Lupron - Información, expertos y preguntas frecuentes

Potente inhibidor de la producción de gonadotrofinas.

Indicaciones

Hombres - Cáncer de Próstata: El Acetato de Leuprolida está indicado para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. Ofrece un tratamiento alternativo para el cáncer de próstata cuando la orquiectomía o la administración de estrógenos no están indicadas o no son aceptadas por el paciente. En estudios clínicos, la seguridad y eficacia del Acetato de Leuprolida para Suspensión Depot no difieren de las de la dosificación inyectable subcutánea diaria. Mujeres - Técnicas de reproducción asistida: El Acetato de Leuprolida está indicado para la hiperestimulación ovárica controlada en la fertilización in vitro u otras técnicas de reproducción asistida. Niños - Prueba de estimulación para el diagnóstico de Pubertad Precoz Central: El Acetato de Leuprolida está indicado para la confirmación del diagnóstico de PPC por una respuesta puberal a la prueba de estimulación con GnRH.

Dosificación

General: El Acetato de Leuprolida debe ser administrado bajo supervisión médica. Cáncer de Próstata: La dosis recomendada es de 1 mg (0,2 ml) administrado en una dosis única subcutánea diaria. Reproducción Asistida: Protocolo largo: La dosis máxima diaria recomendada de Acetato de Leuprolida es de 1 mg (0,2 mL) administrada por inyección subcutánea. El tratamiento debe iniciarse en la fase luteínica (aproximadamente el día 20 del ciclo anterior para el que se desea la inducción de la ovulación) y debe continuarse hasta el comienzo de la estimulación con la hormona gonadotrofina coriónica humana (hCG). La duración del tratamiento es entre 24 y 28 días, según la respuesta ovárica al estímulo de gonadotrofinas exógenas. Protocolo corto: la dosis diaria recomendada de Acetato de Leuprolida es de 1 mg (0,2 mL) administrada por inyección subcutánea. El tratamiento debe iniciarse al comienzo de la fase folicular (aproximadamente el día 1 del ciclo) y debe continuar hasta la administración de la hormona hCG. La duración del tratamiento es entre 12 y 14 días, según la respuesta ovárica al estímulo de gonadotrofinas exógenas. En ambos protocolos, la dosis de Acetato de Leuprolida puede reducirse a una dosis diaria de 0,5 mg (0,1 mL) administrada por inyección subcutánea cuando comienza la estimulación con gonadotrofinas exógenas. La hora del día para la aplicación de la inyección debe ser constante durante todo el tratamiento. Al igual que con todos los productos administrados por vía subcutánea, el sitio de la inyección debe cambiarse periódicamente. Instrucciones para el empleo de Lupron: 1. Lavarse cuidadosamente las manos con agua y jabón. 2. Si se utiliza un frasco nuevo por primera vez, retirar la cubierta plástica para exponer el tapón de goma gris. Limpiar bien el anillo metálico y el tapón de goma con un algodón con alcohol cada vez que se use. Controlar el líquido del envase. Si no estuviera claro o se observaran partículas, NO USAR. Canjear por uno nuevo en la farmacia. 3. Desenvolver una de las jeringas. Tirar del émbolo hacia atrás hasta ubicar la punta del mismo en la marca de 0.2 ml ó 20 unidades. 4. Retirar el capuchón de la aguja e introducirlo en el orificio correspondiente en el área Recordatoria de Dosis Diaria. Atravesar con la aguja el tapón de goma. 5. Inyectar el aire de la jeringa dentro del frasco-ampolla. 6. Manteniendo la aguja dentro del frasco invertir el mismo. Controlar que la punta de la aguja quede dentro de la solución a inyectar. Aspirar el líquido hasta que la jeringa se llene hasta la marca de 0.2 ml ó 20 unidades. 7. Hacia el final de un período de dos semanas quedará poca cantidad de Acetato de Leuprolida en el frasco. Observar especial precaución de sostener el frasco derecho y de mantener la punta de la aguja dentro de la solución mientras se retira el émbolo. 8. Con la aguja en el frasco-ampolla y el frasco invertido, controlar si existen burbujas de aire en la jeringa. Si así fuese, empujar lentamente el émbolo para introducir las burbujas nuevamente en el frasco a través de la aguja. Mantener la punta de la aguja en la solución y tirar del émbolo nuevamente para llenarlo hasta la marca de 0.2 ml ó 20 unidades. 9. Si fuera necesario, repetir el procedimiento para eliminar nuevas burbujas de aire. Retirar la aguja del frasco y depositar la jeringa en el apoya-jeringas. NO TOCAR LA AGUJA NI DEJAR QUE LA MISMA TOQUE NINGUNA SUPERFICIE. 10. Para proteger la piel, ir cambiando diariamente el sitio de la inyección. 11. Escoger un sitio para la aplicación. Limpiar con otro algodón con alcohol. 12. Sostener la jeringa con una mano. Tensar la piel o levantar un pliegue cutáneo con la otra, según instrucciones impartidas. 13. Sosteniendo la jeringa como si fuera un lápiz, atravesar profundamente la piel con la aguja en un ángulo de 90° e inyectar el medicamento. 14. Presionar la piel donde está insertada la aguja con un algodón con alcohol y retirarla en el mismo ángulo al que fue insertada. 15. Emplear la jeringa descartable sólo una vez y desecharla adecuadamente, según instrucciones. El Equipo de Administración de Lupron posee una zona para desechos. Las agujas arrojadas a una bolsa de desperdicios pueden pinchar a alguien accidentalmente. NUNCA DEJAR JERINGAS, AGUJAS O MEDICAMENTOS AL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Farmacología

Farmacodinamia: El Acetato de Leuprolida, un agonista de la hormona liberadora de gonadotrofinas, es un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas cuando se lo administra en forma continua y a dosis terapéuticas. Estudios en animales y en seres humanos indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de Acetato de Leuprolida produce la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible una vez interrumpido el tratamiento. En los seres humanos, la administración de Acetato de Leuprolida produce una elevación inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo-estimulante (FSH), lo que lleva a un aumento transitorio de los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en hombres, y estrona y estradiol en mujeres premenopáusicas). Sin embargo, la administración continua de Acetato de Leuprolida reduce los niveles de LH, FSH y esteroides sexuales. En los hombres, la testosterona se reduce a niveles de castración prepuberales. En las mujeres premenopáusicas, los estrógenos se reducen a niveles posmenopáusicos. Estos cambios hormonales se producen dentro del mes de iniciado el tratamiento con el medicamento en las dosis recomendadas. Reproducción asistida: Al igual que con otros análogos de GnRH, se han informado casos aislados de hiperestimulación ovárica asociados con el uso de leuprolida con gonadotrofinas. La posibilidad de hiperestimulación y la respuesta del ovario a la hiperovulación están muy relacionadas con la actividad de las gonadotrofinas endógenas. La administración de leuprolida produce supresión de la hipófisis que permite un mejor control de los valores de LH y, por tanto, aumenta la posibilidad de obtener la estimulación de gonadotrofinas endógenas. Farmacocinética: Absorción: El Acetato de Leuprolida no es activo cuando se lo administra por vía oral. La biodisponibilidad de este agente después de la administración subcutánea es comparable con la de la administración IV. El Acetato de Leuprolida tiene una vida media plasmática de aproximadamente 3 horas. Distribución: El volumen medio de distribución de la Leuprolida en estado estable luego de la administración IV en bolo a voluntarios masculinos sanos fue de 27 litros. La unión in vitro a las proteínas plasmáticas humanas osciló entre 43 y 49%. Metabolismo: En voluntarios masculinos sanos, un bolo de 1 mg de Leuprolida administrado IV reveló que el clearance sistémico medio fue de 7.6 litros/h con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas basado en un modelo de dos compartimientos. Las concentraciones plasmáticas del metabolito principal (M-I) medidas en 5 pacientes con cáncer prostático, a los que se les administró Lupron DEPOT alcanzaron una concentración máxima 2 a 6 horas después de la dosificación y fue aproximadamente el 6% de la concentración máxima de la droga madre. Una semana después de la dosificación, las concentraciones plasmáticas medias de M-I fueron aproximadamente el 20% de las concentraciones medias de Leuprolida. Excreción: Luego de la administración de Leuprolida en suspensión Depot 3.75 mg a 3 pacientes, menos del 5% de la dosis fue recuperada como droga madre y metabolito M-I en la orina durante 27 días. Poblaciones Especiales: No se ha determinado la farmacocinética del acetato de Leuprolida en pacientes con disfunción renal o hepática.

Contraindicaciones

Lupron está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga, a nonapéptidos similares o a cualquiera de los excipientes. Se ha informado de casos aislados de anafilaxia. Está contraindicado también en mujeres que estén o puedan quedar embarazadas mientras reciban la droga. Existe la posibilidad de aborto espontáneo si la droga se administra durante el embarazo. El Acetato de Leuprolida no deberá ser administrado a pacientes con sangrado vaginal anormal no diagnosticado.

Advertencias

Todas las poblaciones: Durante la etapa inicial del tratamiento, las gonadotrofinas y esteroides sexuales se elevan por encima del nivel basal debido al efecto estimulatorio natural del medicamento. Por lo tanto, es posible que se observe un aumento de los signos y síntomas clínicos (véase Farmacología Clínica). Durante las primeras semanas de tratamiento, los signos y síntomas preexistentes pueden empeorar. La exacerbación de los síntomas puede derivar en parálisis con o sin complicaciones mortales. No se ha establecido la seguridad del empleo de Acetato de Leuprolida durante el embarazo en estudios clínicos. Antes de comenzar el tratamiento con Acetato de Leuprolida, se aconseja determinar si la paciente está embarazada. El Acetato de Leuprolida no es un anticonceptivo. En caso de necesitar utilizar un método anticonceptivo, se deberá emplear un método no hormonal. Densidad mineral ósea: Pueden producirse cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrogénico en las mujeres y en el tratamiento prolongado para el cáncer de próstata en los hombres. No se dispone de datos respecto de la reversibilidad después del retiro del acetato de Leuprolida en hombres. En las mujeres, la pérdida de la densidad mineral ósea puede ser reversible al suspender el Acetato de Leuprolida (véase Reacciones Adversas, Mujeres). Convulsiones: Se han observado convulsiones en informes posteriores a la comercialización en pacientes tratados con Acetato de Leuprolida. Estos incluyeron pacientes mujeres y niños, pacientes con antecedentes de convulsiones, epilepsia, trastornos cerebrovasculares, anomalías del sistema nervioso central o tumores y pacientes tratados con medicaciones concomitantes que han sido asociadas con convulsiones tales como el Bupropión e ISRS. También se han informado convulsiones en pacientes sin las condiciones arriba mencionadas. Hombres: Cáncer de próstata: Durante las primeras semanas de tratamiento, el Acetato de Leuprolida, como otros agonistas LHRH, aumenta los niveles séricos de la testosterona aproximadamente un 50% por encima del valor basal. Durante las primeras semanas de tratamiento con Acetato de Leuprolida puede desarrollarse, ocasionalmente, empeoramiento transitorio de los síntomas o la aparición de signos y síntomas adicionales de cáncer de próstata. Un reducido número de pacientes puede presentar un aumento temporario del dolor óseo, el que puede ser tratado sintomáticamente. Como con otros agonistas LHRH, se observaron casos aislados de obstrucción ureteral y compresión de la médula ósea, lo que puede contribuir a la parálisis con o sin complicaciones fatales. En pacientes de riesgo, se podrá considerar iniciar la terapéutica con inyecciones diarias de Acetato de Leuprolida durante las primeras dos semanas para facilitar la suspensión del tratamiento. Los pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/o con obstrucción de las vías urinarias deberán ser estrechamente controlados durante las primeras semanas de tratamiento. Han sido reportados hiperglucemia y un riesgo elevado de desarrollar diabetes en hombres recibiendo agonistas LHRH. La hiperglucemia puede representar el desarrollo de Diabetes Mellitus o agravamiento del control de glucemia en pacientes con diabetes. El nivel de glucemia y/o hemoglobina glicosilada (HbA1c) debe monitorearse periódicamente en pacientes que reciben agonistas LHRH y seguir las prácticas habituales de tratamiento para hiperglucemia o diabetes. Un elevado riesgo de desarrollar infarto de miocardio, muerte súbita de origen cardíaco y ataque cerebral han sido reportados en asociación con el uso de agonistas LHRH en hombres. El riesgo impresiona ser bajo basado en los OR (Odds ratios) reportados y debe ser evaluado cuidadosamente junto a los factores de riesgo cardiovascular cuando se opte por un tratamiento para pacientes con cáncer de próstata. Los pacientes que reciben agonistas LHRH deben ser monitoreados para síntomas y signos sugestivos de desarrollar una enfermedad cardiovascular y deben tener un seguimiento de acuerdo a la práctica clínica habitual. Efecto sobre el intervalo QT/QTc: Se ha observado una prolongación del QT durante la terapia a largo plazo con privación de andrógenos. El médico debe considerar si los beneficios de una terapia con privación de andrógenos son mayores a los potenciales riesgos en pacientes con Síndrome de QT prolongado congénito, anormalidades electrolíticas, insuficiencia cardíaca congestiva, pacientes tomando medicación antiarrítmica clase IA (por ejemplo: Quinidina, Procainamida) o clase III (por ejemplo: Amiodarona, Sotalol) Pruebas de laboratorio: Deberá controlarse la respuesta al Acetato de Leuprolida mediante dosajes de los niveles séricos de testosterona y del antígeno prostático específico. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los basales durante la primera semana, disminuyendo posteriormente hasta los niveles basales o por debajo hacia el final de la segunda semana de tratamiento. Se alcanzaron niveles de castración en 2 a 4 semanas y una vez obtenidos se mantuvieron mientras los pacientes continuaron recibiendo sus inyecciones puntualmente. Mujeres: Reproducción asistida: La inducción de la ovulación en las técnicas de reproducción asistida debe realizarse bajo la supervisión de un especialista en esta área. En algunas mujeres con predisposición, especialmente mujeres con poliquistosis ovárica, el tratamiento puede causar excesiva respuesta folicular. En caso de hiperestimulación del ovario, debe interrumpirse la administración de gonadotrofinas mientras se continúa el tratamiento con Acetato de Leuprolida durante unos días, para prevenir la elevación de la hormona luteinizante (LH). La respuesta del ovario a la combinación de Acetato de Leuprolida-gonadotrofina administrada en la misma dosis puede variar de una mujer a otra y entre ciclos en la misma mujer. Niños: El incumplimiento del tratamiento o una dosificación inadecuada podrían derivar en un control inadecuado del proceso puberal. Las consecuencias de un control deficiente incluyen la reaparición de los signos puberales, tales como menstruación, desarrollo mamario y crecimiento testicular. Se desconocen las consecuencias a largo plazo del control inadecuado de la secreción de esteroides gonadales, pero éstas podrían incluir un mayor compromiso de la estatura a edad adulta. Pruebas de laboratorio: La respuesta al Acetato de Leuprolida deberá controlarse 1-2 meses después del comienzo del tratamiento con una prueba de estimulación con GnRH y niveles de esteroides sexuales. La medición de la edad ósea para evaluar el progreso debe ser realizada cada 6-12 meses. Si la dosis es inadecuada, los esteroides sexuales pueden aumentar o exceder los niveles prepuberales. Una vez que la dosis terapéutica ha sido establecida, los niveles de esteroides sexuales y de gonadotrofinas declinarán a niveles prepuberales. Específicas a la formulación: Los pacientes con alergia conocida al alcohol bencílico, uno de los componentes del vehículo del fármaco, pueden presentar síntomas de hipersensibilidad, generalmente locales, en forma de eritema e induración en el sitio de la inyección. Carcinogénesis, Mutagénesis, Daño a la Fertilidad: Se ha tratado a pacientes con Acetato de Leuprolida durante un máximo de 3 años con dosis de hasta 10 mg/día y por 2 años con dosis de hasta 20 mg/día sin anomalías hipofisarias detectables. Se han llevado a cabo estudios de mutagenicidad utilizando Lupron Depot en sistemas bacterianos y células de mamíferos. Dichos estudios no demostraron evidencia de potencial mutagénico. El Acetato de Leuprolida puede reducir la fertilidad masculina y femenina. La administración de Acetato de Leuprolida a ratas machos y hembras a una dosis de 0,024, 0,24 y 2,4 mg/kg mensualmente durante 3 meses (tan bajo como 1/300 de la dosis mensual estimada para humanos) causó atrofia de los órganos reproductivos y supresión de la función reproductiva. Los estudios clínicos y farmacológicos en adultos con Acetato de Leuprolida y análogos similares han demostrado una completa reversibilidad de la supresión de la fertilidad cuando se interrumpió el fármaco después de una administración continua por períodos de hasta 24 semanas.

Interacciones

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética droga-droga con Acetato de Leuprolida. Sin embargo, debido a que el Acetato de Leuprolida es un péptido principalmente degradado por la peptidasa y no por las enzimas del citocromo P-450 según estudios específicos, y a que la droga se liga sólo en un 46% a las proteínas plasmáticas, no sería dable esperar que se produzcan interacciones farmacológicas. Interacciones entre fármacos/análisis de laboratorio: La administración de Acetato de Leuprolida Depot a mujeres provocó una supresión del sistema hipófiso-gonadal. La función normal habitualmente se restablece dentro de los 3 meses de la suspensión del tratamiento con LUPRON Depot. Por lo tanto, los resultados de los análisis diagnósticos de la función hipofisaria gonadotrófica y gonadal realizados durante el tratamiento y hasta 3 meses después de la suspensión del Acetato de Leuprolida Depot pueden llevar a interpretaciones falsas.

Los siguientes eventos adversos comúnmente están asociados con las acciones farmacológicas del acetato de leuprolida sobre la esteroidogénesis: Hombres: Neoplasia benigna, maligna y no especificada (incluyendo quistes y pólipos): exacerbación del tumor de próstata, agravamiento del cáncer de próstata. Trastornos metabólicos y nutricionales: aumento de peso, pérdida de peso. Trastornos psiquiátricos: pérdida o disminución de la libido, aumento de la libido. Trastornos del sistema nervioso: cefalea, debilidad muscular. Trastornos vasculares: vasodilatación, sofocos, hipotensión, hipotensión ortostática. Trastornos de piel y tejido subcutáneo: sequedad de la piel, hiperhidrosis, erupción cutánea, urticaria, crecimiento anormal del vello, trastorno capilar, sudores nocturnos, hipotricosis, trastorno de la pigmentación, sudor frío, hirsutismo. Trastornos del aparato reproductor y mamas: ginecomastia, hiperestesia mamaria, disfunción eréctil, dolor testicular, agrandamiento mamario, mastodinia, dolor prostático, inflamación del pene, trastorno del pene, atrofia testicular. Trastornos generales y en el sitio de la administración: sequedad de las mucosas. Estudios complementarios: aumento de PSA, disminución de la densidad ósea. Exposición prolongada (6 a 12 meses): diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa, aumento del colesterol total, aumento de LDL, aumento de triglicéridos, osteoporosis. Mujeres: Trastornos metabólicos y nutricionales: aumento de peso, pérdida de peso. Trastornos psiquiátricos: pérdida o disminución de la libido, aumento de la libido, labilidad afectiva. Trastornos del sistema nervioso: cefalea. Trastornos vasculares: sofocos, vasodilatación, hipotensión. Trastornos de piel y tejido subcutáneo: acné, seborrea, sequedad de la piel, urticaria, olor anormal de la piel, hiperhidrosis, crecimiento anormal del vello, hirsutismo, trastorno capilar, eccema, trastorno capilar, trastorno ungueal, sudores nocturnos. Trastornos del aparato reproductor y mamas: hemorragia vaginal, dismenorrea, trastorno menstrual, agrandamiento mamario, congestión mamaria, atrofia mamaria, secreción genital, flujo vaginal, galactorrea, mastodinia, metrorragia, síntomas menopáusicos, dispareunia, trastorno uterino, vaginitis, menorragia. Trastornos generales y en el sitio de la administración: sensación de ardor, irritabilidad. Estudios complementarios: disminución de la densidad ósea. Exposición prolongada (6 a 12 meses): diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa, aumento del colesterol total, aumento del colesterol LDL, aumento de triglicéridos, osteoporosis. Reproducción asistida: Los efectos adversos después de la administración de Acetato de Leuprolida están relacionados con el estado hiperestrogénico, que suele ser de corta duración después de un tratamiento de hiperovulación. Trastornos psiquiátricos: labilidad afectiva, insomnio. Trastornos del sistema nervioso: cefalea. Trastornos vasculares: rubefacción. Trastornos del aparato reproductor y mamas: hemorragia uterina, menorragia, quistes ováricos. Los primeros días después de comenzar el tratamiento con Acetato de Leuprolida, los ovarios pueden ser hiperestimulados por un efecto de rebote de las gonadotrofinas endógenas. En el 20-30% de los ciclos aparecen quistes ováricos después 1-3 semanas de tratamiento. Estos pueden suprimirse con la continuación del tratamiento con Acetato de Leuprolida o, en caso de fracaso, con una punción transvaginal asistida por ecografía. Niños: Trastornos psiquiátricos: labilidad afectiva. Trastornos del sistema nervioso: cefalea. Trastornos vasculares: vasodilatación. Trastornos de piel y tejido subcutáneo: acné/seborrea, erupción cutánea incluido eritema multiforme. Trastornos del aparato reproductor y mamas: hemorragia vaginal, flujo vaginal, vaginitis. Trastornos generales y en el sitio de la administración: dolor, reacciones en el sitio de la inyección incluido absceso. Experiencia clínica y post-comercialización: La siguiente sección presenta los eventos adversos observados en estudios clínicos o en la experiencia postcomercialización. La Tabla 1 presenta todas las reacciones adversas al medicamento (RAM) y las frecuencias [muy común (≥1/10); común (≥1/100 a