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Antitrombótico/antiplaquetario.

Indicaciones

Clopidogrel está indicado en la prevención de eventos aterotrombóticos en: Infarto de miocardio reciente, accidente cerebro vascular reciente, o enfermedad arterial periférica establecida: Para pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente (IM), accidente cerebro vascular reciente o enfermedad arterial periférica establecida, clopidogrel ha demostrado que reduce la tasa de eventos finales combinados de nuevo accidente cerebro vascular isquémico (fatal o no), nuevo IM (fatal o no) y otro tipo de muerte vascular. Síndrome coronario agudo: Para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio (IM) sin onda Q, inclusive aquellos que deben ser tratados médicamente y los que deben ser sometidos a intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o cirugía de by-pass arterial coronario, se ha demostrado que Clopidogrel disminuye la tasa de eventos finales combinados de muerte cardiovascular, IM o ACV, así como la tasa de eventos finales combinados de muerte cardiovascular, IM, ACV o isquemia refractaria; en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS). Para pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST se ha demostrado que clopidogrel disminuye la tasa de muerte por cualquier causa y la tasa de eventos finales combinados de muerte, re-infarto o accidente cerebro vascular; en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS). PLAVIX está indicado en adultos para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en: Fibrilación auricular: En pacientes con fibrilación auricular (FA) con riesgo aumentado de sufrir eventos vasculares, quienes pueden recibir terapia con antagonistas de la Vitamina K (AVK), los AVK han demostrado estar asociados con mejores beneficios clínicos que el ácido acetilsalicílico (AAS) solo o que con la combinación de clopidogrel y AAS para la reducción de accidentes cerebrovasculares. En pacientes con fibrilación auricular (FA) quienes tienen al menos un factor de riesgo de sufrir eventos vasculares y quienes no pueden recibir terapia AVK (por ejemplo, riesgo específico de sangrado, imposibilidad de cumplir con el monitoreo del Rango Internacional Normatizado (RIN) según criterio médico, o en los que el uso de AVK no es apropiado), el clopidogrel está indicado en combinación con AAS para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, inclusive accidente cerebrovascular. Clopidogrel en combinación con AAS ha demostrado reducir la tasa del criterio de evaluación compuesto por accidente cerebrovascular, infarto de miocardio (IM), eventos embólicos sistémicos fuera del SNC (Sistema Nervioso Central), o muerte vascular, principalmente a expensas de la disminución de los eventos cerebrovasculares.

Dosificación

Síndrome Coronario Agudo: Para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente debe continuarse con una dosis de 75 mg una vez al día en combinación con 75 mg a 325 mg de ácido acetilsalicílico (AAS) al día. En el estudio CURE, la mayoría de los pacientes con síndrome coronario agudo, recibieron también heparina. Para pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST, la dosis recomendada de clopidogrel es de 75 mg una vez al día, administrada en combinación con AAS con o sin trombolíticos. Clopidogrel puede ser iniciado con o sin dosis de carga (en el estudio Clarity se usaron 300 mg). Como dosis de mantenimiento, clopidogrel debe ser administrado como toma diaria única de 75 mg con o sin alimentos. Para esta dosis, se encuentran disponibles comprimidos de 75 mg. Infarto del miocardio reciente, accidente cerebro vascular reciente, o enfermedad arterial periférica establecida. Clopidogrel debe administrarse en una toma única diaria de 75 mg. Fibrilación auricular: Clopidogrel debe administrarse como una dosis diaria de 75 mg. AAS (75-100 mg diarios) debe iniciarse y continuarse en combinación con clopidogrel. Farmacogenética: La condición de metabolizador lento de la vía CYP2C19 se asocia con una disminución de la respuesta antiplaquetaria al clopidogrel. Un régimen de dosis mayor (dosis de carga de 600 mg seguida de 150 mg una vez al día) en metabolizadores lentos, incrementa la respuesta antiplaquetaria (léase Farmacogenética). Considerar el uso de dosis mayores de clopidogrel en pacientes que sean metabolizadores lentos de la vía CYP2C19. Con los resultados de los ensayos clínicos, no se ha establecido un régimen de dosis adecuado para esta población de pacientes.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o alguno de sus excipientes. Hemorragia patológica activa, como Úlcera péptica o Hemorragia intracraneal. Insuficiencia hepática grave. Lactancia (ver lactancia).

Advertencias

Sangrado y desórdenes hematológicos: Debido al riesgo de sangrado y de reacciones hematológicas adversas, en caso de síntomas clínicos que sugieran sangrado en el curso del tratamiento, deberá considerarse rápidamente la realización del hemograma y/o otras pruebas, que se consideren apropiadas (Léase "Reacciones Adversas"). Debido al incremento del riesgo de sangrado, la administración concomitante de warfarina y clopidogrel, debe realizarse con precaución. Al igual que ocurre con otros agentes antiplaquetarios, clopidogrel deberá administrarse con precaución en pacientes con riesgo de sangrado por traumatismo, cirugía y otras patologías. Si el paciente debe someterse a una cirugía programada y no se desea un efecto antiplaquetario, clopidogrel debe ser descontinuado 5 a 7 días antes de la intervención. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangría y debe ser utilizado con precaución en pacientes con lesiones con tendencia al sangrado (particularmente gastrointestinal e intraocular). Los medicamentos que pueden inducir lesiones gastrointestinales (tales como ácido acetil salicílico y antiinflamatorios no esteroides) deben ser usados con precaución en pacientes que toman clopidogrel. Se debe advertir a los pacientes, que cuando se está en tratamiento con clopidogrel solo o en combinación con AAS, un sangrado puede llevar más tiempo del habitual en detenerse e indicarles que deberán reportar a su médico de cualquier sangrado no habitual (sitio o duración). Antes de programar cualquier cirugía y de iniciar un tratamiento con cualquier otro medicamento, los pacientes deberán informar a su médico y a su odontólogo que están tomando clopidogrel. Accidente cerebrovascular isquémico (ACVI) reciente: En pacientes con accidente isquémico transitorio reciente o accidente cerebrovascular (ACV), quienes están en alto riesgo de sufrir eventos isquémicos recurrentes, la combinación de AAS y clopidogrel ha demostrado un incremento de sangrado mayor. Por lo tanto esta combinación se debe realizar con precaución, fuera de situaciones clínicas donde la combinación ha demostrado ser beneficiosa. Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) ha sido reportada muy raramente tras la administración de clopidogrel, en ocasiones después de un tratamiento corto. Esta es caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. PTT es una condición potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato incluyendo plasmaféresis (intercambio de plasma). Citocromo P450 2C19 (CYP2C19): Farmacogenética: En pacientes metabolizadores lentos por la vía CYP2C19, clopidogrel a las dosis recomendadas, forma menos metabolito activo de clopidogrel y tiene un efecto menor sobre la función plaquetaria. Los metabolizadores lentos, con síndrome coronario agudo o que van a intervención coronaria percutánea (ICP), tratados con clopidogrel en las dosis recomendadas, pueden presentar mayor tasa de eventos cardiovasculares que los pacientes con función normal de CYP2C19. Hay disponibles pruebas para identificar genotipo CYP2C19 de los pacientes. Estas pruebas se pueden utilizar como una ayuda en la determinación de la estrategia terapéutica. Considerar el uso de dosis mayores de clopidogrel en pacientes con conocimiento que son metabolizadotes lentos por la vía CYP2C19 disminuido. (Ver Farmacogenética; Dosificación). Insuficiencia renal: La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto clopidogrel debe ser usado con precaución en esta población. Afección hepática: La experiencia terapéutica es limitada en pacientes con enfermedad hepática severa, quienes pueden tener diátesis hemorrágica, clopidogrel debe ser usado con precaución en esta población. Excipientes: Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Embarazo: Se han llevado a cabo estudios de reproducción en ratas en dosis de hasta 500 mg/kg al día y en conejos en dosis hasta de 300 mg/kg al día y no han revelado evidencias de deterioro de la fertilidad o daños fetales debidos al clopidogrel. No existen, sin embargo, estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de una respuesta humana, este fármaco no deberá ser empleado durante el embarazo, a menos que, en opinión del médico, exista una necesidad claramente definida. Lactancia: Los estudios en ratas han demostrado que el clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan por la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los bebes durante la lactancia, se debe adoptar una decisión sobre la descontinuación de la lactancia o la discontinuación del medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre durante la lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: la influencia de clopidogrel sobre estas actividades es nula o insignificante. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactosa o malabsorción de glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.

Interacciones

Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de Clopidogrel, trombolíticos y heparina fue evaluada en pacientes con infarto agudo del miocardio. La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar a la observada cuando se administraron conjuntamente agentes trombolíticos y heparina con ácido aceltilsalicílico. Inhibidores de la Glucoproteína IIb/IIIa: debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica entre el clopidogrel y los inhibidores de la GP IIb/IIIa, su administración concomitante deberá realizarse con precaución. Anticoagulantes inyectables: en un estudio clínico realizado con sujetos sanos, clopidogrel no generó la necesidad de modificar la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por el clopidogrel. Debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica, la coadministración de heparina y clopidogrel deberá realizarse con precaución. Anticoagulantes orales: debido al riesgo incrementado de sangrado, la administración concomitante de warfarina con clopidogrel, deberá realizarse con precaución. Ácido acetilsalicílico: el ácido acetilsalicílico no modificó la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP mediada por el clopidogrel, pero clopidogrel potenció el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria inducida por el colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de ácido acetilsalicílico dos veces al día durante un día no aumentó significativamente la prolongación del tiempo de sangría inducida por el clopidogrel. Debido a la posibilidad de interacción farmacodinámica, la coadministración de clopidogrel y AAS deberá realizarse con precaución, aunque el clopidogrel y el ASA (75-325 mg una vez al día) se han administrado juntos hasta por un año. Antiinflamatorios no esteroides (AINE): en un estudio clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la ausencia de estudios de interacción con otros AINE, en el presente no está claro si existe un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINE. La coadministración de clopidogrel y AINE, deberá realizarse con precaución. Otros tratamientos concomitantes: dado que el clopidogrel se metaboliza a su metabolito activo en parte por acción de la CYP2C19, sería de esperar que el uso de fármacos que inhiben la actividad de esta enzima diera lugar a una reducción de los niveles farmacológicos del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Se debe desaconsejar el uso concomitante con fármacos que inhiben de manera potente o moderada la vía CYP2C19 (ej., omeprazol). (Léase Advertencias, "Farmacogenética"). Si un inhibidor de la bomba de protones se va a utilizar concomitantemente con clopidogrel, considerar el uso del que menos actividad inhibitoria tenga sobre la vía CYP2C19, tal como el pantoprazol. Inhibidores de la bomba de protones (IBP): en un estudio clínico cruzado, clopidogrel (dosis de carga de 300 mg y seguida de 75 mg/día) solo y con omeprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) fueron administrados durante 5 días. La exposición al metabolito activo del clopidogrel se redujo en un 45% (Día 1) y 40% (Día 5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron conjuntamente. El promedio de la inhibición de la agregación plaquetaria con 5mM ADP fue disminuida en un 39% (24 horas) y en un 21% (Día 5) cuando clopidogrel y omeprazol se administraron conjuntamente. En un segundo estudio de interacción con omeprazol 80 mg administrado 12 horas después del esquema estándar de clopidogrel, los resultados fueron similares, lo que indica que la administración de clopidogrel y omeprazol en diferentes momentos no previene su interacción que parece ser producida por el efecto inhibitorio del omeprazol sobre la CYP2C19. En un tercer estudio de interacción con omeprazol 80 mg administrado con un esquema de dosis mayores de clopidogrel (dosis de carga de 600 mg seguida de 150 mg/día), se observó un grado de interacción similar a los señalados en los otros estudios. Sin embargo, la formación de su metabolito activo y la agregación plaquetaria estaban en los mismos niveles que el clopidogrel administrado solo a las dosis estándar. En un estudio clínico cruzado, en sujetos sanos se les administró clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg/día) solo y con pantoprazol (80 mg al mismo tiempo que clopidogrel) durante 5 días. La exposición al metabolito activo del clopidogrel se redujo en un 20% (Día 1) y 14% (Día 5) cuando clopidogrel y pantoprazol se administraron concomitantemente. El promedio de la inhibición de la agregación plaquetaria se disminuyó en un 15% (24 horas) y 11% (Día 5) cuando clopidogrel y pantoprazol se administraron concomitantemente. Estos resultados indican que el clopidogrel puede ser administrado con pantoprazol. El estudio CURRENT comparó dos esquemas de dosis de clopidogrel (Dosis de carga de 600 mg, seguida de 150 mg/día durante 6 días seguidos de 75 mg/día hasta 30 días vs. dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día hasta 30 días). Un subanálisis (n=18432) correlacionó el uso de inhibidores de la bomba de protones (principalmente omeprazol y lanzoprazol) al momento de la aleatorización y del alta hospitalaria, y no ha demostrado interacción entre clopidogrel y el uso de inhibidores de la bomba de protones para el criterio de evaluación primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebro vascular) o cualquier de los criterios de evaluación secundario (incluyendo trombosis del stent). Se han llevado a cabo varios estudios clínicos con clopidogrel y otras medicaciones concomitantes para investigar el potencial de interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas al coadministrar clopidogrel con atenolol, nifedipina o con ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración conjunta de fenobarbital, cimetidina o estrógenos. La farmacocinética de digoxina o teofilina no fue modificada por la coadministración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción de clopidogrel. Aunque la administración de clopidogrel 75 mg/día no modificó la farmacocinética de la S-warfarina (sustrato de CYP2C19) o el RIN en pacientes que reciben terapia a largo plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido a los efectos independientes sobre la hemostasis. Sin embargo, en altas concentraciones in vitro, clopidogrel inhibe CYP2C19. Es poco probable que clopidogrel pueda interferir con el metabolismo de sustancias como fenitoína, tolbutamida y AINE, que son metabolizados por el citocromo P450 2C9. Los datos obtenidos a partir del estudio CAPRIE indican que la fenitoína y la tolbutamida pueden administrarse conjuntamente con clopidogrel en forma segura. Además de los anteriores estudios de interacciones específicas, los pacientes incluidos en grandes estudios clínicos como el CAPRIE y el CURE recibieron una variedad de medicación concomitante incluyendo diuréticos, b-bloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, fármacos hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos, terapia de reemplazo hormonal e inhibidores del GPIIb / IIIa, sin evidencias de interacciones clínicas adversas significativas.

A) Experiencia proveniente de los ensayos clínicos: La seguridad de clopidogrel ha sido evaluada en más de 42.000 pacientes, incluyendo más de 9.000 tratados durante un año o más. Clopidogrel 75 mg/día fue bien tolerado en comparación con AAS 325 mg/día en el estudio CAPRIE. En este estudio, la tolerancia global de clopidogrel fue similar a AAS, independientemente de la edad, sexo y raza. Los efectos adversos clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY y COMMIT se exponen a continuación. Trastornos hemorrágicos: En el estudio CAPRIE la incidencia global de hemorragia en pacientes tratados tanto con clopidogrel como AAS fue del 9,3%. La incidencia de casos graves fue del 1,4% para clopidogrel y del 1,6% para AAS. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue del 2,0% y requirió hospitalización el 0.7%. En los pacientes que recibieron AAS, las tasas correspondientes fueron 2,7% y 1.1% respectivamente. La incidencia total de otras hemorragias fue superior en el grupo de clopidogrel (7,3%) comparado con AAS (6,5%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% versus 0,4%). Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos grupos de tratamiento fueron: púrpura, contusiones y epistaxis. Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4% en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0,5% en pacientes que recibieron AAS. En el estudio CURE hubo un aumento en sangrados mayores y menores entre el grupo Clopidogrel + AAS comparado con el grupo placebo + AAS (respectivamente con tasas de eventos de 3,7% vs. 2,7% para mayores y de 5,1% vs 2,4% para menores). Los sitios principales de sangrado mayores incluyeron el aparato gastrointestinal y en los sitios de punción arterial. El aumento de sangrado con riesgo de vida en el grupo clopidogrel + AAS comparado al grupo placebo + AAS no fue estadísticamente significativo (2,2% vs 1,8%). No hubo diferencias entre los dos grupos en la tasa de sangrados mortales (0,2% en ambos grupos). La tasa de sangrados mayores sin riesgo de vida, fue significativamente más alto con clopidogrel+AAS comparado con placebo+AAS (1,6% vs 1,0%) y la incidencia de sangrado intracraneal fue del 0,1% en ambos grupos. El porcentaje de eventos de sangrados mayores con clopidogrel+AAS fue dosis-dependiente respecto a AAS ( 200 mg: 4,9%), igual que ocurrió con los eventos de sangrados mayores con placebo+AAS ( 200 mg: 4,0%). En pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de ser sometidos a cirugía de bypass aorto-coronario, no hubo excesos en sangrados mayores en los 7 días siguientes a la intervención (4,4% para el grupo clopidogrel+AAS vs 5,3% para el grupo placebo+AAS). En los pacientes que siguieron con el tratamiento durante los 5 días previos al by-pass aorto-coronario, el porcentaje de eventos fue del 9,6% para el grupo clopidogrel+AAS y 6,3% para el grupo placebo+AAS. En el estudio CLARITY: La incidencia de sangrados mayores fue similar entre ambos grupos (1,3% vs 1,1% para el grupo clopidogrel+AAS y placebo+AAS, respectivamente). Esto fue consistente en los subgrupos de pacientes definidos por sus características basales y el tipo de fibrinolítico o terapia con heparina. La incidencia de sangrado fatal (0,8% vs 0,6% en el grupo clopidogrel + AAS y placebo + AAS, respectivamente) y de hemorragia intracraneal (0,5% vs 0,7% respectivamente) fue menor y similar en ambos grupos. En el estudio COMMIT el índice general de sangrados mayores no cerebrales o sangrados cerebrales fue bajo y similar en ambos grupos. Trastornos hematológicos: En el estudio CAPRIE se observó neutropenia severa ( Información obtenida desde la comercialización: Trastornos del sistema linfático y sanguíneo: Muy raro: casos severos de sangrado principalmente en la piel, músculo esquelético, ojos (conjuntiva, ocular, retina) y sangrado del tracto respiratorio; epistaxis; hematuria y hemorragia de la herida quirúrgica; casos de sangrado con consecuencias fatales (especialmente intracraneal, gastrointestinal y hemorragia retroperitoneal). Muy raramente: agranulocitosis, anemia aplásica/pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP). Trastornos del sistema inmune: Muy raramente: reacciones anafilactoides, enfermedad del suero. Trastornos psiquiátricos: Muy raro: confusión, alucinaciones. Trastornos del Sistema Nervioso: Muy raro: alteraciones del gusto. Trastornos vasculares: Muy raro: vasculitis, hipotensión. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Muy raro: broncoespasmo, neumonitis intersticial. Trastornos gastrointestinales: Muy raro: colitis (inclusive colitis ulcerosa o linfocítica), pancreatitis, estomatitis. Trastornos hepato-biliares: Muy raro: hepatitis, falla hepática aguda. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raro: rash maculopapular o eritematoso, urticaria, prurito, angioedema, dermatitis bullosa (eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), eccema y liquen plano. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo y óseo: Muy raro: artralgia, artritis, mialgia. Trastornos renales y urinarios: Muy raro: glomerulopatía. Trastornos generales y en el lugar de administración: Muy raro: fiebre. Investigaciones: Muy raro: pruebas anormales de la función hepática anormal, incremento de la creatinina sérica.