Pioglit - Información, expertos y preguntas frecuentes

Antidiabético oral.

Indicaciones

La pioglitazona está indicada en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2: Como monoterapia: En pacientes adultos (particularmente pacientes con sobrepeso) inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio y en quienes la metformina es inapropiada por sus contraindicaciones o intolerancia. Como tratamiento dual en combinación con: Metformina, en pacientes adultos (particularmente en pacientes con sobrepeso) con insuficiente control glucémico a pesar de la dosis máxima tolerada de metformina como monoterapia. Una sulfonilurea, sólo en pacientes adultos quienes mostraron intolerancia a la metformina o en quienes la metformina está contraindicada, con insuficiente control glucémico a pesar de la dosis máxima tolerada de una sulfonilurea como monoterapia. Como triple terapia oral en combinación con: Metformina y una sulfonilurea, en pacientes adultos (particularmente pacientes con sobrepeso) con insuficiente control glucémico a pesar de la terapia dual oral. Pioglitazona está también indicada en combinación con insulina en pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 con insuficiente control glucémico con insulina, para los cuales la metformina es inapropiada debido a que está contraindicada o es intolerada.

Dosificación

PIOGLIT puede iniciarse con 15 o 30 mg una vez al día. La dosis puede incrementarse a 45 mg una vez al día. En combinación con insulina, la dosis actual de insulina puede mantenerse al iniciar el tratamiento con pioglitazona. En pacientes que sufran hipoglucemias, la dosis de insulina debe disminuirse. Poblaciones especiales: Ancianos: No se necesita ajuste de dosis en pacientes ancianos. Insuficiencia renal: No se necesita ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (clearence de creatinina > 4 ml/min). No hay información disponible en pacientes sometidos a diálisis por lo tanto no debe usarse pioglitazona en dichos pacientes. Insuficiencia hepática: Pioglitazona no debe usarse en pacientes con insuficiencia hepática. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles. Método de administración: Los comprimidos de pioglitazona deben ingerirse una vez al día con o sin alimentos. Los comprimidos deben tragarse con un vaso de agua.

Farmacología

Acción farmacológica: Los efectos de la pioglitazona pueden estar mediados por una reducción de la resistencia a la insulina. La pioglitazona parece actuar mediante la activación de receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por un proliferador de peroxisomas) llevando a un aumento de la sensibilidad de la insulina en el hígado, tejido adiposo y músculo esquelético en animales. El tratamiento con pioglitazona ha mostrado reducir la producción de glucosa hepática y aumentar la eliminación de glucosa periférica en casos de insulinorresistencia. En pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 mejora el control glucémico en ayunas y postprandial. Esta mejora en el control glucémico está asociado con una reducción en la concentración de insulina tanto en ayunas como postprandial. Farmacocinética: Absorción: Luego de la administración oral, la pioglitazona es rápidamente absorbida, y el pico plasmático de concentración de pioglitazona inalterada se alcanza usualmente a las 2 horas posteriores a la administración. Se observaron aumentos proporcionales de la concentración plasmática para dosis de 2 - 60 mg. El estado estacionario es alcanzado tras 4 - 7 días de iniciado el tratamiento. La administración repetida no resulta en la acumulación de los componentes o de sus metabolitos. La absorción no es influenciada por la ingesta de comida. La biodisponibilidad absoluta es mayor al 80%. Distribución: El volumen estimado de distribución en humanos es 0,25 l/kg. Pioglitazona y todos sus metabolitos activos se unen extensamente a las proteínas plasmáticas (99%). Metabolismo: La pioglitazona es sometida a un extenso metabolismo hepático mediante hidroxilación del grupo metileno alifático. Esto es predominantemente vía citocromo P450 2C8 aunque otras isoformas pueden estar involucradas en menor grado. Tres de los seis metabolitos identificados son activos (M-II, M-III y M-IV). Cuando se toma en cuenta la actividad, concentración y unión a proteínas, la pioglitazona y el metabolito M-II contribuyen de igual manera a la eficacia. Sobre esta base, la contribución a la eficacia de M-IV es aproximadamente tres veces la de pioglitazona, mientras que la relativa eficacia de M-II es mínima. Estudios in vitro no han mostrado evidencia de que la pioglitazona inhiba algún subtipo del citocromo P450. No hay inducción de las principales isoenzimas inducibles del citocromo P450 1A, 2C8/9, y 3A4 en hombres. Estudios de interacción han mostrado que la pioglitazona no tiene efectos relevantes ni en la farmacocinética ni en la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumona y metformina. La administración concomitante de pioglitazona con gemfibrozil (un inhibidor del citocromo P450 2C8) o con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) aumenta o disminuye, respectivamente, la concentración de pioglitazona. Eliminación: Luego de la administración oral de pioglitazona radiomarcada a hombres, se recuperó principalmente material marcado en heces (55%) y menor cantidad en orina (45%). En animales, solo una pequeña cantidad de pioglitazona inalterada puede detectarse en orina o en heces. La vida media de eliminación de la pioglitazona inalterada en hombres es de 5 a 6 horas y para sus metabolitos activos totales es de 16 a 23 horas. Características en grupos especiales de pacientes: Ancianos: El estado estacionario farmacocinético es similar en pacientes de 65 años o más y en sujetos jóvenes. Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas de pioglitazona y sus metabolitos son más bajas que en aquellos vistos en sujetos con función renal normal, pero el clearence oral de la sustancia original es similar. Por ende la concentración de pioglitazona libre (no unida a proteínas) no cambia. Pacientes con insuficiencia hepática: La concentración plasmática total no se modifica, pero aumenta el volumen de distribución. Por consiguiente el clearence intrínseco está disminuido, junto con una fracción mayor de pioglitazona no unida a proteínas.

Contraindicaciones

Pioglitazona está contraindicada en pacientes con: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes. Insuficiencia cardíaca o antecedentes de insuficiencia cardíaca (clase I a IV según NYHA). Insuficiencia hepática. Cetoacidosis diabética.

Advertencias

Retención de líquidos e insuficiencia cardiaca: Pioglitazona puede ocasionar retención de líquidos, la cual puede exacerbar o precipitar insuficiencia cardíaca. Cuando se trata con pioglitazona a pacientes con al menos un factor de riesgo para desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva (por ejemplo infarto de miocardio previo o enfermedad coronaria sintomática), los médicos tratantes deben iniciar el tratamiento con la dosis más baja disponible y luego aumentarla gradualmente. Los pacientes deben ser monitoreados continuamente en busca de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, ganancia de peso, disnea y edema, particularmente aquellos con baja reserva cardíaca; luego del inicio de la terapia y/o al aumentar la dosis. En caso que se presenten estos síntomas, deben recibir el manejo adecuado para la insuficiencia cardíaca. Deberá considerarse la reducción de la dosis y/o la suspensión de la droga. Ha habido reportes poscomercialización de casos de insuficiencia cardíaca durante la administración de pioglitazona en combinación con insulina o en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca. Se debe monitorear continuamente a los pacientes bajo tratamiento combinado de pioglitazona e insulina, en busca de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, ganancia de peso y edema. Ya que tanto la insulina como la pioglitazona se asocian a retención de líquidos, la administración concomitante de ambas puede aumentar el riesgo de edema. Debe discontinuarse la administración de pioglitazona si se deteriora el estado cardíaco. Se llevó a cabo un estudio en pacientes menores de 75 años con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular mayor preexistente. Se añadió pioglitazona o placebo al tratamiento de base durante 3,5 años. Este estudio mostró un aumento en reportes de insuficiencia cardíaca, sin embargo no se evidenció un aumento en la tasa de mortalidad. Debe tenerse precaución en pacientes mayores de 75 años de edad ya que no se dispone de suficiente experiencia en este grupo de pacientes. Monitoreo de la función hepática: Ha habido raros reportes de disfunción hepatocelular durante la experiencia poscomercialización. Se recomienda, por lo tanto, someter a los pacientes bajo tratamiento con pioglitazona a un monitoreo periódico de enzimas hepáticas. Las enzimas hepáticas deben analizarse antes de iniciar el tratamiento con pioglitazona en todos los pacientes. El tratamiento con pioglitazona no debe iniciarse en pacientes con las enzimas hepáticas aumentadas (ALT > 2,5 por encima del límite normal) o con cualquier otra evidencia de enfermedad hepática. Luego del inicio del tratamiento con pioglitazona, se recomienda que se monitoreen las enzimas hepáticas periódicamente basado en el juicio clínico. Si los niveles de ALT (alanina aminotransferasa) se elevan por encima de 3 veces el límite superior normal durante el tratamiento con pioglitazona, deben reevaluarse las enzimas hepáticas a la brevedad. Si los niveles de ALT permanecen 3 veces por encima del límite superior normal, el tratamiento debe discontinuarse. Si algún paciente desarrolla síntomas que sugieren disfunción hepática, que puede incluir náuseas inexplicables, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia y/u orina oscura, deben medirse los niveles de enzimas hepáticas. La decisión de continuar o no con el tratamiento con pioglitazona en estos pacientes debe ser guiado por el criterio médico en espera de los resultados de laboratorio. Si aparece ictericia, debe discontinuarse el tratamiento con pioglitazona. Ganancia de peso: En estudios clínicos con pioglitazona hubo evidencia de ganancia de peso relacionada con la dosis, la cual puede deberse a acumulación de grasa y en algunos casos asociada a retención de líquidos. En algunos casos la ganancia de peso puede ser un síntoma de insuficiencia cardíaca, por lo tanto el aumento de peso debe ser estrictamente monitoreado. Parte del tratamiento de la diabetes es el control de la dieta. Se debe recomendar a los pacientes que se adhieran estrictamente a una dieta controlada en calorías. Hematología: Hubo una pequeña reducción en la hemoglobina media (4% de reducción relativa) y hematocrito (4,1% de reducción relativa) durante el tratamiento con pioglitazona, consistente con hemodilución. Cambios similares se han visto en el tratamiento con metformina (reducción relativa de hemoglobina de 4% y hematocrito de 3,6-4,1%) y en menor grado con sulfonilureas e insulina (reducción relativa de hemoglobina 1-2% y de hematocrito 1-3,2%) en estudios comparativos controlados. Hipoglucemia: Como consecuencia de un aumento de la sensibilidad a la insulina, los pacientes que reciben pioglitazona en tratamiento dual o triple terapia oral con sulfonilureas o en tratamiento combinado con insulina pueden estar en riesgo de padecer hipoglucemia relacionada con la dosis, y una reducción en la dosis de la sulfonilureas o de la insulina puede ser necesaria. Alteraciones oculares: Se han reportado durante la poscomercialización la aparición o el agravamiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual durante el tratamiento con tiazolidinedionas, incluyendo la pioglitazona. Muchos de estos pacientes reportaron edema periférico concomitante. No está claro si existe o no una asociación directa entre la pioglitazona y el edema macular pero los médicos tratantes deben estar alertas a la posibilidad de aparición de edema macular si los pacientes reportan alteraciones en la agudeza visual; debe considerarse una interconsulta con un especialista en oftalmología. Otros: Se evidenció un aumento en la incidencia de fracturas óseas en mujeres en un análisis conjunto de reacciones adversas de fracturas óseas en un estudio randomizado, controlado y doble ciego. Las fracturas se observaron en un 2,6% de mujeres que tomaban pioglitazona comparado con 1,7% de mujeres tratadas con un comparador. No se evidenció un aumento en la frecuencia de fracturas en hombres tratados con pioglitazona (1,3%) versus el comparador. La incidencia de fracturas fue calculada en 1,9 fracturas por cada 100 pacientes mujeres tratadas con pioglitazona y 1,1 fracturas por cada 100 pacientes mujeres tratadas con el comparador. El exceso de riesgo de fracturas observado para mujeres en estos datos es sin embargo 0,8 fracturas por cada 100 pacientes por año de uso. No se observó un aumento de riesgo de fracturas en pacientes hombres tratados con pioglitazona (1,7%) versus el comparador (2,1%). El riesgo de fracturas debe considerarse en el cuidado a largo plazo en mujeres tratadas con pioglitazona. Como consecuencia de la mejora en la función de la insulina, el tratamiento con pioglitazona en pacientes con diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico puede resultar en la reanudación de la ovulación. Estos pacientes pueden estar en riesgo de embarazo. Los pacientes deben estar al tanto de los riesgos de embarazo y si una paciente desea el embarazo o resulta embarazada, el tratamiento debe discontinuarse. La pioglitazona debe ser usada con precaución durante la administración concomitante de inhibidores del citocromo P450 2C8 (por ejemplo, gemfibrozil) o con inductores del mismo (por ejemplo, rifampicina). Debe monitorearse de cerca el control glucémico. Debe considerarse el ajuste de dosis de pioglitazona dentro de la posología recomendada o cambios en el tratamiento diabético. Este producto contiene lactosa dentro de sus excipientes y por lo tanto no debe administrarse a pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp-lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa. Efectos en la capacidad de conducir y operar maquinarias: Pioglitazona tiene efecto nulo o insignificante sobre la capacidad para manejar u operar maquinaria. No obstante los pacientes que experimenten alteraciones visuales deben tener precaución cuando manejen vehículos o usen maquinarias. Interacciones medicamentosas: Estudios de interacción han mostrado que la pioglitazona no tiene efecto relevante en la farmacocinética ni en la farmacodinamia de la digoxina, warfarina, fenprocumona y metformina. La administración concomitante de pioglitazona con sulfonilureas no parece afectar la farmacocinética de la sulfonilurea. Estudios en humanos sugieren que no hay inducción del principal citocromo P450, 1A, 2C8/9 y 3A4. Estudios in vitro han demostrado que no hay inhibición de ningún subtipo de citocromo P450. No se espera interacción con ninguna sustancia metabolizada por esta enzima, por ejemplo: anticonceptivos, ciclosporina, bloqueantes de canales cálcicos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Se ha reportado que la administración concomintante de pioglitazona con gemfibrozil (un inhibidor del citocromo P450 2C8) resultó en un aumento de 3 veces el ABC (área bajo la curva) de la pioglitazona. Ya que hay un potencial aumento de eventos adversos relacionados con la dosis, puede ser necesaria una disminución en la dosis de pioglitazona cuando se administra junto con gemfibrozil. Debe considerarse un monitoreo estricto del control glucémico. La administración de pioglitazona con rifampicina (un inductor del citocromo P450 2C8) resultó en una disminución del 54% en el ABC de pioglitazona. Puede ser necesario aumentar la dosis de pioglitazona cuando se administra concomitantemente con rifampicina. Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de fertilidad: En estudios de fertilidad en animales no hubo efecto en la copulación, impregnación o índice de fertilidad. En estudios toxicológicos, la expansión del volumen plasmático con hemodilución, anemia, e hipertrofia cardíaca excéntrica fue aparente luego de dosis repetidas de pioglitazona en ratones, ratas, perros, y monos. Además, se observó aumento del depósito de grasa e infiltración. Estos hallazgos fueron observados en todas las especies estudiadas con concentraciones plasmáticas = 4 veces la exposición clínica. La pioglitazona no mostró evidencia de potencial genotóxico en numerosos estudios in vivo e in vitro de genotoxicidad. Se evidenció un aumento en la incidencia de hiperplasia (hembras y machos) y tumores (machos) del epitelio de la vejiga urinaria en ratas tratadas con pioglitazona durante 2 años. El desarrollo y presencia de cálculos renales con la consecuente irritación e hiperplasia fue postulado como mecanismo de base para la respuesta tumorigénica en ratas macho. En un estudio de 24 meses de duración en ratas macho se demostró que la administración de pioglitazona resultó en un aumento en la incidencia de modificaciones hiperplásicas en la vejiga. La acidificación de la dieta redujo significativamente pero no abolió completamente la incidencia de tumores. La presencia de microcristales exacerbó la respuesta hiperplásica pero no fue considerada la causa primaria de los cambios hiperplásicos. La relevancia en humanos de estos hallazgos tumorigénicos en ratas machos no puede ser excluida. No hubo respuesta tumorigénica en ratones de ambos sexos. No se observó hiperplasia de la vejiga en perros o monos tratados con pioglitazona durante 12 meses. En un modelo animal de poliposis adenomatosa familiar (PAF), el tratamiento con otras dos tiazolidinedionas aumentó la multiplicidad de tumores en el colon. La relevancia de estos hallazgos es desconocida. Evaluación de riesgo ambiental: no se anticipa ningún impacto ambiental por el uso clínico de pioglitazona. Efectos teratogénicos: Fue evidente la restricción del crecimiento fetal en estudios en animales tratados con pioglitazona. Esto fue atribuido a la acción de la pioglitazona de disminuir la hiperinsulinemia y aumentar la resistencia a la insulina que ocurre durante el embarazo de modo que reduce la disponibilidad de sustratos metabólicos para el crecimiento fetal. Embarazo: No hay datos adecuados en humanos para determinar la seguridad de pioglitazona durante el embarazo. Restricción del crecimiento fetal fue aparente en estudios en animales con pioglitazona. Esto fue atribuible a la acción de la pioglitazona de disminuir la hiperinsulinemia materna y aumentar la resistencia a la insulina que ocurre durante el embarazo reduciendo de ese modo la disponibilidad como sustrato metabólico para el crecimiento fetal. La relevancia de tal mecanismo en humanos es desconocida y la pioglitazona no debe usarse durante el embarazo. Lactancia: Pioglitazona ha mostrado estar presente en la leche de ratas durante la lactancia. No se sabe si la pioglitazona es secretada o no en la leche materna en humanos. Por lo tanto, la pioglitazona no debe administrarse durante la lactancia materna.

Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia ( > 0,5%) con placebo y más que casos aislados en pacientes que reciben pioglitazona en estudios doble ciego se enlistan a continuación por sistema u órgano y según frecuencia absoluta. Las frecuencias son definidas como: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥1/100 a