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Tratamiento de la disfunción eréctil.

Indicaciones

El sildenafil está indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil. Los estudios que establecieron sus beneficios mostraron mejorías en los índices de éxito de la relación sexual en comparación con placebo.

Dosificación

En la mayor parte de los pacientes, la dosis recomendada es de 50mg según necesidad, aproximadamente 1 hora antes de la actividad sexual. Sin embargo, sildenafil puede ser ingerido en cualquier momento entre 4 horas y ½ hora antes de ella. De acuerdo con su efectividad y tolerancia, la dosis puede ser aumentada hasta una dosis máxima recomendada de 100mg o reducida a 25mg. La frecuencia posológica máxima recomendada es de una vez por día. Los siguientes factores se asocian con niveles plasmáticos aumentados de sildenafil: edad > 65 años (incremento de 40% del AUC), alteración hepática (por ejemplo cirrosis: aumento del 80%), deterioro renal severo (clearance de creatinina < 30ml/min: 100%) y uso concomitante de inhibidores potentes del citocromo P-450 3A4 (eritromicina, ketoconazol, itraconazol: 200%). Puesto que los niveles plasmáticos más elevados pueden incrementar tanto la eficacia como la incidencia de los fenómenos adversos, debe considerarse en estos pacientes una dosis inicial de 25mg. Se demostró que el sildenafil potencia los efectos hipotensores de los nitratos, por lo que su administración a pacientes que emplean donantes de óxido nítrico o nitratos en cualquier forma está contraindicada.

Farmacología

Mecanismo de acción. El mecanismo fisiológico de la erección peniana implica la liberación de óxido nítrico (NO) en el cuerpo cavernoso durante la estimulación sexual. El NO activa entonces la enzima guanilatociclasa, lo cual conduce a niveles aumentados de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP), que produce la relajación del músculo liso en el cuerpo cavernoso, lo que permite el ingreso de sangre. El sildenafil no posee efecto relajante directo sobre el cuerpo cavernoso humano aislado, sino que incrementa el efecto del óxido nítrico (NO) por inhibición de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), responsable de la degradación del cGMP en el cuerpo cavernoso. Cuando la estimulación sexual causa la liberación local de NO, la inhibición de la PDE5 por LUMIX produce niveles aumentados de cGMP en el cuerpo cavernoso, lo que da lugar a la relajación del músculo liso y al ingreso de sangre en el cuerpo cavernoso. En las dosis recomendadas, LUMIX no presenta efecto en ausencia de estimulación sexual. Los estudios in vitro han demostrado que el sildenafil es selectivo de la PDE5. Su efecto es más potente respecto de la PDE5 que de otras fosfodiesterasas conocidas ( > 80 veces respecto de la PDE1, > 1.000 veces respecto de la PDE2, PDE3 y PDE4). La selectividad aproximadamente 4.000 veces mayor respecto de la PDE5 que frente a la PDE3 es importante puesto que la PDE3 está involucrada en el control de la contractilidad cardíaca. El sildenafil sólo es alrededor de 10 veces más potente respecto de la PDE5 que de la PDE6, una enzima hallada en la retina; se cree que esta menor selectividad es la base de anomalías relacionadas con la visión de los colores, que se observa con dosis o niveles plasmáticos más altos (ver Farmacodinamia). Farmacocinética y metabolismo. El sildenafil es rápidamente absorbido luego de su administración por vía oral, con una biodisponibilidad de 40%. En el rango de dosis recomendado, su farmacocinética es proporcional a la dosis. Se elimina predominantemente por metabolización hepática (sobre todo mediante el citocromo P-450 3A4) y se convierte en un metabolito activo con propiedades similares a las de la droga madre, el sildenafil. Tanto el sildenafil como el metabolito presentan vidas medias de 4 horas. Absorción y distribución: el sildenafil es absorbido rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas observadas se alcanzan en el término de 30 a 120 minutos (media: 60 minutos) de la administración oral en ayunas. Cuando el sildenafil se ingiere junto con una comida rica en grasas, el índice de absorción se reduce, con un retraso medio de Tmáx de 60 minutos y una reducción media de Cmáx del 29%. El volumen de distribución medio en estado estable (Vss) del sildenafil es de 105 litros, lo cual indica distribución en los tejidos. El sildenafil y su principal metabolito circulante, N-desmetilado, se hallan unidos a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 96%. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones totales de la droga. De acuerdo con las mediciones de sildenafil en semen de voluntarios sanos 90 minutos después de su administración, puede aparecer en el semen de los pacientes menos del 0,001% de la dosis administrada. Metabolismo y excreción: el sildenafil es excretado predominantemente mediante las isoenzimas microsómicas hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía accesoria). El principal metabolito circulante es resultado de la N-desmetilación del sildenafil, y es metabolizado a su vez. Este metabolito posee un perfil de selectividad por las PDE similar al del sildenafil y una potencia in vitro respecto de la PDE5 aproximadamente equivalente al 50% de la correspondiente a la droga madre. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son de alrededor del 40% de las observadas respecto del sildenafil, de modo que el metabolito es responsable de aproximadamente el 20% de los efectos farmacológicos del sildenafil. A continuación de la administración por vía oral o intravenosa, el sildenafil es excretado como metabolitos predominantemente por vía fecal (aproximadamente un 80% de la dosis oral administrada) y, en menor extensión, por la orina (aproximadamente un 13% de la dosis oral administrada). Empleando un enfoque farmacocinético poblacional se observaron valores similares de los parámetros farmacocinéticos en voluntarios normales y en la población de pacientes. Farmacocinética en poblaciones especiales. Geriatría: los voluntarios gerontes sanos (65 años de edad o más) presentan un clearance reducido de sildenafil; las concentraciones plasmáticas libres son aproximadamente 40% mayores que las observadas en voluntarios sanos más jóvenes (18 a 45 años de edad). Insuficiencia renal: en voluntarios con deterioro renal leve (ClCr=50-80ml/min) y moderado (ClCr=30-49ml/min), la farmacocinética de una dosis oral única de sildenafil (50mg) no se modificó. En voluntarios con deterioro renal severo (ClCr máx fueron aproximadamente el doble en comparación con voluntarios equiparados por edad sin deterioro renal. Insuficiencia hepática: en voluntarios con cirrosis hepática (Child-Pugh A y B) el clearance de sildenafil se redujo, lo que dio lugar a aumentos del AUC (84%) y de la Cmáx (47%) en comparación con voluntarios equiparados por edad sin alteración hepática. Farmacodinamia. En ocho estudios cruzados a doble ciego controlados con placebo de pacientes con disfunción eréctil orgánica o psicógena, la estimulación sexual condujo a mejores erecciones después de la administración de sildenafil en comparación con la de placebo, según se evaluó mediante pletismografía peniana. La mayor parte de los estudios evaluó la eficacia del sildenafil aproximadamente 60 minutos posdosis. La respuesta eréctil, evaluada mediante pletismografía peniana, aumentó por lo general junto con el incremento de la dosis de sildenafil y la concentración en plasma. En un estudio se examinó el curso temporal del efecto, y se demostró una duración de éste de hasta 4 horas, pero con una respuesta disminuida en comparación con la obtenida a las 2 horas. Dosis orales únicas de sildenafil de 100mg no produjeron modificaciones clínicamente relevantes en los ECG de voluntarios normales de sexo masculino. Dosis orales únicas de 100mg de sildenafil produjeron un descenso promedio de alrededor de 10mmHg en la presión arterial de los sujetos normales, un efecto similar al obtenido en pacientes con patología cardíaca isquémica a los que se administraron 40mg de sildenafil por vía IV. Un efecto mayor pero igualmente transitorio sobre la presión sanguínea se registró en los pacientes que concomitantemente recibieron nitratos (ver Contraindicaciones). Estos efectos se relacionan posiblemente con la PDE5 del músculo liso vascular. Una extensa batería de pruebas funcionales visuales fue llevada a cabo con dosis de hasta dos veces la dosis máxima recomendada. Mediante el empleo del test de 100 matices de Farnsworth-Munsell se detectó una alteración leve, transitoria y dosis-dependiente en la discriminación de los colores (azul/verde), con efectos máximos aproximadamente coincidentes con el momento en que se alcanzan los niveles plasmáticos máximos. Este hallazgo se corresponde con la inhibición de la PDE6, implicada en la fototransducción en la retina. En estudios de ajuste de dosis flexibles de una duración de 4 a 26 semanas, el 3% de los pacientes que se encontraban recibiendo sildenafil informó alteraciones visuales, descriptas como alteración del matiz o sensibilidad a la luz, en comparación con la ausencia de tales hallazgos en los pacientes tratados con placebo.

Contraindicaciones

El uso de sildenafil está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente del comprimido. En correspondencia con sus conocidos efectos sobre la vía del óxido nítrico/cGMP (ver Farmacología), se demostró que el sildenafil potencia los efectos hipotensores de los nitratos, por lo que está contraindicada su administración a pacientes que están usando concomitantemente nitratos orgánicos en cualquier forma.

Interacciones

Efectos de otras drogas sobre el sildenafil. Estudios in vitro: el metabolismo del sildenafil es mediado sobre todo por las isoformas 3A4 (vía principal) y 2C9 (vía accesoria) del citocromo P-450 (CYP). En consecuencia, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el clearance del sildenafil. Estudios in vivo: la cimetidina (800mg), un inhibidor no específico del CYP, causó un incremento del 56% en las concentraciones plasmáticas de sildenafil cuando se la administró junto con sildenafil (50mg) a voluntarios sanos. Cuando se administró una dosis única de 100mg de sildenafil junto con eritromicina, un inhibidor específico del CYP 3A4 en estado estable (500mg dos veces por día durante 5 días), se observó un incremento del 182% en la exposición sistémica al sildenafil (AUC). Es esperable que los inhibidores más potentes del CYP 3A4, como el ketoconazol, el itraconazol o el mibefradil, presenten efectos aún más importantes; los datos poblacionales de los pacientes de estudios clínicos indicaron una reducción del clearance del sildenafil cuando se lo administró junto con inhibidores del CYP 3A4 (como el ketoconazol, la eritromicina o la cimetidina). Puede esperarse que la administración concomitante de inductores del CYP 3A4, como la rifampicina, reduzca los niveles de sildenafil en plasma. Las dosis aisladas de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectaron la biodisponibilidad de sildenafil. Los datos farmacocinéticos de pacientes de estudios clínicos no mostraron efectos sobre la farmacocinética del sildenafil por parte de los inhibidores del CYP 2C9 (como la tolbutamida y la warfarina), los inhibidores del CYP 2D6 (como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los antidepresivos tricíclicos), las tiazidas y los diuréticos relacionados con ellas, los inhibidores de la ECA y los bloqueadores de los canales de calcio. El AUC del metabolito activo, el N-desmetil-sildenafil, aumentó un 62% debido a los diuréticos del asa y ahorradores de potasio y un 102% debido a los betabloqueantes no específicos. No se espera que estos efectos sobre el metabolito tengan consecuencias clínicas. Efectos del sildenafil sobre otras drogas. Estudios in vitro: el sildenafil es un inhibidor leve de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P-450 (IC50 > 150mM). Dadas las concentraciones plasmáticas máximas del sildenafil, de aproximadamente 1mM a continuación de las dosis recomendadas, es improbable que el sildenafil altere el clearance de los sustratos de dichas isoenzimas. Estudios in vivo: no se demostraron interacciones significativas con la tolbutamida (250mg) o la warfarina (40mg), ambas metabolizadas por el CYP 2C9. El sildenafil (50mg) no potenció el incremento del tiempo de sangría causado por la aspirina (150mg). El sildenafil (50mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con alcoholemias máximas medias de 0,08%. No se observó interacción cuando se administró sildenafil (100mg) junto con amlodipina a pacientes hipertensos. La reducción adicional media de la presión sanguínea en posición supina (sistólica 8mmHg; diastólica 7mmHg) fue de magnitud similar a la observada cuando se administró sildenafil solo a voluntarios sanos (ver Farmacología). El análisis de la base de datos de seguridad no mostró diferencias en el perfil de efectos adversos en los pacientes que recibieron sildenafil con medicación antihipertensiva o sin ella. Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad. El sildenafil no fue carcinogénico cuando se lo administró a ratas durante 24 meses en una dosis que produjo una exposición sistémica total (AUC) al sildenafil no ligado y a su principal metabolito igual a 29 y 42 veces (ratas de sexos masculino y femenino, respectivamente) la exposición observada en hombres a la dosis máxima recomendada en seres humanos (MRHD), de 100mg. El sildenafil no fue carcinogénico cuando se lo administró a ratones durante 18 a 21 meses en dosis de hasta la dosis máxima tolerada (MTD), de 10mg/kg/día, aproximadamente igual a 0,6 vez la MRHD, expresada en mg/m2. El sildenafil resultó negativo en estudios bacterianos y en células de ovario de hámster chino in vitro, destinados a la detección de mutagenicidad, y en estudios en linfocitos humanos in vivo y en micronúcleos de ratón in vivo, destinados a la detección de clastogenicidad. No hubo alteración de la fertilidad en ratas a las que se administró sildenafil en dosis de hasta 60mg/kg/día durante 36 días en el caso de las hembras y 102 días en el de los machos, una dosis productora de un valor de AUC de más de 25 veces el AUC humana masculina. No hubo efecto sobre la motilidad o la morfología espermáticas a continuación de dosis orales únicas de 100mg de sildenafil administradas a voluntarios sanos. Embarazo, madres que amamantan y uso pediátrico. El sildenafil no se encuentra indicado para su empleo en recién nacidos, niños o mujeres. Embarazo (categoría B): no se observaron evidencias de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas y conejos que recibieron hasta 200mg/kg/día durante la organogénesis. Estas dosis representan, respectivamente, alrededor de 20 y 40 veces la MRHD, expresada en mg/m2, en un sujeto de 50kg. En el estudio de desarrollo prenatal y posnatal de la rata, la dosis de ausencia de efectos adversos fue de 30mg/kg/día, administrada durante 36 días. En la rata no preñada, el AUC con esta dosis fue igual a alrededor de 20 veces el AUC humana. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados de sildenafil en mujeres embarazadas.

Durante los estudios clínicos llevados a cabo en todo el mundo, el sildenafil se administró a más de 3.700 pacientes (de 19 a 87 años de edad). Más de 550 pacientes fueron tratados por más de 1 año. En estudios clínicos controlados con placebo, el índice de interrupciones debidas a fenómenos adversos imputables al sildenafil (2,5%) no fue significativamente diferente del correspondiente al placebo (2,3%). Los fenómenos adversos fueron por lo general transitorios y de naturaleza leve a moderada. En estudios clínicos con todos los diseños, los fenómenos adversos informados por los pacientes que recibían sildenafil fueron generalmente similares. En los estudios de dosis fijas, la incidencia de algunos fenómenos adversos aumentó con la dosis. La naturaleza de los fenómenos adversos en los estudios de dosis flexibles, que reflejan más estrechamente el régimen de dosis recomendadas, fue similar a la hallada en los estudios de dosis fijas. Hubo otras reacciones adversas con una frecuencia > 2%, pero de igual incidencia que con el placebo: infección del tracto respiratorio, dolor de espalda, síndrome gripal y artralgia. En los estudios de dosis fijas, la dispepsia (17%) y la visión anormal (11%) fueron más frecuentes con 100mg que con dosis menores. Con dosis mayores al rango posológico recomendado, los fenómenos adversos fueron similares a los detallados antes, pero por lo general se los informó con mayor frecuencia. No se informaron casos de priapismo. Los eventos que se mencionan a continuación se presentaron en < 2% de los pacientes de estudios clínicos controlados; la relación causal con el sildenafil es incierta. Los fenómenos informados incluyen aquellos relacionados verosímilmente con el uso de la droga; se omiten eventos menores e informes demasiado imprecisos como para ser significativos. Cuerpo en general: edema facial, reacción de fotosensibilidad, shock, astenia, dolor, escalofríos, caída accidental, dolor abdominal, reacción alérgica, dolor torácico, traumatismo accidental. Cardiovasculares: angina de pecho, bloqueo AV, migraña, síncope, taquicardia, palpitaciones, hipotensión, hipotensión postural, isquemia miocárdica, trombosis cerebral, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, electrocardiograma anormal, cardiomiopatía. Digestivos: vómitos, glositis, colitis, disfagia, gastritis, gastroenteritis, esofagitis, estomatitis, sequedad de boca, pruebas funcionales hepáticas anormales, hemorragia rectal, gingivitis. Sanguíneos y linfáticos: anemia y leucopenia. Metabólicos y nutricionales: sed, edema, gota, diabetes inestable, hiperglucemia, edema periférico, hiperuricemia, reacción hipoglucémica, hipernatremia. Musculoesqueléticos: artritis, artrosis, mialgia, rotura tendinosa, tenosinovitis, dolor óseo, miastenia, sinovitis. Nerviosos: ataxia, hipertonía, neuralgia, neuropatía, parestesias, temblor, vértigo, depresión, insomnio, somnolencia, sueños anormales, reflejos disminuidos, hipoestesia. Respiratorios: asma, disnea, laringitis, faringitis, sinusitis, bronquitis, aumento del esputo, aumento de la tos. Piel y apéndices: urticaria, herpes simple, prurito, sudoración, úlceras de la piel, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativa. Sensoriales: midriasis, conjuntivitis, fotofobia, acufenos, dolor ocular, sordera, dolor de oídos, hemorragia ocular, cataratas, sequedad ocular. Urogenitales: cistitis, nocturia, aumento de la frecuencia urinaria, aumento del tamaño mamario, incontinencia urinaria, eyaculaciones anormales, edema genital y anorgasmia.