Premarin cv - Información, expertos y preguntas frecuentes

Preparación con estrógenos conjugados destinada al uso tópico intravaginal.

Indicaciones

Premarin crema vaginal está indicado en el tratamiento de la atrofia vulvovaginal.

Dosificación

Deberá elegirse la menor dosis que pueda controlar los síntomas y, la medicación debe ser discontinuada lo antes posible. La administración deberá hacerse en forma cíclica (por ejemplo, tres semanas con medicación, una semana sin ella). Deberá efectuarse una reevaluación periódica de las pacientes para determinar si sigue siendo necesario el tratamiento para los síntomas. Es un estudio de 52 semanas que empleó únicamente 0,5 g de crema vaginal de estrógenos conjugados [PREMARIN Crema Vaginal (PCV)] (en ausencia de un progestágeno) dos veces por semana o tres semanas de tratamiento y una semana sin medicación, no se observó hiperplasia o carcinoma de endometrio. El ajuste posológico se basará en la respuesta de cada paciente. Dosis habitual: ½ a 2 gramos diarios, administrados por vía intravaginal o tópica, según la gravedad de la patología. Para intentar la discontinuación o disminución de esta medicación se deberá tomar un intervalo de 3 a 6 meses. Utilización concomitante de progestágenos: El agregado de progestágenos durante la administración de estrógenos reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma de endometrio, asociados con la utilización de estrógenos solos a largo plazo. Los estudios bioquímicos y morfológicos del endometrio indican que se requieren de 10 a 14 días de progestágenos para proporcionar una máxima maduración del endometrio y evitar, así, cambios hiperplásicos. Dado que los progestágenos se administran para evitar que se produzcan cambios en el endometrio, las pacientes sin útero pueden no requerir progestágenos adicionales. En algunos casos, las mujeres con histerectomía y antecedentes de endometriosis pueden necesitar un progestágeno (Véase "Precaucione - Exacerbación de otros trastornos"). Si se prescribe un estrógeno a una mujer posmenopáusica con útero, el agregado de un progestágeno puede ser conveniente (ver "Advertencias: Tumores Malignos").

Farmacología

Los estrógenos en general actúan mediante la unión a los receptores nucleares en los tejidos que responden a los estrógenos. Hasta la fecha se han identificado dos receptores estrogénicos, los cuales varían en proporción de tejido a tejido. Los estrógenos circulantes modulan la secreción hipofisaria de las gonadotropinas, la hormona luteinizante (LH) y la hormona folículo-estimulante (FSH) a través de un mecanismo de retroinhibición. Los estrógenos actúan para reducir los niveles elevados de estas gonadotropinas observados en las mujeres posmenopáusicas.

Contraindicaciones

Embarazo conocido o sospechado (véase "Embarazo"). Sangrado uterino anormal no diagnosticado. Cáncer de mama diagnosticado o sospechado o antecedentes (excepto en pacientes debidamente seleccionadas que estén siendo tratadas por metástasis). Neoplasia estrógeno-dependiente diagnosticada o sospechada (por ejemplo, cáncer de endometrio, hiperplasia endometrial). Presencia o antecedentes de tromboembolia arterial (tales como accidente cerebrovascular, infarto de miocardio) o tromboembolia venosa (tales como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar). Disfunción o enfermedad hepática activa o crónica. Trastornos trombofílicos conocidos (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina). Hipersensibilidad conocida o sospechada a sus componentes.

Advertencias

Los estrógenos y progestágenos no deben ser usados para la prevención de enfermedades cardiovasculares. El Women's Health Iniciative (WHI) reportó un incremento de riesgos de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cáncer de mama invasivo, embolia pulmonar y trombosis venosa profunda en mujeres post menopáusicas tratadas durante 5 años con estrógenos conjugados (0,625 mg) combinados con acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg) en relación a las tratadas con placebo. Otras dosis de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona y otras combinaciones de estrógenos y progestágenos no fueron estudiadas en el WHI y en ausencia de datos comparables, estos riesgos deben ser asumidos como similares. A causa de estos riesgos, los estrógenos y progestágenos deben ser prescriptos en las dosis efectivas más bajas y durante periodos cortos de tratamiento, consistentes con los propósitos del tratamiento y los riesgos individuales de cada paciente. Puede producirse absorción sistémica con el empleo de la crema vaginal de estrógenos conjugados. Se deberán tener en cuenta las advertencias y precauciones asociadas con el tratamiento oral con estrógenos conjugados. Generales: Tratamiento combinado de estrógenos y progestágenos: Existen riesgos mayores y/o adicionales que podrían estar asociados con la combinación de estrógenos más un progestágeno en comparación con el régimen de estrógenos solos, los cuales incluyen mayor riesgo de infarto de miocardio, embolia pulmonar, cáncer invasivo de mama y de ovario. Riesgo cardiovascular: La TRE ha sido asociada con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular y trombosis venosa profunda. Deberá mantenerse bajo estrecha observación a las pacientes con factores de riesgo de trastornos trombóticos. Accidente cerebrovascular: En el subestudio de la Iniciativa para la Salud de la Mujer (Women's Health Initiative - WHI) con sólo estrógenos se informó de un mayor riesgo estadísticamente significativo de accidente cerebrovascular en las mujeres que recibieron sólo estrógenos en comparación con las mujeres que recibieron placebo (45 vs. 33 por 10.000 personas-años). El aumento del riesgo se observó en el primer año y persistió. En presencia o sospecha de accidente cerebrovascular, deberá suspenderse inmediatamente la administración de estrógenos (ver "Farmacodinamia - Eficacia clínica"). Tromboembolia venosa: En el subestudio de WHI con estrógenos solos, el aumento del riesgo de trombosis venosa profunda se informó como estadísticamente significativo (23 vs 15 por 10.000 personas-años). Se comunicó un aumento del riesgo de embolia pulmonar si bien no alcanzó significación estadística. El aumento del riesgo de tromboembolia venosa (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) se manifestó durante los primeros dos años (30 vs. 22 por 10.000 personas-años). En presencia o sospecha de tromboembolia venosa, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con estrógenos (ver "Farmacodinamia, Eficacia clínica). Si fuera posible, deberá suspenderse la administración de estrógenos por lo menos 4 a 6 semanas antes de un procedimiento quirúrgico asociado con un mayor riesgo de tromboembolia o durante períodos prolongados de inmovilización. Tumores malignos: Cáncer de endometrio: La administración de estrógenos solos en mujeres con útero intacto ha sido asociada con un mayor riesgo de carcinoma de endometrio (ver "Precauciones, Exacerbación de otros estados patológicos y Farmacodinamia-Eficacia clínica".) El riesgo de cáncer de endometrio registrado entre las pacientes que utilizan estrógenos solos es de aproximadamente 2 a 12 veces superior al de las no tratadas y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógenos empleada. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, que aumenta 15 a 24 veces cuando se emplean durante 5 a 10 años o más, y este riesgo ha demostrado persistir durante 8 a 15 años después de la suspensión de la estrogenoterapia. El agregado de un progestágeno al tratamiento estrogénico posmenopáusico ha demostrado reducir el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio (ver "Advertencias-Generales"). Es importante el control clínico de las pacientes que toman estrógenos o combinaciones de estrógenos más progestágenos. Deberán adoptarse medidas diagnósticas adecuadas para descartar neoplasias en aquellos casos de sangrado uterino anormal no diagnosticado persistente o recurrente. Cáncer de mama: Los estudios que emplearon estrógenos en mujeres posmenopáusicas informaron resultados contradictorios respecto del riesgo de cáncer de mama. El estudio clínico aleatorizado más importante que proporcionó información sobre este tema es el Women's Health Initiative (WHI) (ver "Farmacodinamia, Eficacia Clínica"). En el subestudio de WHI con sólo estrógenos, luego de un seguimiento promedio de 7,1años, el tratamiento con estrógenos conjugados (0,625 mg por día) no estuvo asociado con un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo. Algunos estudios de observación comunicaron un mayor riesgo de cáncer de mama con la monoterapia con estrógenos después de varios años de uso. Este riesgo aumenta con la duración del tratamiento y pareció retornar al valor basal en el transcurso de alrededor de 5 años después de suspender el tratamiento (sólo los estudios de observación tienen considerables datos sobre el riesgo después de la suspensión). Se ha informado que el empleo de estrógenos aumenta el resultado de mamografías anormales que necesitan evaluación ulterior. Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, se asoció el empleo de productos con estrógenos únicamente con un mayor riesgo de cáncer de ovario en el transcurso de muchos años de uso. Estas asociaciones no se hallaron en otros estudios epidemiológicos. Demencia: Un subestudio del Estudio Memoria de la Iniciativa para la Salud de la Mujer [Women's Health Initiative Memory Study - WHIMS], un subestudio de WHI, llevado a cabo en mujeres de 65-79 años, registró un mayor riesgo de desarrollar demencia probable en comparación con el placebo (ver "Precauciones-Empleo en Geriatría y Farmacodinamia-Eficacia clínica). Colecistopatía: Se ha informado que el riesgo de enfermedad vesicular que requiere cirugía es de 2 a 4 veces mayor en las mujeres tratadas con estrogenoterapia. Anormalidades visuales: Se han comunicado casos de trombosis vascular retiniana en mujeres tratadas con estrógenos. En presencia de pérdida repentina parcial o completa de la visión o repentina aparición de proptosis, diplopía o migraña, se deberá interrumpir el tratamiento y evaluar la causa. Si el examen oftalmológico revelara papiledema o lesiones retinovasculares, deberá suspenderse el tratamiento. Hipercalcemia: La administración de estrógenos puede derivar en hipercalcemia severa en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas. En estos casos, se deberá interrumpir la medicación e instituir las medidas correspondientes para reducir el nivel sérico de calcio. Sistema inmunitario: Angioedema: Los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema, especialmente en las mujeres con angioedema hereditario.

Interacciones

Los datos de un estudio de interacción farmacológica con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona indican que la biodisponibilidad farmacocinética de ambas drogas no se ve alterada cuando se administran en forma concomitante. No se han llevado a cabo otros estudios clínicos de interacción droga-droga con estrógenos conjugados. Los estudios in vitro e in vivo demostraron que los estrógenos son parcialmente metabolizados por la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). Por lo tanto, los inductores o inhibidores de CYP3A4 pueden alterar el metabolismo de los estrógenos. Los inductores de CYP3A4, tales como la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, rifampicina y dexametasona pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de los estrógenos y, en consecuencia, pueden reducir sus efectos terapéuticos y/o alterar el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de CYP3A4 tales como cimetidina, eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir y el jugo de pomelo pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los estrógenos y generar efectos adversos. INTERACCIONES CON PRUEBAS DIAGNOSTICAS Y DE LABORATORIO: Interacciones con análisis de laboratorio: Tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y tiempo de agregación plaquetaria acelerados; recuento plaquetario elevado; niveles aumentados del factor II, antígeno del factor VII, antígeno del factor VIII, actividad coagulante del factor VIII, factor IX, X, XII, complejo VII-X, complejo II-VII-X y beta-tromboglobulina; disminución de anti-factor Xa, antitrombina III y actividad de antitrombina III; elevación de los niveles de fibrinógeno y actividad fibrinogénica; aumento de antígenos y actividad del plasminógeno. Los estrógenos elevan la globulina conjugadora de tiroxina (TBG) aumentando la concentración total de las hormonas tiroideas circulantes, según la determinación por yodo fijado a proteínas (PBI), niveles de T4 por columna o radioinmunoensayo o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La captación de resinas por la T3 disminuye, reflejando la elevación de la TBG. La concentración de T4 libre y T3 libre se mantiene inalterada. Otras proteínas transportadoras pueden estar elevadas en suero, como por ejemplo, la globulina fijadora de corticosteroides (CBG), globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) produciendo una elevación de los niveles circulantes de los corticosteroides y esteroides sexuales respectivamente. La concentración de las hormonas libres o biológicamente activas puede disminuir. Otras proteínas plasmáticas pueden estar elevadas (angiotensinógeno/sustrato de renina, alfa1-antitripsina, ceruloplasmina). Concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol HDL y subfracción HDL-2, niveles reducidos de colesterol LDL, niveles aumentados de triglicéridos. Alteración de la tolerancia a la glucosa. La respuesta a la metirapona puede disminuir.

El empleo de Premarin Crema vaginal puede producir absorción sistémica. Deberán tenerse en cuenta las reacciones adversas asociadas con el tratamiento oral con estrógenos conjugados. En un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de 12 semanas de duración con Premarin crema vaginal, un total de 423 mujeres posmenopáusicas recibieron por lo menos una dosis de la medicación en estudio y fueron incluidas en los análisis de seguridad: 143 mujeres en el grupo de tratamiento de PVC-21/7 (0,5 g de PVC diarios durante 21 días y 7 días libres de tratamiento), 72 mujeres en el grupo de tratamiento similar con placebo; 140 mujeres en el grupo de tratamiento PVC-2 veces/sem (0,5 g de PVC dos veces por semana), 68 mujeres en el grupo de tratamiento similar con placebo. En la fase abierta de 40 semanas de la extensión del estudio, un total de 394 mujeres recibieron tratamiento con PVC, incluidas aquellas pacientes aleatorizadas a placebo en la visita basal. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en este estudio entre PVC y el placebo. Las siguientes reacciones adversas han sido comunicadas con la crema vaginal de estrógenos conjugados o son efectos indeseables asociados con los estrógenos. No es posible estimar la incidencia de estas reacciones basada en datos de prescripción para la exposición de pacientes debido a que la dosis de la crema vaginal de estrógenos conjugados varía de una paciente a otra y el producto se comercializa mundialmente en distintos tamaños.