Onbrize breezhaler - Información, expertos y preguntas frecuentes

Broncodilatador, estimulante b2-adrenérgico, agonista b2.

Indicaciones

ONBRIZE BREEZHALER es un agonista adrenérgico b2 de acción prolongada indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento a largo plazo, con una administración diaria, de la obstrucción de las vías respiratorias en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Dosificación

Adultos: la posología recomendada para ONBRIZE BREEZHALER consiste en la inhalación una vez al día del contenido de una cápsula de ONBRIZE BREEZHALER de 150mg utilizando el inhalador ONBRIZE BREEZHALER. La dosis sólo debe aumentarse por prescripción facultativa. Se ha constatado que la inhalación una vez al día del contenido de una cápsula de ONBRIZE BREEZHALER de 300mg utilizando el inhalador ONBRIZE BREEZHALER ofrece beneficios clínicos adicionales en algunos pacientes, por ejemplo, con respecto a la disnea, particularmente en los pacientes EPOC severa. La dosis máxima es de 300mg una vez al día. Posología en poblaciones especiales: no es preciso ajustar la dosis en pacientes geriátricos, pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, o pacientes con insuficiencia renal. No se dispone de datos sobre sujetos con insuficiencia hepática grave (ver Farmacología). No debe utilizarse ONBRIZE BREEZHALER en pacientes menores de 18 años. Modo de administración: las cápsulas de ONBRIZE BREEZHALER sólo deben administrarse por vía inhalatoria bucal y utilizando exclusivamente el inhalador ONBRIZE BREEZHALER. Las cápsulas de ONBRIZE BREEZHALER no deben ingerirse. ONBRIZE BREEZHALER debe administrarse todos los días a la misma hora. En caso de olvido de una dosis se debe tomar la dosis siguiente en el horario habitual del próximo día. Las cápsulas de ONBRIZE BREEZHALER deben conservarse siempre en el blíster y extraerse inmediatamente antes de usarlas.

Farmacología

Mecanismo de acción: el indacaterol es un agonista adrenérgico b2 de acción prolongada indicado para la administración una vez al día. Los efectos farmacológicos de los agonistas de los adrenorreceptores b2, incluido el indacaterol, son atribuibles, al menos en parte, a la estimulación de la adenilato-ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en 3',5'-monofosfato de adenosina (AMP) cíclico (monofosfato cíclico). Al aumentar la concentración de AMP cíclico el músculo liso bronquial se relaja. Estudios in vitro han demostrado que la actividad agonista del indacaterol en los adrenorreceptores b2 es más de 24 veces superior a la observada en los b1 y 20 veces mayor que la registrada en los b3. Esta selectividad es similar a la del formoterol. Cuando se inhala, el indacaterol actúa localmente en los pulmones como broncodilatador. El indacaterol es un agonista casi total del adrenorreceptor b2 humano con una potencia de orden nanomolar. En bronquios humanos aislados, la actividad del indacaterol se inicia rápidamente y es prolongada. Aunque los b2 son los adrenorreceptores predominantes en el músculo liso bronquial y los b1 son los predominantes en el corazón humano, en este órgano existen también receptores b2 que representan entre el 10 y el 50% del total de los adrenorreceptores. No se conoce con exactitud la función de los adrenorreceptores b2 en el corazón, pero su presencia plantea la posibilidad de que incluso los agonistas muy selectivos de dichos receptores tengan efectos cardíacos. Propiedades farmacodinámicas: Efectos farmacodinámicos primarios: ONBRIZE BREEZHALER mejoró la función pulmonar (valorada a través del volumen espiratorio máximo en el primer segundo, VEF1) en grado sistemáticamente significativo a lo largo de 24 horas en varios ensayos de farmacodinamia y de eficacia clínicas. ONBRIZE BREEZHALER comenzaba a actuar rápidamente, en los 5 minutos siguientes a la inhalación, lo que es comparable al efecto del salbutamol, agonista adrenérgico b2 de acción rápida, y el efecto máximo se daba entre 2 y 4 horas después de la administración. No se observaron indicios de taquifilaxia respecto del efecto broncodilatador tras la administración de dosis repetidas durante un máximo de 52 semanas. El efecto broncodilatador no depende del momento de la administración (por la mañana o por la noche). ONBRIZE BREEZHALER reducía tanto la hiperinsuflación dinámica como la de reposo en pacientes con EPOC entre moderada y grave. Comparada con el placebo, la administración de 300mg una vez al día durante 14 días aumentó en 317ml la capacidad inspiratoria durante el ejercicio submáximo constante. También se constató un aumento estadísticamente significativo de la capacidad inspiratoria en reposo, la resistencia al esfuerzo y el VEF1, así como una mejoría significativa de los índices de disnea. Efectos farmacodinámicos secundarios: como consecuencia de la activación de adrenorreceptores b sistémicos, se observan los efectos adversos característicos de los agonistas adrenérgicos b2 inhalados. Los efectos adversos más frecuentes son temblor y calambres de la musculatura estriada, insomnio, taquicardia, descenso del potasio sérico y elevación de la glucosa plasmática. Efectos sobre la electrofisiología cardíaca: se evaluó el efecto de ONBRIZE BREEZHALER sobre el intervalo QT en un ensayo con doble ciego y comparativo con placebo y fármaco activo (moxifloxacino), en el que se administraron 150mg, 300mg o 600mg de indacaterol una vez al día durante 2 semanas a 404 voluntarios sanos. Se aplicó la corrección de Fridericia a la frecuencia cardíaca para obtener el intervalo QT corregido (QTcF). La máxima prolongación media de los intervalos QTcF fue inferior a 5 ms, y el límite superior del intervalo de confianza del 90% estuvo por debajo de 10 ms en todas las comparaciones con el placebo emparejadas en el tiempo. Ello demuestra que no hay razón para prever que, a las dosis terapéuticas recomendadas, el medicamento tenga poder arritmógeno relacionado con la prolongación del intervalo QT. No había pruebas de una relación entre la concentración y ?QTc en el intervalo de dosis evaluado. Monitorización electrocardiográfica en pacientes con EPOC: se evaluó el efecto de ONBRIZE BREEZHALER sobre la frecuencia y el ritmo cardíaco utilizando un registro electrocardiográfico continuo de 24 horas (registro Holter) en un subgrupo de 605 pacientes con EPOC participantes en un ensayo de fase III de 26 semanas de duración con doble- ciego y comparativo con placebo (ver "Ensayos clínicos"). El registro Holter se llevó a cabo una vez al comienzo del estudio y hasta tres veces durante el período de tratamiento de 26 semanas (en las semanas 2, 12 y 26). Una comparación de la frecuencia cardíaca media a lo largo de 24 horas no mostró un aumento respecto de la inicial con ninguna de las dos dosis evaluadas: 150mg una vez al día y 300mg una vez al día. El análisis horario de la frecuencia cardíaca era similar con ambas dosis al compararlas con el placebo y el tiotropio. El patrón de variación diurna a lo largo de 24 horas se mantuvo y era similar al del placebo. No se observaron diferencias respecto del placebo o el tiotropio ni en las tasas de fibrilación auricular ni en el tiempo pasado en fibrilación auricular ni en la frecuencia ventricular máxima de la fibrilación auricular. En las sucesivas visitas del estudio no se observaron patrones claros en las tasas de extrasístoles aisladas, de dobletes o de salvas. Dado que los datos descriptivos sobre las tasas de extrasístoles ventriculares pueden ser difíciles de interpretar, se analizaron criterios arritmógenos específicos. En este análisis se comparó la presencia de extrasístoles ventriculares al inicio con la variación respecto a éste, estableciendo ciertos parámetros para dicha variación a fin de describir la respuesta arritmógena. El número de pacientes con una respuesta arritmógena documentada fue muy similar con ambas dosis de indacaterol al compararlas con el placebo y el tiotropio. En conjunto, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la aparición de episodios de arritmia entre los pacientes que recibieron indacaterol y los que recibieron placebo o tiotropio. Efectos sobre el potasio sérico y la glucosa plasmática: se evaluaron las variaciones del potasio sérico y la glucosa plasmática en un ensayo clínico de fase III de 26 semanas de duración con doble-ciego y comparativo con placebo (ver "Ensayos clínicos"). En la semana 12, transcurrida una hora desde la administración de la dosis, las variaciones medias en comparación con el placebo eran de entre 0,03 y 0,05mmol/l para el potasio sérico y de entre 0,25 y 0,31mmol/l para la glucosa plasmática media. Farmacocinética: absorción: la mediana del tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración sérica máxima de indacaterol era de 15 minutos aproximadamente tras la inhalación de dosis únicas o repetidas. La exposición sistémica al indacaterol aumentaba al incrementar la dosis (de 150mg a 600mg) de manera proporcional a ésta. La biodisponibilidad absoluta del indacaterol tras una dosis inhalada era, en promedio, del 43%. La exposición sistémica es consecuencia de una absorción mixta, pulmonar e intestinal. Las concentraciones séricas de indacaterol aumentaron con la administración repetida de una dosis al día. El estado de equilibrio se alcanzaba al cabo de 12 a 14 días. La media de la razón de acumulación del indacaterol, es decir, el ABC a lo largo del intervalo de administración de 24 horas del día 14 comparado con el del día 1, se encontraba comprendida entre 2,9 y 3,5 para dosis de entre 150mg y 600mg inhaladas una vez al día. Distribución: tras la infusión intravenosa, el volumen de distribución (Vd) del indacaterol era de 2557 l, lo que indica una distribución muy amplia. La unión in vitro a proteínas séricas y plasmáticas humanas estaba comprendida entre el 94,1 y el 95,3% y entre el 95,1 y el 96,2%, respectivamente. Biotransformación/metabolismo: tras la administración oral de indacaterol radiomarcado en un estudio de absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) en el ser humano, el indacaterol inalterado era el principal componente en el suero, y representaba aproximadamente una tercera parte de toda el ABC de 24 horas relacionada con el fármaco. El metabolito más abundante en el suero era un derivado hidroxilado. Otros metabolitos importantes eran un O-glucurónido fenólico del indacaterol y el indacaterol hidroxilado. Se identificaron, asimismo, otros metabolitos: un diastereoisómero del derivado hidroxilado, un N-glucurónido del indacaterol y productos resultantes de la C-desalquilación y la N-desalquilación. Estudios in vitro indicaron que la UGT1A1 es la única isoenzima de la UGT que cataliza la conjugación del indacaterol a O-glucurónido fenólico. Se hallaron metabolitos oxidativos en incubaciones con CYP1A1, CYP2D6 y CYP3A4 recombinantes. Se concluyó que CYP3A4 es la principal isoenzima responsable de la hidroxilación del indacaterol. Estudios in vitro indicaron, asimismo, que el indacaterol es un sustrato de baja afinidad de la bomba P-gp (glucoproteína P) de flujo de salida. Eliminación: en los ensayos clínicos en los que se recogieron muestras de orina, la cantidad de indacaterol que se excretaba inalterado por vía renal era generalmente inferior al 2% de la dosis. La depuración renal del indacaterol estaba comprendida, en promedio, entre 0,46 y 1,20 l/h. Comparada con la depuración sérica del indacaterol, de 23,3 l/h, es evidente que la depuración renal desempeña un papel menor (aproximadamente entre el 2 y el 5% de la depuración sistémica) en la eliminación del indacaterol disponible sistémicamente. En un estudio de ADME (Absorción / Distribución / Metabolismo / Excreción) en el ser humano en el que se administró indacaterol por vía oral, predominó la excreción fecal sobre la urinaria. El indacaterol se excretaba en las heces humanas fundamentalmente como fármaco original inalterado (el 54% de la dosis) y, en menor grado, en forma de metabolitos hidroxilados (el 23% de la dosis). El balance de masas era completo: se recuperaba al menos el 90% de la dosis en las excretas. El descenso de las concentraciones séricas de indacaterol era multifásico, con una vida media terminal media comprendida entre 45,5 y 126 horas. La vida media efectiva, calculada a partir de la acumulación de indacaterol tras dosis repetidas, estaba comprendida entre 40 y 52 horas, lo que es coherente con los aproximadamente 12 a 14 días que se tarda en alcanzar el estado de equilibrio. Poblaciones especiales: un análisis poblacional del efecto de la edad, el sexo y el peso sobre la exposición sistémica en pacientes con EPOC tras la inhalación mostró que puede utilizarse ONBRIZE BREEZHALER de manera segura en pacientes de cualquier edad y peso, y con independencia del sexo. No indicó ninguna diferencia entre subgrupos étnicos en esta población. Se dispone de escasa experiencia de tratamiento de personas de raza negra. Se estudió la farmacocinética del indacaterol en dos genotipos distintos de UGT1A1: el genotipo plenamente funcional [(TA)6, (TA)6] y el genotipo de baja actividad [(TA)7, (TA)7] (asociado al síndrome de Gilbert). El estudio mostró que el ABC y la Cmáx de estado de equilibrio del indacaterol eran 1,2 veces mayores en el genotipo [(TA)7, (TA)7], lo que indica que esta variación genotípica de la UGT1A1 afecta en grado insignificante a la exposición sistémica al indacaterol. Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada no mostraron modificaciones significativas de la Cmáx o el ABC del indacaterol, ni la unión a proteínas difirió entre dichos pacientes y los controles sanos. No se llevaron a cabo estudios en sujetos con insuficiencia hepática grave. Debido a la muy escasa contribución de la vía renal a la eliminación total del organismo, no se llevaron a cabo estudios en pacientes con insuficiencia renal. Ensayos clínicos: el programa de desarrollo clínico de fase III de ONBRIZE BREEZHALER consistió en 8 estudios clave y en él participaron 5.430 pacientes de 40 años en adelante con diagnóstico clínico de EPOC, antecedentes de tabaquismo de al menos 20 años-cajetilla, un VEF1 tras broncodilatación inferior al 80% e igual o superior al 30% del valor normal previsto, y un cociente VEF1: CVF tras broncodilatación inferior al 70%. En estos estudios, el indacaterol, administrado una vez al día en dosis de 150 ó 300mg, mejoró significativamente la función pulmonar (valorada a través del volumen espiratorio máximo en el primer segundo, VEF1) a lo largo de 24 horas. En el criterio de valoración principal de la semana 12 (VEF1 mínimo en 24 horas), la dosis de 150mg produjo un aumento de entre 0,13 y 0,18 litros en comparación con el placebo (p mg de salmeterol administrada dos veces al día (p mg produjo un aumento de entre 0,17 y 0,18 litros en comparación con el placebo (p mg de formoterol administrada dos veces al día (p mg de tiotropio administrada una vez al día sin ciego (150mg, p=0,004; 300mg, p=0,01). El indacaterol, administrado una vez al día todos los días a la misma hora, por la mañana o por la noche, ejerce un efecto rápido en 5 minutos similar al del salbutamol (200mg) y significativamente más rápido, desde el punto de vista estadístico, que el de la asociación de salmeterol y fluticasona (50/500mg), con mejorías máximas medias del VEF1, con respecto del inicio, de 0,25 a 0,33 litros en el estado estacionario que tiene lugar entre 2 y 4 horas después de la dosis. El efecto broncodilatador de ONBRIZE BREEZHALER en 24 horas se mantuvo a lo largo de un año sin indicios de pérdida de eficacia (taquifilaxia) con respecto a la primera dosis. En un ensayo clínico de 26 semanas comparativo con placebo y con fármaco activo (tiotropio sin ciego), en el que participaron 2.059 pacientes, la mejoría media del VEF1 a los 5 minutos respecto del valor inicial fue de 0,12 l y 0,13 l para las dosis de ONBRIZE BREEZHALER de 150mg y 300mg una vez al día, respectivamente, y la media de la mejoría máxima respecto del valor inicial después de la primera dosis (día 1) fue de 0,19 l y 0,24 l, respectivamente, y aumentó a 0,23 l y 0,26 l, respectivamente, cuando se alcanzó el estado de equilibrio farmacodinámico (día 14). En el momento de determinar la variable de valoración principal (semana 12), tanto el grupo que recibió ONBRIZE BREEZHALER 150mg una vez al día como el que recibió 300mg una vez al día mostraron un VEF1 mínimo significativamente más elevado que el grupo del placebo (0,18 l en ambos, p p=0,004 y 0,04 l, p=0,01, respectivamente). En este estudio se llevaron a cabo espirometrías seriadas en un subgrupo de pacientes durante 12 horas diurnas de un día. En la Figura 1 se muestran los valores del VEF1 a lo largo de 12 horas en el día 1 y los valores mínimos del VEF1 en el día 2; en la figura 2 se muestran estas mismas variables, correspondientes a los días 182 y 183, respectivamente. La mejoría de la función pulmonar se mantuvo durante 24 horas después de la primera dosis y persistió a lo largo del período de tratamiento de 26 semanas sin indicios de tolerancia.En una prolongación de este estudio, de 26 semanas de duración, comparativa con placebo y en la que se obtuvieron datos de seguridad en 414 pacientes, la eficacia no fue el criterio de valoración principal; no obstante, en el criterio de valoración secundario (semana 52) de VEF1 mínimo, el tratamiento con cualquiera de las pautas de ONBRIZE BREEZHALER (150 ó 300mg) una vez al día produjo una cifra de VEF1 mínimo significativamente mayor comparada con la del placebo (0,17 l, p p mg una vez al día, fueron similares a los obtenidos con la misma dosis en el estudio de 26 semanas. La media de la mejoría máxima del VEF1 respecto del valor inicial fue de 0,23 l después de 1 día de tratamiento una vez al día. En el momento de determinar la variable de valoración principal (semana 12), los pacientes tratados con ONBRIZE BREEZHALER 150mg una vez al día mostraban un VEF1 mínimo significativamente más elevado que los del grupo del placebo (0,13 l, p mg de ONBRIZE BREEZHALER administrada una vez al día, la mejoría media en el VEF1 al cabo de cinco minutos con respecto del inicio fue de 0,11 litros, observándose una mejoría máxima de 0,25 l con respecto del inicio después de la primera dosis (día 1). En el criterio de valoración principal (semana 12), el tratamiento con la dosis de 150mg de ONBRIZE BREEZHALER administrada una vez al día produjo una cifra de VEF1 mínima significativamente mayor que la del placebo (0,17 l, p p de 300mg una vez al día y una dosis más alta, la media de la mejoría del VEF1 a los 5 minutos, respecto del valor inicial, era de 0,14 l, con una mejoría máxima de 0,20 l respecto del valor inicial después de la primera dosis (día 1). En el momento de determinar la variable de valoración principal (semana 12), los pacientes tratados con ONBRIZE BREEZHALER 300mg una vez al día mostraban un VEF1 mínimo significativamente más elevado que los del grupo del placebo (0,17 l, p p se mostró superior al formoterol respecto del VEF1 mínimo en todas las visitas. En un ensayo clínico con diseño cruzado, de 2 semanas de duración y comparativo con placebo y fármaco activo (salmeterol sin ciego), se llevaron a cabo espirometrías seriadas durante 24 horas en 68 pacientes. Los valores de dichas espirometrías se muestran en la figura 3. Después de 14 días de tratamiento una vez al día, la mejoría de la función pulmonar comparada con la obtenida con el placebo se mantenía durante 24 horas y, además, el VEF1 mínimo era significativamente más elevado que el registrado con el salmeterol (0,09 l, p=0,011). Se obtuvieron resultados similares en las espirometrías seriadas llevadas a cabo durante 24 horas en un subgrupo de pacientes (n=236) del ensayo de 26 semanas al término de éste. Ambos estudios confirman que, comparado con el placebo, ONBRIZE BREEZHALER administrado una vez al día mejora el VEF1 y mantiene la broncodilatación durante todo el intervalo de administración de 24 horas.En los estudios de administración prolongada de 12, 26 y 52 semanas de duración se registraron los siguientes efectos sobre la salud de los pacientes: ya en la primera evaluación del estudio de 26 semanas (día 29) ONBRIZE BREEZHALER había mejorado significativamente la disnea en comparación con los valores iniciales (evaluación basada en el Índice de Transición de la Disnea, ITD), y la mejoría se mantuvo durante las 26 semanas en los grupos que recibieron 150mg y 300mg una vez al día en comparación con el placebo. ONBRIZE BREEZHALER 300mg una vez al día también se mostró estadísticamente superior al tiotropio sin ciego en todas las evaluaciones (p=0,01). La proporción de pacientes que lograron una cifra igual o superior a 1,0 (correspondiente a una diferencia clínicamente importante) en la puntuación focal del ITD era significativamente mayor en el grupo del indacaterol que en el del placebo en las 4 evaluaciones (p=0,001). A las 26 semanas, las proporciones eran del 62,4% y el 70,8% con ONBRIZE BREEZHALER 150mg una vez al día y 300mg una vez al día, respectivamente, frente al 57,3% y el 46,6% con el tiotropio y con el placebo, respectivamente. En el ensayo de 26 semanas comparativo con placebo y tratamiento activo (salmeterol con ciego), la dosis de 150mg de ONBRIZE BREEZHALER administrada una vez al día también produjo una mejoría significativa de la disnea en el período de tratamiento de 26 semanas. La proporción de pacientes que lograron una puntuación focal del ITD =1,0 (que corresponde a una diferencia clínicamente importante) fue significativamente mayor en el grupo del indacaterol en los cuatro días de evaluación (días 29, 57, 84 y 182) que en el del placebo (p=0,005). En dicho estudio, se observaron diferencias estadísticamente significativas entre cualquiera de los tratamientos activos y el placebo en lo que concierne a la variación, con respecto del inicio, del número medio de inhalaciones nocturnas, diurnas o diarias de la medicación de rescate en la totalidad de intervalos de cuatro semanas del período terapéutico de 26 semanas. Los pacientes tratados con ONBRIZE BREEZHALER necesitaron un número inferior de inhalaciones diarias, diurnas y nocturnas de la medicación de rescate que los del grupo del salmeterol en ciertos intervalos de cuatro semanas, si bien ninguna de las diferencias entre los tratamientos activos resultó estadísticamente significativa. En el estudio de 52 semanas se observó una reducción estadísticamente significativa del número de inhalaciones de agonistas adrenérgicos b2 de acción corta como tratamiento de rescate en el grupo de ONBRIZE BREEZHALER 300mg una vez al día en comparación con el del formoterol y el del placebo (1,69, 1,35 y 0,02 inhalaciones menos, respectivamente). Asimismo, en el estudio de 26 semanas se observaron reducciones estadísticamente significativas del uso de tratamiento de rescate en los grupos de ONBRIZE BREEZHALER 150mg una vez al día y 300mg una vez al día en comparación con el grupo del tiotropio sin ciego y el del placebo (1,45 y 1,56 frente a 0,99 y 0,39 inhalaciones menos, respectivamente). En el estudio de 12 semanas (en el que no hubo comparación con fármaco activo) se observó un patrón similar con ONBRIZE BREEZHALER 150mg una vez al día. Los pacientes tratados con ONBRIZE BREEZHALER 150mg y 300mg una vez al día tenían un riesgo de agravamiento de la EPOC numéricamente inferior al de los tratados con placebo en los ensayos de tratamiento prolongado de 12, 26 y 52 semanas de duración. En comparación con el grupo del placebo, el tiempo transcurrido hasta el primer empeoramiento de la EPOC fue significativamente más largo en el grupo que recibió 150mg una vez al día en el estudio de 26 semanas y en el que recibió 300mg una vez al día en el estudio de 52 semanas (p=0,019 y p=0,03, respectivamente). Los análisis globales indicaron que los pacientes tratados con ONBRIZE BREEZHALER en dosis de 150 ó 300mg una vez al día eran estadísticamente menos propensos a padecer agravamientos de la EPOC que los del grupo del placebo en ambas poblaciones de los meses 6 y 12 agrupadas. El tiempo transcurrido hasta el primer agravamiento de la EPOC fue, en comparación con el placebo, significativamente mayor en la población de 6 meses tratada con dosis de 150 ó 300 mg una vez al día (p=0,005 y p=0,006, respectivamente) y en la población de 12 meses tratada con dosis de 300mg una vez al día (p=0,022). El análisis global de la eficacia a lo largo de 6 y 12 meses de tratamiento demostró que el porcentaje de agravamientos de la EPOC era significativamente menor desde el punto de vista estadístico que el obtenido con el placebo. Las comparaciones de los tratamientos con el placebo a lo largo de 6 meses indicaron un cociente de porcentajes igual a 0,70 (IC del 95% [0,53; 0,94]; valor de p=0,014) y 0,74 (IC del 95% [0,57; 0,96]; valor de p=0,024) con ONBRIZE BREEZHALER 150mg y 300mg, respectivamente. A lo largo de 12 meses dicho cociente fue de 0,78 (IC del 95% [0,62; 0,98]; valor de p=0,034) con el tratamiento con 300mg una vez al día. ONBRIZE BREEZHALER también mejoró significativamente la calidad de vida relacionada con la salud (evaluada mediante el Cuestionario Respiratorio del Hospital Saint George, CRHSG) en los ensayos de tratamiento prolongado de 12, 26 y 52 semanas de duración. Tanto con la dosis de 150mg una vez al día como con la de 300mg una vez al día se registró una reducción (mejoría) significativa de la puntuación total media del CRHSG y de todas las puntuaciones parciales, en comparación con el placebo: en el estudio de 12 semanas se observó una mejoría que superaba la diferencia mínima clínicamente significativa de 4 unidades respecto del placebo a las 8 y las 12 semanas, y en el estudio de 52 semanas se registró dicha diferencia con el tratamiento de 300mg una vez al día a las 8, 24, 44 y 52 semanas. En el estudio de 26 semanas, los pacientes tratados con 150mg una vez al día mostraron una puntuación total media del SGRQ significativamente más baja que con el tiotropio (p=0,05) y al final de la prolongación del estudio, de 26 semanas de duración y comparativa con placebo para obtener datos de seguridad, la variación media de la puntuación total del SGRQ fue una disminución (mejoría) de 3,2 unidades con ONBRIZE BREEZHALER 150mg frente al placebo tras 52 semanas de tratamiento. En el otro estudio de 26 semanas, el tratamiento con ambos ONBRIZE BREEZHALER 150mg y salmeterol produjo una puntuación total media del SGRQ significativamente menor (mejor) que la del placebo, con diferencias medias de 6,3 unidades (p p fue asimismo estadísticamente superior al salmeterol en 2,1 unidades (p=0,033). Comparado con el placebo, el tratamiento con ONBRIZE BREEZHALER 150mg y 300mg una vez al día durante 26 semanas incrementó significativamente el porcentaje de días sin síntomas diurnos (p p Datos sobre toxicidad preclínica: los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos, según los estudios convencionales sobre toxicidad farmacológica, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, potencial cancerígeno y toxicidad en la reproducción. En los estudios de toxicidad en perros, los efectos del indacaterol se localizaban principalmente en el sistema cardiovascular y consistían en taquicardia, arritmias y lesiones miocárdicas. Son efectos farmacológicos conocidos y podrían explicarse por las propiedades agonistas adrenérgicas b2 del indacaterol. Otros efectos de interés observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas consistieron en una leve irritación de las vías respiratorias altas en ratas, manifestada por rinitis y alteraciones del epitelio de las fosas nasales y la laringe. Todos estos efectos se observaron únicamente con exposiciones consideradas lo bastante superiores a la exposición humana máxima como para indicar que guardan escasa relación con el uso clínico. Sólo pudieron registrarse efectos adversos sobre la fertilidad, el embarazo, el desarrollo embriofetal o el desarrollo prenatal y posnatal con dosis más de 195 veces superiores a la dosis diaria máxima inhalatoria recomendada en el ser humano, de 300mg (en mg/m2). Los efectos, en concreto un aumento de la incidencia de una variación esquelética, se observaron en conejos. El indacaterol no era teratógeno en ratas ni en conejos tras la administración subcutánea. Los estudios sobre genotoxicidad no pusieron de manifiesto ningún poder mutágeno ni clastógeno. Se evaluó el poder cancerígeno del indacaterol en un estudio de 2 años en ratas a las que se les administró por inhalación y en un estudio de 26 semanas en ratones transgénicos a los que se les administró por vía oral. En ratas, el tratamiento administrado durante toda la vida aumentó la incidencia de leiomiomas ováricos benignos y de hiperplasia focal del músculo liso ovárico en hembras con dosis unas 68 veces superiores a la máxima recomendada en el ser humano, de 300mg una vez al día (en mg/m2). También se ha observado un aumento de la incidencia de leiomiomas en el aparato genital de ratas hembras con otros medicamentos agonistas adrenérgicos b2. Un estudio de 26 semanas en ratones hemicigóticos CB6F1/Tg-rasH2 que recibieron indacaterol oral (por sonda nasogástrica) no mostró ningún indicio de poder tumorígeno con dosis alrededor de 9.800 veces superiores a la máxima recomendada en el ser humano, de 300mg una vez al día (en mg/m2).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a la lactosa o a alguno de los otros excipientes.

Advertencias

Asma: ONBRIZE BREEZHALER no debe utilizarse en el asma porque no se dispone de datos sobre resultados a largo plazo de su uso en pacientes asmáticos. Broncospasmo paradójico: como ocurre con otros tratamientos inhalatorios, la administración de ONBRIZE BREEZHALER puede causar un broncospasmo paradójico potencialmente mortal. En caso de producirse, deberá interrumpirse de inmediato la administración de ONBRIZE BREEZHALER y se instaurará un tratamiento alternativo. Empeoramiento de la enfermedad: ONBRIZE BREEZHALER no está indicado para el tratamiento inicial de episodios agudos de broncospasmo, es decir, como tratamiento de rescate. Si la EPOC empeora durante el tratamiento con ONBRIZE BREEZHALER es preciso volver a estudiar al paciente y reconsiderar el tratamiento de la enfermedad. No es adecuado aumentar la dosis diaria de ONBRIZE BREEZHALER por encima de la dosis máxima. Efectos sistémicos: aunque no suelen observarse efectos clínicamente significativos sobre el aparato cardiovascular después de administrar ONBRIZE BREEZHALER en las dosis recomendadas, como ocurre con otros agonistas adrenérgicos b2, el indacaterol debe utilizarse con cautela en pacientes con trastornos cardiovasculares (enfermedad de la arteria coronaria, infarto agudo de miocardio, arritmias cardíacas, hipertensión), con trastornos convulsivos o tirotoxicosis, o excesivamente sensibles a los agonistas adrenérgicos b2. Al igual que sucede con otros adrenérgicos b2, ONBRIZE BREEZHALER no debe utilizarse con mayor frecuencia ni en dosis superiores a las recomendadas. ONBRIZE BREEZHALER no debe coadministrarse con otros agonistas adrenérgicos b2 de acción prolongada ni con medicamentos que contienen dichos agonistas. Efectos cardiovasculares: al igual que otros agonistas adrenérgicos b2, el indacaterol puede tener efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, objetivables por el aumento de la frecuencia del pulso, la tensión arterial o los síntomas. Si aparecen estos efectos, puede que haya que suspender el tratamiento. Se ha observado, asimismo, que los agonistas adrenérgicos inducen alteraciones del ECG, como aplanamiento de la onda T y depresión del segmento ST, si bien se desconoce la trascendencia clínica de estas observaciones. En los ensayos clínicos en los que ONBRIZE BREEZHALER se administró a las dosis terapéuticas recomendadas no se han observado efectos clínicamente importantes en la prolongación del intervalo QTc (ver Farmacología). Hipopotasemia: en algunos pacientes, los agonistas adrenérgicos b2 pueden inducir una hipopotasemia importante, capaz de provocar efectos adversos cardiovasculares. El descenso del potasio sérico suele ser transitorio y no requiere administrar suplementos. En pacientes con EPOC grave, la hipoxia y el tratamiento concomitante pueden intensificar la hipopotasemia (ver Interacciones), lo que puede aumentar la propensión a las arritmias cardíacas. Hiperglucemia: la inhalación de dosis elevadas de agonistas adrenérgicos b2 puede acrecentar la concentración plasmática de glucosa. Al iniciar un tratamiento con ONBRIZE BREEZHALER, dicha concentración debe vigilarse más estrechamente en los pacientes diabéticos. En los ensayos clínicos, las variaciones clínicamente significativas de la glucemia fueron por lo general entre un 1 y un 2% más frecuentes con ONBRIZE BREEZHALER (administrado en las dosis recomendadas) que con el placebo. ONBRIZE BREEZHALER no ha sido estudiado en pacientes con diabetes mellitus insuficientemente controlada.

Resumen del perfil toxicológico: los antecedentes de seguridad de ONBRIZE BREEZHALER® incluyen la exposición durante un máximo de un año a dosis entre dos y cuatro veces superiores a las dosis terapéuticas recomendadas. Las reacciones adversas más frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis, tos, infección de las vías respiratorias altas y espasmos musculares. La gran mayoría fueron de grado leve o moderado y se volvieron menos frecuentes en el curso del tratamiento. Con las dosis recomendadas, el conjunto de las reacciones adversas a ONBRIZE BREEZHALER® en pacientes con EPOC pone de manifiesto unos efectos sistémicos de la estimulación adrenérgica b2 carentes de trascendencia clínica. La variación media de la frecuencia cardíaca era inferior a un latido por minuto, y la taquicardia era infrecuente y se notificó con una frecuencia similar a la registrada con el placebo. No se detectaron prolongaciones significativas del intervalo QTcF en comparación con el placebo. La frecuencia de intervalos QTcF apreciablemente prolongados [es decir, > 450 ms (hombres) y > 470 ms (mujeres)] y las notificaciones de hipopotasemia fueron similares a las registradas con placebo. La media de las variaciones máximas de la glucemia era similar con ONBRIZE BREEZHALER® y con placebo. Descripción de la población: el programa de desarrollo clínico de fase III de ONBRIZE BREEZHALER® constó de 8 estudios clave y en él participaron 5.430 pacientes con diagnóstico clínico de EPOC entre moderada y grave. Se agruparon los datos de seguridad farmacológica de 5 de dichos estudios, en los que el tratamiento duró 12 semanas como mínimo, correspondientes a 2.484 pacientes expuestos a dosis de indacaterol de hasta 600mg una vez al día, de los que 957 recibían 150mg una vez al día y 853 recibían 300mg una vez al día. Aproximadamente el 41% de los pacientes padecían EPOC grave. La media de edad de los pacientes era de 63 años, el 47% tenían 65 años o más, y la mayoría (86%) eran de raza blanca. Reacciones adversas en los ensayos clínicos: las reacciones adversas que figuran en la Tabla 1 proceden de la mencionada base de datos agrupados de seguridad en la EPOC y se citan según la clasificación de órganos, aparatos o sistemas del MedDRA y se ordenan por orden decreciente de frecuencia en la pauta diaria de 150mg de indacaterol. En cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de frecuencia. Además, para cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100, infrecuente (≥1/1000, rara (≥1/10000, muy rara ( Con una dosis más alta, es decir, 600mg una vez al día, las reacciones adversas a ONBRIZE BREEZHALER® eran, en conjunto, similares a las observadas con las dosis recomendadas. Otras reacciones adversas eran temblor y anemia. La rinofaringitis y los espasmos musculares fueron más frecuentes que con las dosis recomendadas. Algunas reacciones adversas: en ensayos clínicos de fase III, profesionales sanitarios observaron que, en las visitas al consultorio, una media del 17-20% de los pacientes presentaba tos esporádica que solía aparecer en los 15 segundos posteriores a la inhalación y generalmente duraba 5 segundos. En general, esta tos que aparecía tras la inhalación se toleraba bien, y en los estudios en los que se administraron las dosis recomendadas no obligó a ningún paciente a dejar el tratamiento (la tos es un síntoma de EPOC y solo el 6,6% de los pacientes refirieron tos como acontecimiento adverso). No hay pruebas de que la tos que aparece tras la inhalación se asocie a broncospasmo, exacerbaciones, empeoramiento de la enfermedad o pérdida de eficacia.