistor a mujeres en período de lactancia. Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Relistor en pacientes pediátricos. La dosis recomendada de metilnaltrexona para pacientes adultos puede no ser adecuada en pacientes pediátricos. Se han llevado a cabo estudios en ratas jóvenes y perros. Luego de la inyección intravenosa de bromuro de naltrexona las ratas jóvenes demostraron ser más sensibles que las ratas adultas a la toxicidad relacionada con la metilnaltrexona. En ratas jóvenes a las que se les administró bromuro de metilnaltrexona por vía intravenosa durante 13 semanas, se observaron signos clínicos adversos (incidencia de convulsiones y respiración dificultosa) con dosis (= 3 mg/kg/día) y exposiciones (5,4 veces la exposición [AUC] en seres humanos adultos a una dosis subcutánea de 0,15 mg/kg/) que fueron inferiores a las que se causaron toxicidad similar en ratas adultas (20 mg/kg/día). No se produjeron efectos adversos en ratas jóvenes expuestas a 1 mg/kg/día o en ratas adultas a 5 mg/kg/día (1,6 y 7,8 veces, respectivamente, la exposición [AUC] en seres humanos adultos a una dosis subcutánea de 0,15 mg/kg). Luego de la inyección de bromuro de metilnaltrexona por 13 semanas, se observó similar toxicidad relacionada con la metilnaltrexona en perros jóvenes y adultos. Cuando se les administró 20 mg/kg/día de bromuro de metilnaltrexona, se observaron signos clínicos indicativos de toxicidad del SNC y prolongación del intervalo QTc. No se produjeron efectos adversos en perros jóvenes o adultos con una dosis de 5 mg/kg/día (44 veces la exposición [AUC] en seres humanos adultos a una dosis subcutánea de 0,15 mg/kg). Ancianos (= 65 años): Los estudios doble ciegos de fase II y III incluyeron un total de 77 pacientes entre 65 y 74 años (54 Relistor, 23 placebo) y un total de 100 pacientes de 75 ó más años (61 Relistor, 39 placebo). No se observaron diferencias en el perfil de seguridad o eficacia entre los ancianos y los pacientes más jóvenes. Por tanto, no se recomienda realizar ajustes de la dosis en función de la edad. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina inferior a 30 ml/min), se recomienda reducir la dosis. (Véase Dosificación). Interacciones: Generalidades: La metilnaltrexona es metabolizada mínimamente por las isozimas CYP. La metilnaltrexona no altera la farmacocinética de los fármacos metabolizados por las isozimas del citocromo P450 (CYP). Interacciones entre fármacos: Fármacos metabolizados por las isozimas del citocromo P450: La metilnaltrexona no altera la farmacocinética de los fármacos metabolizados por las isozimas del citocromo P450 (CYP). La metilnaltrexona es metabolizada mínimamente por las isozimas CYP. Los estudios in vitro del metabolismo del fármaco sugieren que la metilnaltrexona no inhibe la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4 y es un inhibidor débil del metabolismo de un sustrato modelo de CYP2D6. En un estudio clínico de interacción con otros medicamentos en hombres adultos sanos, una dosis subcutánea de 0,3 mg/kg de metilnaltrexona no alteró en forma significativa el metabolismo del dextrometorfano, que es un sustrato de CYP2D6. Se determinaron los efectos inhibitorios de la metilnaltrexona, en concentraciones de hasta 100 mM, sobre las actividades catalíticas de las enzimas del citocromo P-450 (CYP) en microsomas hepáticos humanos. Los datos indican la posibilidad de interacciones metabólicas clínicas entre fármacos que comprendan a la metilnaltrexona y sustratos de CYP2D6 después de la administración intravenosa, pero que no es probable que se produzcan con la administración oral o subcutánea de metilnaltrexona en dosis terapéuticas. Fármacos eliminados por vía renal: No se ha evaluado la posibilidad de interacciones entre la metilnaltrexona y fármacos activamente eliminados por el riñón, tales como la cimetidina y metformina en los seres humanos. Interacciones entre fármacos y alimentos: No se ha establecido la interacción con los alimentos. Interacciones entre fármacos y hierbas medicinales: No se ha establecido la interacción con hierbas medicinales. Interacciones entre fármacos y análisis de laboratorio: No se ha establecido la interacción con los análisis de laboratorio.

Reseña de reacciones adversas al medicamento: Dos estudios controlados con placebo de Fase III (301 y 302) aportaron 288 pacientes a la población evaluable para seguridad. Las reacciones adversas al medicamento (definidas como efectos secundarios, razonablemente asociados con el medicamento, a partir de la creencia de que existe una relación causal entre el medicamento y la incidencia del evento adverso) informadas con Relistor son dolor abdominal, flatulencia, náuseas, mareos y diarrea (véase Tabla 1). Todos los informes de diarrea, flatulencia y mareos en los estudios controlados con placebo fueron considerados de severidad leve o moderada por los investigadores, al igual que la mayoría de los informes de dolor abdominal y náuseas. El dolor abdominal fue considerado como severo en el 1,8 % de los pacientes tratados con Relistor y en el 2,4% de los pacientes tratados con placebo. Las náuseas fueron consideradas como severas en el 1,2 % y 2,4 %, respectivamente. Ninguno de los eventos fue considerado como riesgo de vida. La Tabla 2 resume los eventos adversos informados en por lo menos 1 paciente tratado con Relistor en esta población. Reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos: Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones muy específicas, la incidencia de reacciones adversas observada en los estudios clínicos puede no reflejar la incidencia observada en la práctica y no debe compararse con la incidencia en estudios clínicos con otro medicamento. La información de reacciones adversas proveniente de estudios clínicos es útil para identificar eventos adversos relacionados con el medicamento y para obtener índices aproximados. Se evaluó la seguridad de Relistor en dos estudios doble ciego, controlados con placebo en pacientes que recibían cuidados paliativos: el Estudio 301 incluyó un período doble ciego, controlado con placebo de dosis únicas, mientras que el Estudio 302 incluyó un período doble ciego de 14 días con dosis múltiples y controlado con placebo. Tanto los pacientes del grupo de Relistor como los controles estaban recibiendo un régimen estable de laxantes por lo menos 3 días antes de ingresar al estudio y continuaron con el mismo régimen durante el curso del estudio.Nota: Un estudio de fase II (251) no incluido en la Tabla 1 fue un estudio doble ciego, aleatorizado y no controlado con placebo en el que los pacientes (N = 33) recibieron 1 mg, 5mg, 12,5 mg o 20 mg como una dosis SC total tres veces en una semana. Las reacciones adversas informadas durante el Estudio 251 de todas las dosis combinadas fueron dolor abdominal (45 %), flatulencia (33 %), náuseas (24 %), mareos (9 %) y diarrea (30 %). Reacciones adversas: La Tabla 2 presenta los eventos adversos emergentes del tratamiento en los estudios doble ciego, controlados con placebo de fase III. Los eventos adversos incluidos son aquellos observados en por lo menos un paciente en el grupo de Relistor. El índice de retiro del estudio debido a eventos adversos fue del 1,2 % para Relistor y del 2,4 % para placebo.Nota: Los eventos adversos manifestados durante el seguimiento del tratamiento doble ciego o durante el período anterior a la primera dosis en un estudio de extensión se atribuyeron al tratamiento doble ciego. Eventos adversos serios: La tabla 3 presenta la incidencia de eventos adversos serios emergentes del tratamiento comunicados en los estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo de fase III.Nota: Los eventos adversos serios comunicados durante el período doble ciego del Estudio 251 no controlado con placebo de Fase II (N = 33) fueron: neutropenia 1(3,0 %), progresión de una enfermedad concomitante 6 (18,2 %), progresión de la enfermedad 2 (6,1 %), sobredosis intencional 1 (3,0 %), disminución del nivel de vigilia 1 (3,0 %), delirio 1 (3,0 %) y linfadenectomía 1(3,0 %). Eventos adversos menos comunes observados en estudios clínicos ( Remitirse a la Tabla 2 (que incluye, conforme a la cantidad de sujetos estudiados, todos los eventos adversos registrados en por lo menos 1 sujeto que recibió Relistor). Anormalidades en los resultados hematológicos y bioquímicos clínicos: Remitirse a las secciones Trastornos metabólicos y nutricionales y Estudios complementarios de la Tabla 2, para información sobre anormalidades en los resultados hematológicos y de bioquímica clínica. Eventos adversos que motivaron el retiro de pacientes: Entre los 286 pacientes tratados con Relistor en los estudios clínicos de fase II y III, 23 (8.0 %) de los pacientes fueron retirados del estudio debido a eventos adversos. Los únicos eventos que condujeron a la discontinuación de más de 1 paciente fueron progresión de tumores malignos (6 pacientes), dolor abdominal (3 pacientes) y vómitos (2 pacientes). Decesos: De los 286 pacientes con enfermedad avanzada tratados con Relistor en los estudios clínicos de fase II y III, 138 fallecieron durante el estudio o el período de seguimiento. Las causas del deceso, en opinión de los investigadores, fueron la enfermedad principal subyacente o complicaciones relacionadas con las enfermedades concurrentes en todos los casos salvo en uno. Un paciente con cáncer de mama terminal desarrolló diarrea severa y deshidratación después del tratamiento con el medicamento en estudio. En opinión del investigador, este cuadro exacerbó el estado cardiovascular subyacente, que en definitiva derivó en un colapso cardiovascular. Esta muerte fue considerada por el investigador, como relacionada con el tratamiento con Relistor. Eventos adversos serios durante el tratamiento abierto: Los eventos adversos serios registrados durante el tratamiento abierto no controlado en la prolongación de estudios se detallan a continuación (n; %): Eventos adversos serios muy frecuentes (= 10 %): Neoplasias benignas, malignas y sin especificar - Progresión de tumores malignos (82; 37,6 %). Eventos adversos serios frecuentes (= 1 % y = 10 %): Trastornos cardíacos - Insuficiencia cardíaca congestiva agravada (4; 1,8 %). Trastornos gastrointestinales - Dolor abdominal, sin especificar (3; 1,4 %), náuseas (4; 1,8 %), vómitos, sin especificar (4; 1,8 %). Trastornos generales y en el sitio de la administración - Dolor torácico (4; 1,8 %), progresión de enfermedad concomitante (6; 2,8 %), insuficiencia multiorgánica (3; 1,4 %), exacerbación del dolor (4; 1,8 %). Infecciones e Infestaciones - Neumonía, sin especificar (4; 1,8 %). Lesión, intoxicación y complicaciones de procedimientos - Caída (4; 1,8 %). Trastornos metabólicos y nutricionales - Deshidratación (3; 1,4 %). Trastornos del sistema nervioso - Coma (6; 2,8 %). Trastornos psiquiátricos - Delirio (4; 1,8 %). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos - Enfermedad pulmonar obstructiva crónica exacerbada (5; 2,3 %), neumonía por aspiración (4; 1,8 %), insuficiencia respiratoria (3; 1,4 %). Eventos adversos serios infrecuentes (= 0,1 % y Trastornos hemolinfáticos - Coagulación intravascular diseminada (1; 0,5 %), neutropenia (1; 0,5 %). Trastornos cardíacos - Paro cardíaco (1; 0,5 %), insuficiencia cardíaca congestiva agravada (2; 0,9 %), infarto de miocardio (2; 0,9 %). Trastornos gastrointestinales - Constipación (2; 0,9 %), diarrea, sin especificar (1; 0,5 %), disfagia (1; 0,5 %), hemorragia de úlcera gástrica (1; 0,5 %), íleo (2; 0,9 %), obstrucción esofágica (1; 0,5 %), pancreatitis, sin especificar (1; 0,5 %). Trastornos generales y en el sitio de la administración - Astenia (2; 0,9 %), dolor torácico agravado (1; 0,5 %), síndrome de abstinencia (1; 0,5 %), dolor incoercible (1; 0,5 %), edema periférico (2; 0,9 %). Infecciones e Infestaciones - Absceso cervical (1; 0,5 %), bronquitis viral (1; 0,5 %), celulitis (2; 0,9 %), infección por Clostridium, sin especificar (1; 0,5 %), infección, sin especificar (1; 0,5 %), bacteriemia por Klebsiella (1; 0,5 %), osteomielitis, sin especificar (1; 0,5 %), sepsis por Pseudomonas (1; 0,5 %), infección respiratoria, sin especificar (1; 0,5 %), sepsis, sin especificar (1; 0,5 %), choque septicémico (1; 0,5 %), infección urinaria, sin especificar (1; 0,5 %). Lesión, intoxicación y complicaciones de procedimientos - Fractura del cuello del fémur (1; 0,5 %), fractura de fémur (1; 0,5 %), fractura de pelvis, sin especificar (1; 0,5 %), fractura de cadera (1; 0,5 %), laceración (1; 0,5 %), dehiscencia de la herida (1; 0,5 %). Estudios complementarios - Aumento de peso (1; 0,5 %). Trastornos metabólicos y nutricionales - Desnutrición (1; 0,5 %), hiperpotasemia (1; 0,5 %), hipoglucemia, sin especificar (1; 0,5 %), crisis hipoglucémica (1; 0,5 %). Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo - Artralgia (1; 0,5 %), dorsalgia (1; 0,5 %), fístula, sin especificar (1; 0,5 %), espasmos musculares (1; 0,5 %), mialgia (1; 0,5 %), fractura patológica (1; 0,5 %). Neoplasias benignas, malignas y sin especificar - Dolor canceroso (2; 0,9 %). Trastornos del sistema nervioso - Afasia (1; 0,5 %), accidente cerebrovascular (2; 0,9 %), paraparesia (1; 0,5 %), crisis epilépticas parciales simples (1; 0,5 %). Trastornos psiquiátricos - Agitación (2; 0,9 %), estado confusional (2; 0,9 %), depresión (1; 0,5 %). Trastornos renales y urinarios - Hematuria (1; 0,5 %), insuficiencia renal aguda (2; 0,9 %). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos - Ruidos respiratorios disminuidos (1; 0,5 %), disnea (1; 0,5 %), disnea exacerbada (1; 0,5 %), hipoxia (1; 0,5 %), infiltración pulmonar, sin especificar (1; 0,5 %), derrame pleural (1; 0,5 %), embolia pulmonar (1; 0,5 %), edema pulmonar, sin especificar (1; 0,5 %), paro respiratorio (1; 0,5 %), distress respiratorio (1; 0,5 %). Trastornos vasculares - Colapso circulatorio (1; 0,5 %), rubor (1; 0,5 %), hemorragia, sin especificar (2; 0,9 %), hipotensión, sin especificar (1; 0,5 %).