Nefagrel - Información, expertos y preguntas frecuentes

Antitrombótico, antiplaquetario. Código ATC: B01AC22.

Indicaciones

NEFAGREL coadministrado con ácido acetilsalicílico (AAS), está indicado para la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo (por ejemplo: angina inestable, infarto del miocardio sin elevación del ST o infarto de miocardio con elevación del ST) sometidos a una intervención coronaria percutánea (ICP) primaria.

Dosificación

Adultos: El tratamiento con NEFAGREL debe comenzarse con una dosis inicial de carga de 60 mg y luego continuar con 10 mg una vez al día. Los pacientes que toman NEFAGREL deben también tomar AAS diariamente (75 mg a 325 mg). En pacientes con síndrome coronario agudo, que son tratados mediante una ICP, la discontinuación prematura de cualquier agente antiplaquetario, incluido NEFAGREL, podría resultar en un aumento del riesgo de trombosis, infarto de miocardio o muerte debido a la enfermedad subyacente del paciente. Se recomienda un tratamiento de hasta 12 meses, a menos que esté clínicamente indicado discontinuar el tratamiento con NEFAGREL. Pacientes =75 años: Generalmente no se recomienda la utilización de NEFAGREL en pacientes de 75 años o más. Si, luego de una evaluación individual del beneficio/riesgo realizada por el médico tratante, el tratamiento se considera necesario en este grupo etario, luego de la dosis inicial de carga de 60 mg se debe prescribir una dosis de mantenimiento reducida de 5 mg. Los pacientes de 75 años o más tienen una mayor predisposición a hemorragias y están más expuestos a la actividad del metabolito activo de prasugrel. La evidencia para la dosis de 5 mg se basa sólo en los análisis de farmacodinamia y farmacocinética. Actualmente no existe información clínica sobre la seguridad de esta dosis en pacientes de 75 años o más. Pacientes con un peso menor de 60 kg: Se debe administrar NEFAGREL como una dosis inicial de carga de 60 mg y luego continuar con una dosis diaria única de 5 mg. No se recomienda la dosis de mantenimiento de 10 mg. Esto se debe a que se incrementa la exposición al metabolito activo de prasugrel, predisponiendo a un riesgo incrementado de hemorragia en estos pacientes. No se ha evaluado de manera prospectiva la eficacia y la seguridad de la dosis de 5 mg. Insuficiencia renal: No se necesita un ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal, incluyendo los pacientes con enfermedad renal en su fase terminal. La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada. Insuficiencia hepática: No se necesita un ajuste de dosis en sujetos con trastorno hepático de leve a moderado (clase A y B de clasificación de Child-Pugh). Existe experiencia terapéutica limitada en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada. Niños y adolescentes: No se recomienda la utilización de NEFAGREL en niños de menos de 18 años debido a la falta de información sobre su seguridad y eficacia. Modo de administración: NEFAGREL podrá administrarse con o sin alimentos. La administración de la dosis de carga de 60 mg de prasugrel en ayunas puede proporcionar un más rápido inicio de acción. No aplastar o romper el comprimido.

Farmacología

Acción farmacológica: Farmacodinamia: Prasugrel es un inhibidor de la activación y agregación plaquetaria a través de la ligadura irreversible de su metabolito activo a la clase P2Y12 de los receptores de ADP (adenosina bifosfato) de las plaquetas. Puesto que las plaquetas participan en el inicio y/o evolución de las complicaciones trombóticas de la enfermedad ateroesclerótica, la inhibición de la función plaquetaria puede resultar en la reducción del porcentaje de eventos cardiovasculares tales como muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Después de una dosis de carga de 60 mg de prasugrel, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP ocurre a los 15 minutos con 5 mM de ADP y 30 minutos con 20 mM de ADP. La máxima inhibición con prasugrel de la agregación plaquetaria inducida con ADP es 83% con 5 mM de ADP y 79% con 20 mM de ADP, en ambos casos en 89% de sujetos sanos y pacientes con aterosclerosis estable alcanzando un mínimo de 50% de inhibición de agregación plaquetaria por hora. La inhibición de la agregación plaquetaria mediada por prasugrel exhibió una variabilidad baja entre sujetos de un 12% e intraindividual de un 9% con 5 mM y 20 mM de ADP. La inhibición promedio de la agregación plaquetaria en estado estable fue 74% y 69% respectivamente para 5 mM de ADP y 20 mM de ADP, y fue alcanzada después de 3 a 5 días de la administración de una dosis de mantenimiento de 10 mg de prasugrel precedida de una dosis de carga de 60 mg. Más del 98% de los sujetos tuvieron una inhibición de la agregación plaquetaria = 20% durante la dosis de mantenimiento. La agregación plaquetaria retornó gradualmente a los valores basales 7 a 9 días después de una sola dosis de carga de 60 mg de prasugrel y a los 5 días siguientes a la discontinuación de la dosis de mantenimiento. Farmacocinética: Prasugrel es una prodroga rápidamente metabolizada in vivo a un metabolito activo y a metabolitos inactivos. El área bajo la curva (ABC) tiene una variabilidad moderada a baja entre sujetos (27%) e intraindividual (19%). La farmacocinética de prasugrel fue similar en sujetos sanos, pacientes con aterosclerosis estable y pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea. Absorción: La absorción y el metabolismo de prasugrel son rápidos, con una concentración plasmática pico (Cmáx) del metabolito activo que aparece en aproximadamente 30 minutos. La exposición del metabolito activo (ABC) aumenta en forma proporcional por encima del rango de dosis terapéutica. En un estudio en sujetos sanos, el ABC del metabolito activo no fue afectada por alimentos ricos en grasas y calorías, pero la Cmáx se disminuyó en 49% y el tiempo para alcanzar la Cmáx (Tmáx) se incrementó de 0,5 a 1,5 horas. Prasugrel puede ser administrado independientemente de las comidas; sin embargo, la administración de una dosis de carga de prasugrel en una situación de ayunas puede producir un comienzo de acción más rápido. Distribución: La ligadura del metabolito activo a la albúmina sérica humana (4% solución tamponada) fue de 98%. Metabolismo: Prasugrel no se detecta en plasma luego de la administración oral. Es rápidamente hidrolizado a una tiolactona en el intestino, donde se convierte en metabolito activo mediante un único paso de metabolismo por citocromo P450, primariamente por CYP3A4 y CYP2B6 y en un grado menor por CYP2C9 y CYP2C19. El metabolismo activo se metaboliza posteriormente a dos compuestos inactivos por S-metilación o conjugación con cisteína. En sujetos sanos, en pacientes con aterosclerosis estable y pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que recibieron prasugrel, no hubo un efecto relevante en la variación genética en CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 o CYP2C19 en la farmacocinética de prasugrel o en la inhibición de la agregación plaquetaria. Eliminación: Aproximadamente el 68% de la dosis de prasugrel se excreta en la orina y el 27% en heces, como metabolitos inactivos. El metabolito activo tiene una vida media de eliminación de alrededor de 7,4 horas (rango 2 a 15 horas). Características en grupos especiales de pacientes: Pacientes de edad avanzada: La edad no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de prasugrel o en la inhibición de la agregación plaquetaria. En grandes estudios clínicos de Fase 3 la media de exposición estimada (ABC) del metabolito activo fue un 19% mayor en los pacientes de edad muy avanzada (= 75 años de edad) comparados con pacientes menores de 75 años de edad. Prasugrel deberá ser usado con cuidado en pacientes = 75 años de edad debido al riesgo potencial de hemorragias en esta población. Trastornos hepáticos: No es necesario ajuste de dosis en pacientes con deterioro de la función hepática leve a moderada (clase A y B clasificación Child-Pugh). La farmacocinética de prasugrel y la inhibición de la agregación plaquetaria fue similar en sujetos con deterioro de la función hepática leve a moderada comparada con sujetos sanos. La farmacocinética y farmacodinamia de prasugrel en pacientes con deterioro hepático severo no ha sido estudiada. Prasugrel no debe ser usado en pacientes con insuficiencia hepática severa. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo aquellos con enfermedad renal en fase terminal. La farmacocinética de prasugrel y su inhibición de la agregación plaquetaria fue similar en pacientes con deterioro renal moderado (clearance de creatinina 30 a = 50 ml/min/1,73 m2) y en sujetos sanos. La inhibición de la agregación plaquetaria mediada con prasugrel fue similar en pacientes con enfermedad renal en estado terminal que requirieron hemodiálisis comparado con sujetos sanos, aunque la Cmáx y ABC del metabolito activo disminuyó 51% y 42%, respectivamente, en pacientes con enfermedad renal terminal. Peso corporal: La exposición media (ABC) del metabolito activo de prasugrel es de aproximadamente 30 a 40% superior en sujetos sanos con peso corporal Raza: En estudios clínicos farmacológicos, luego de los ajustes por peso corporal, el ABC del metabolito activo fue aproximadamente 19% superior en sujetos chinos, japoneses y coreanos en comparación con los caucasianos, predominantemente relacionado a una exposición superior en sujetos asiáticos Género: En sujetos sanos y pacientes, la farmacocinética de prasugrel es similar entre hombres y mujeres. Niños y adolescentes: La farmacocinética y farmacodinamia de prasugrel no ha sido evaluada en la población pediátrica.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes. Hemorragia activa patológica. Historia de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio. Insuficiencia hepática grave (clase C clasificación Child-Pugh).

La seguridad en pacientes con síndrome coronario agudo sometidos a una intervención coronaria percutánea se evaluó en un ensayo multicéntrico controlado con clopidogrel en el cual los pacientes fueron tratados con prasugrel (dosis de carga de 60 mg y dosis de mantenimiento una vez al día de 10 mg) durante un valor medio de 14,5 meses. El índice de interrupción de la droga en estudio debido a eventos adversos fue del 7,2% para prasugrel y del 6,3% para clopidogrel. De éstos, la hemorragia fue la reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción de la droga para ambos medicamentos (2,5% para prasugrel y 1,4% para clopidogrel). Hemorragia: Hemorragia no relacionada con Cirugía de Bypass Coronario: La incidencia de hemorragia mayor TIMI no relacionado con cirugía de bypass coronario, incluyendo aquellas que pusieron la vida en peligro y las que produjeron la muerte, al igual que la de hemorragia menor TIMI, fue estadística y significantemente mayor en sujetos tratados con prasugrel comparado con clopidogrel en las poblaciones de angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST. No se encontró ninguna diferencia significativa en la población con infarto de miocardio sin elevación del ST. El lugar de hemorragia espontánea más frecuente fue el tracto gastrointestinal (índice del 1,7% con prasugrel y del 1,3% con clopidogrel); el lugar de hemorragia provocada más frecuente fue el de la zona de punción arterial (tasa del 1,3% con prasugrel y del 1,2% con clopidogrel). Pacientes > 75 años: Los índices de hemorragia TIMI mayor o menor no relacionada con cirugía de bypass coronario para pacientes ≥ de 75 años fueron 9,0% (0,1% fatal) para prasugrel, y 6,9% (0,1% fatal) para clopidogrel. En pacientes Pacientes Los índices de hemorragia TIMI mayor o menor no relacionada con cirugía de bypass coronario para pacientes separados en dos grupos según el peso fueron: en Hemorragias relacionadas con el injerto de bypass coronario: De los pacientes que fueron sometidos a cirugía de revascularización coronaria, el promedio de hemorragia TIMI mayor o menor relacionada con el injerto de bypass coronario fue 14,1% en el grupo prasugrel y 4,5% en el grupo clopidogrel. El riesgo alto de eventos hemorrágicos en sujetos tratados con prasugrel persiste por más de 7 días desde la administración más reciente de la droga. En los pacientes que recibieron tienopiridina durante los 3 días previos al injerto de bypass coronario, la frecuencia de hemorragias TIMI mayor o menor fue de 26,7% en el grupo prasugrel, comparado con el 5,0% en el grupo clopidogrel. Para los pacientes que recibieron su última dosis de tienopiridina dentro de los 4 a 7 días previos al injerto de bypass coronario, las frecuencias disminuyeron a 11,3% en el grupo prasugrel y 3,4% en el grupo clopidogrel. Después de 7 días de la discontinuación de la droga los porcentajes de hemorragias relativas al injerto de bypass coronario observados fueron similares entre los grupos tratados. Reacciones adversas hemorrágicas y no hemorrágicas (clasificadas por frecuencia y clase de sistema orgánico): Las frecuencias fueron definidas de la siguiente manera: Muy común (≥ 1/10); común (≥ 1/100 a En pacientes con historia de ataque isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular, la incidencia de un accidente cerebrovascular fue 6,5% (2,3% hemorragia intracraneal (HI)) para prasugrel vs 1,2% (0% HI) para clopidogrel. En pacientes sin historia de AIT o accidente cerebrovascular la incidencia de un nuevo accidente cerebrovascular fue 0,9% (0,2% HI) vs 1,0% (0,3% HI).