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Hipolipemiante. Código ATC: Ezetimibe: C10A X09 - Simvastatina: C10A A01.

Indicaciones

Hipercolesterolemia Primaria: Ezetimibe/Simvastatina está indicado asociado a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (APO B), triglicéridos, colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia familiar homocigota: Indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Dosificación

Debe indicarse en pacientes bajo tratamiento dietético hipolipemiante y guiarse la dosis de acuerdo a los niveles de colesterol LDL. Se debe tomar una sola dosis por la noche con o sin alimentos. El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día. Se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas, para ajustar la dosificación si es necesario. Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: En estos pacientes la dosis deberá ser de 10/40 o 10/80 mg una vez al día, en la noche. En esos pacientes se puede usar la medicación agregada a otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-plasmaferesis) o si no se dispone de esos otros tratamientos. Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (véase Farmacocinética y Farmacodinamia, características en grupos especiales de pacientes). Empleo en niños: No se recomienda el tratamiento en niños. Empleo en pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 ó 6). No se recomienda el tratamiento en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con Ezetimibe- Simvastatina a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina 30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución. Coadministración con otros medicamentos: Ezetimibe-Simvastatina se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrante de ácidos biliares. En los pacientes que estén tomando ciclosporina o 1 g, o más de ácido nicotínico al día, la dosificación de Ezetimibe-Simvastatina no debe ser mayor de 10/10 mg/día. En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamil, la dosificación no debe ser mayor de 10/20 mg/día.

Farmacología

Ezetimibe: Ezetimibe impide la absorción intestinal del colesterol. Ezetemibe se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado disminuyendo la llegada del colesterol al hígado y por lo tanto disminuye sus reservas y aumenta la depuración del colesterol en la sangre. En estudios realizados con ezetimibe en animales, este inhibió la absorción de 14C colesterol sin interferir sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol y vitaminas solubles A y D. En ensayos clínicos ezetimibe inhibió la absorción del colesterol intestinal en un 54 % en comparación con el placebo. Al inhibir la absorción del colesterol intestinal, ezetimibe reduce la llegada de colesterol al hígado mientras que las estatinas disminuyen la síntesis de colesterol en el hígado. La combinación de estos mecanismos diferentes brinda una reducción del colesterol complementaria. Ezetimibe administrado junto con una estatina determina una disminución de los niveles de CT, LDL-C, Apo B y TG y un incremento del HDL-C en los pacientes con hipercolesterolemia, superior a la de cada tratamiento administrado solo. Simvastatina: Simvastatina es un agente reductor del colesterol que deriva sintéticamente de un producto de la fermentación del Aspergillus Tenus. Después de la ingestión oral, Simvastatina que es una lactona inactiva, es hidrolizada a su correspondiente forma hidroxiácida. Este es un inhibidor de la 3 hidroxi - 3 metil - glutaril - coenzima A (HMG CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de HMG CoA a mevalonato que es el paso limitante de la síntesis de colesterol por el hígado. Simvastatina produce una reducción de los niveles elevados de colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria, cuando la respuesta a la dieta y otras medidas no farmacológicas solas han sido inadecuadas. Simvastatina eleva el colesterol HDL y por lo tanto disminuye las proporciones LDL/HDL y colesterol total/HDL. Reducción de los niveles elevados de colesterol en pacientes con hipercolesterolemia combinada e hipertrigliceridemia, cuando la hipercolesterolemia es la anormalidad de mayor preocupación.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia.

Interacciones

No se ha demostrado ninguna interacción farmacocinética de importancia con la coadministración de ezetimibe y simvastatina. Ezetimibe y simvastatina administrados conjuntamente son bioequivalentes al producto Ezetimibe-Simvastatina. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre ezetimibe y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa. La simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de este producto. Inhibidores de la proteasa del VIH: Nefazodona, ciclosporina. Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos. También aumentan el riesgo de miopatía los siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4 pero pueden causar miopatía cuando se administran solos: gemfibrozil. Otros fibratos: Niacina (ácido nicotínico) (1 g/ día). Interacciones con otros medicamentos: Amiodarona o verapamil: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona o verapamil con dosis altas de Ezetimibe-Simvastatina. Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva (AUC) de concentración de la ezetimibe total (ezetimibe + glucurónido de ezetimibe). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de Ezetimibe-Simvastatina y colestiramina. Diltiazem: En los pacientes tratados al mismo tiempo con diltiazem y Ezetimibe- Simvastatina 10/80 aumenta ligeramente el riesgo de miopatía. Fibratos: La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozil aumentó aproximadamente 1.5 y 1.7 veces, respectivamente, las concentraciones de ezetimibe total, pero esos aumentos no se consideran clínicamente importantes. No se han determinado la seguridad y la eficacia de ezetimibe coadministrada con fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. Otras interacciones: El jugo de pomelo contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de pomelo (250 ml al día) es mínimo (aumento de 13% de la actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma, medida por el AUC) y no tiene ninguna importancia clínica. Sin embargo, las cantidades muy grandes de jugo de pomelo (más de un litro al día) aumentan significativamente la actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma, por lo que se deben evitar durante el tratamiento con Ezetimibe-Simvastatina (véase Precauciones generales, miopatía/rabdomiólisis). Derivados cumarínicos: 20-40 mg diarios de simvastatina potencian ligeramente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos. El tiempo de protrombina, aumentó sus valores iniciales de 1.7 a 1.8 en los voluntarios sanos y de 2.6 a 3.4 en los pacientes con hipercolesterolemia. En los pacientes que están tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con Ezetimibe-Simvastatina y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilando a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosificación o se suspende la administración de Ezetimibe-Simvastatina se debe repetir ese mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no están tomando anticoagulantes. Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de ezetimibe. Ciclosporina: En pacientes con trasplante renal que tenían una depuración de la creatinina mayor de 50 ml/min bajo una dosificación estable de ciclosporina, una sola dosis de 10 mg de ezetimibe aumentó 3.4 veces (rango, 2.3 a 7.9 veces) el promedio de AUC de ezetimibe total en comparación con un grupo testigo de personas sanas de otro estudio. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: La coadministración de ezetimibe y simvastatina, puede producir aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la SGOT y/o la SGPT al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva) fue de 1.9% en los pacientes tratados con Ezetimibe-Simvastatina. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y cesaron al suspender el tratamiento. Se observaron aumentos clínicamente importantes de la CPK (a diez o más veces el límite superior de los valores normales) en 0.3% de los pacientes tratados con Ezetimibe-Simvastatina. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: Ezetimibe: No se dispone de ningún dato clínico sobre la exposición a ezetimibe durante la gestación. Cuando ezetimibe se administró en combinación con simvastatina, no se observaron efectos teratogénicos en los estudios realizados en ratas gestantes. Simvastatina: La seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas no está determinada, si bien no hay incidencias de que la simvastatina u otra estatina causen anomalías congénitas. El tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato, un precursor de la biosíntesis de colesterol. Por tal motivo Ezetimibe- Simvastatina no debe utilizarse en las mujeres embarazadas, en las mujeres que traten de quedar embarazadas o en las que sospeche un embarazo. El tratamiento con Ezetimibe-Simvastatina debe suspenderse durante todo el curso del embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada.

En los pacientes medicados con ezetimibe / simvastatina el producto fue bien tolerado no obstante las reacciones adversas más comunes, entre el 1% al 10% fueron las siguientes: Trastornos gastrointestinales: Flatulencia. Trastornos musculosesqueléticos y del tejido conectivo: Mialgias. Trastornos del Sistema Nervioso Central: Cefaleas. Otras reacciones adversas reportadas comúnmente con ezetimibe durante los ensayos clínicos: Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea. Trastornos generales: Fatiga, cuadro gripal. Trastornos musculares o del tejido conjuntivo: Calambres musculares. Raramente (incidencia entre 1/10,000 y 1/1,000). Trastornos cutáneos y subcutáneos: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y erupción. Otras reacciones adversas reportadas raramente con la simvastatina: Trastornos hematológicos o linfáticos: Anemia. Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, náusea, vómito, pancreatitis. Trastornos hepáticos: Hepatitis/ictericia. Trastornos musculares o del tejido conjuntivo: Calambres musculares, miopatía, rabdomiólisis (véase Precauciones generales). Trastornos neurológicos: Parestesia, neuropatía periférica. Trastornos cutáneos y subcutáneos: Alopecia, prurito, erupción. Se han reportado raros casos de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunas de las siguientes alteraciones: Edema angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación eritrocítica, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea, malestar general.