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Inhibidor de múltiples tirosina quinasas.

Indicaciones

Dasatinib está indicado para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, acelerada o blástica, con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluido el mesilato de imatinib. Dasatinib está además indicado para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) y crisis blástica linfoide procedente de LMC con resistencia o intolerancia al tratamiento previo.

Dosificación

La dosis inicial recomendada de dasatinib para leucemia mieloide crónica (LMC) es de 100mg administrado oralmente una vez al día, ya sea en la mañana o en la noche. La dosis inicial recomendada de dasatinib para leucemia mieloide crónica (LMC) en fase acelerada, leucemia mieloide crónica (LMC) en fase mieloblástica o linfoblástica, o LLA Ph+ es de 140mg/día administrado oralmente en dos dosis divididas (70mg dos veces al día, una a la mañana y una a la noche). No se deben partir o triturar los comprimidos recubiertos, se deben tomar enteros. Dasatinib puede tomarse con o sin alimento. En los estudios clínicos, se continuó el estudio con dasatinib hasta que se observó una progresión de la enfermedad o hasta que ya no era tolerado por el paciente. No se ha investigado el efecto de suspender el tratamiento después de lograr una respuesta citogénica completa (complete cytogenic response CCyR). Modificación de la dosis: inductores concomitantes potentes de CYP3A4: el uso de inductores concomitantes potentes de CYP3A4 puede reducir las concentraciones plasmáticas de dasatinib y su uso debe evitarse (por ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina y fenobarbital). La hierba de San Juan (St. John's Wort) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib de forma impredecible y su uso debe evitarse. De acuerdo con los estudios farmacocinéticos, en caso que se deba coadministrar un inhibidor potente de CYP3A4, se debe considerar un aumento de la dosis de dasatinib. Si se aumenta la dosis de dasatinib, debe monitorizarse cuidadosamente al paciente para detectar toxicidad (ver Interacciones farmacológicas). Inhibidores concomitantes potentes de CYP3A4: los inhibidores de CYP3A4 (por ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib. El jugo de pomelo también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib y su uso debe evitarse. Se recomienda la selección de una medicación concomitante alternativa con un potencial nulo o mínimo de inhibición de enzimas. Si se debe administrar dasatinib con un inhibidor de CYP3A4 potente, se debe considerar una disminución de la dosis hasta 20mg diarios. Si no se toleran 20mg/día, el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 debe interrumpirse, o bien dasatinib debe suspenderse hasta que el tratamiento con el inhibidor haya terminado. Cuando se interrumpa el uso de los inhibidores potentes, debe permitirse un período de reposo farmacológico de aproximadamente 1 semana antes de aumentar la dosis de dasatinib (ver Interacciones farmacológicas). Incremento gradual de la dosis: en estudios clínicos de pacientes adultos con LMC y LLA Ph+, se permitió el incremento gradual de la dosis a 140mg una vez al día (LMC en fase crónica) o 100mg 2 veces al día (LMC en fase avanzada y la LLA Ph+) en pacientes que no habían alcanzado respuestas hematológicas o citogénicas a la dosis inicial recomendada. Ajustes de la dosis por reacciones adversas: mielosupresión: en los estudios clínicos, se controló la mielosupresión mediante la interrupción o reducción de la dosis o la discontinuación de la terapia del estudio. Se ha usado el factor de crecimiento hematopoyético en pacientes con mielosupresión resistente. Reacciones adversas no hematológicas: si se desarrolla una reacción adversa grave no hematológica con el uso de dasatinib, se debe suspender el tratamiento hasta que se haya resuelto o mejorado el evento. A partir de ese momento, se puede recomenzar el tratamiento de la manera apropiada con una dosis reducida que depende de la gravedad inicial del evento. Pacientes pediátricos: no está recomendado el uso de dasatinib en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Pacientes de edad avanzada: no se han observado diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes relacionadas con la edad en estos pacientes. No es necesaria ninguna recomendación de dosis específica en los pacientes de edad avanzada. Insuficiencia hepática: pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave pueden recibir la dosis de inicio recomendada. Sin embargo, dasatinib debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal: no se han realizado ensayos clínicos con dasatinib en pacientes con función renal reducida (en los ensayos clínicos se excluyó a los pacientes con una concentración de creatinina sérica > 1,5 veces el límite superior del rango de normalidad). Como el aclaramiento renal de dasatinib y sus metabolitos representa < 4%, en pacientes con insuficiencia renal no se espera una disminución del aclaramiento corporal total.

Farmacología

Dasatinib inhibe la actividad de la kinasa BCR-ABL y de las kinasas de la familia SRC junto con otras kinasas oncogénicas específicas incluyendo c-KIT, los receptores kinasa de las efrinas (EPH) y el receptor del PDGF-b. Dasatinib es un inhibidor potente, a concentraciones subnanomolares (0,6­0,8 nM), de la kinasa BCR-ABL. Se une no sólo a la conformación inactiva de la enzima BCR-ABL, sino también a la activa. In vitro, dasatinib es activo en líneas celulares representativas de variantes de leucemia sensibles y resistentes a imatinib. Los estudios preclínicos demuestran que dasatinib puede superar la resistencia a imatinib resultante de la sobreexpresión de BCR-ABL, mutaciones del dominio de BCR-ABL kinasa, activación de las vías de señalización alternativas que afectan a las kinasas de la familia de SRC (LYN, HCK) y la sobreexpresión del gen (mdr) de resistencia múltiple. Además, dasatinib inhibe las kinasas de la familia SRC a concentraciones subnanomolares. In vivo, en experimentos independientes usando modelos murinos de LMC, dasatinib previno la progresión de la LMC crónica a fase blástica y prolongó la supervivencia de los ratones implantados con líneas celulares de LMC obtenidas de pacientes, en diversas localizaciones, incluido el sistema nervioso central. Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de dasatinib se alcanzaron entre 0,5 a 6 horas (Tmáx) después de la administración oral. Dasatinib muestra aumentos del AUC proporcionales a la dosis y una cinética de eliminación lineal en un rango de dosis de 15mg a 240mg/día. La vida media terminal promedio de dasatinib es de 3-5 horas. Los datos de un estudio de 54 individuos sanos a los cuales se les administró una dosis única de 100mg de dasatinib 30 minutos después de consumir una comida de alto contenido en grasa, mostraron un aumento del 14% en el AUC medio de dasatinib. Los efectos de la comida que se observaron no fueron clínicamente relevantes. Distribución: en pacientes, dasatinib tiene un volumen de distribución aparente muy grande (2.505 litros), lo que sugiere que el fármaco se distribuye ampliamente por el espacio extravascular. Basándose en los resultados de ensayos in vitro la unión a proteínas plasmáticas de dasatinib a las concentraciones clínicas relevantes es del 93% al 96% y no fue dependiente de la concentración a lo largo del rango de 100-500ng/ml. Metabolismo: dasatinib es ampliamente metabolizado en humanos, principalmente por la enzima 3A4 del citocromo P-450. La enzima CYP3A4 fue la principal responsable de la formación del metabolito activo. Las enzimas flavina 3-monooxigenasa (FMO-3) y uridina difosfato­glucuronosiltransferasa (UGT) también participan en la formación de metabolitos del dasatinib. En microsomas del hígado humano, el dasatinib fue un inhibidor tiempo dependiente débil de la CYP3A4. La exposición del metabolito activo, equipotente a dasatinib representa aproximadamente el 5% del AUC de dasatinib. Esto indica que es improbable que el metabolito activo de dasatinib tenga un papel importante en la farmacología observada de la droga. Dasatinib también tuvo otros metabolitos oxidativos inactivos. Eliminación: la eliminación se produce predominantemente por las heces, principalmente como metabolitos. Después de una dosis oral única de dasatinib marcado con [14C], se recuperó 4% y 85% de la radioactividad en orina y heces, respectivamente. En 10 días la fracción inalterada de dasatinib representó el 0,1% y el 19% de la dosis en orina y heces, respectivamente, mientras que el resto de la dosis se eliminó como metabolitos. Poblaciones especiales: los análisis farmacocinéticos de datos demográficos indican que no hay efectos clínicamente relevantes de la edad y el género en la farmacocinética de dasatinib. No se ha evaluado la farmacocinética de dasatinib en pacientes pediátricos. Deterioro de la función hepática: actualmente no hay estudios clínicos realizados con dasatinib en pacientes con disfunción hepática (los estudios clínicos han excluido a los pacientes con ALT o AST > 2,5 veces el límite superior del rango normal o bilirrubina total > 2 veces el límite superior del rango normal). La metabolización de dasatinib es principalmente hepática. Se recomienda tener precaución en pacientes con disfunción hepática. Deterioro de la función renal: no se realizaron estudios clínicos con dasatinib en pacientes con función renal disminuida. Menos del 4% de dasatinib y sus metabolitos se eliminan por vía renal. Interacciones clínicamente relevantes: dasatinib es un sustrato y un inhibidor del citocromo P-450 (CYP) 3A4. Por tanto, existe la posibilidad de interacción con otros medicamentos administrados simultáneamente, que se metabolizan fundamentalmente por CYP3A4 o que modulan su actividad. El uso concomitante de dasatinib y medicamentos que inhiban de forma potente el CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina) pueden aumentar la exposición a dasatinib. Por tanto, no se recomienda la coadministración de inhibidores potentes de CYP3A4 en pacientes que reciben dasatinib. El uso concomitante de dasatinib con medicamentos inductores de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o medicamentos a base de plantas que contienen Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) pueden reducir significativamente la exposición a dasatinib, incrementando potencialmente el riesgo de fracaso terapéutico. Por lo tanto, en pacientes que reciben dasatinib, deberá optarse por la coadministración con medicamentos alternativos con menor capacidad de inducción de CYP3A4. El uso simultáneo de dasatinib y un sustrato de CYP3A4 puede aumentar la concentración plasmática del sustrato de CYP3A4. Por tanto, es obligado prestar especial atención a la coadministración de dasatinib con sustratos de CYP3A4 de margen terapéutico estrecho como astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridilo o alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina, dihidroergotamina). El uso concomitante de dasatinib y antagonistas de la histamina tipo 2 (H2) (p. ej., famotidina), o los inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol) o hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio puede reducir la exposición a dasatinib. Por tanto, no se recomienda la utilización de los antagonistas H2 o inhibidores de la bomba de protones. Sin embargo, pueden administrarse productos con hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio hasta 2 horas antes ó 2 horas después de la administración de dasatinib.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Advertencias

Mielosupresión: el tratamiento con dasatinib se asocia a anemia, neutropenia y trombocitopenia. Se produce con más frecuencia en pacientes con LMC en fases avanzadas o LLA Ph+ que en pacientes con LMC en fase crónica. Deberán realizarse hemogramas completos cada semana durante los 2 primeros meses, y posteriormente cada mes o con la frecuencia que le sea indicada clínicamente. En general, la mielosupresión fue reversible y normalmente se controló interrumpiendo temporalmente la administración de dasatinib o reduciendo la dosis. En un ensayo de Fase III de optimización de la dosis en pacientes con LMC en fase crónica, se detectó mielosupresión Grados 3 o 4 con más frecuencia en los pacientes tratados con 70mg dos veces al día que en los pacientes tratados con 100mg una vez al día. Sangrado: en todos los ensayos clínicos, se produjeron hemorragias en el sistema nervioso central (SNC) en in vivo e in vitro sugieren que el tratamiento con dasatinib afecta de modo reversible a la activación de plaquetas. En los ensayos clínicos iniciales de dasatinib se excluyó a aquellos pacientes que tomaban medicamentos antiagregantes o anticoagulantes. En ensayos posteriores, se permitió el uso de anticoagulantes, ácido acetilsalicílico y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) junto con dasatinib si el recuento de plaquetas era > 50.000-75.000/mm. Hay que tener precaución si los pacientes utilizan antiagregantes o anticoagulantes. Retención de líquidos: dasatinib se asocia con retención de líquidos. En todos los ensayos clínicos, se informó de una retención Grados 3 o 4 en el 10% de los pacientes, e incluyó derrames pleural y pericárdico Grados 3 o 4 en el 7% y el 1% de los pacientes respectivamente. En Prolongación de QT: los datos in vitro sugieren que dasatinib tiene capacidad de prolongar la repolarización cardíaca ventricular (intervalo QT). En ensayos clínicos de Fase II en 865 pacientes con leucemia, tratados con dasatinib, el cambio medio del intervalo QTc respecto de los valores basales, aplicando el método de Fridericia (QTcF) fue de 4-6 mseg, con un límite superior en el intervalo de confianza del 95% 500 mseg. Dasatinib debe administrarse con precaución en pacientes que tengan o puedan desarrollar prolongación del QTc. Esto incluye pacientes con hipopotasemia o hipomagnesemia, pacientes con síndrome congénito de QT largo, pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otros medicamentos que induzcan prolongación de QT y pacientes en tratamiento con dosis altas acumulativas de antraciclinas. La hipopotasemia o hipomagnesemia debe corregirse antes de la administración de dasatinib. En los ensayos clínicos no se incluyeron pacientes con enfermedades cardiovasculares importantes o no controladas. Lactosa: este medicamento contiene 150mg de lactosa en la dosis diaria de 100mg y 210mg de lactosa en una dosis diaria de 140mg. Los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Interacciones

Principios activos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de dasatinib: los estudios in vitro indican que dasatinib es un sustrato de CYP3A4. El uso simultáneo de dasatinib con medicamentos que pueden inhibir la CYP3A4 (p.ej.: ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina) puede aumentar la exposición a dasatinib. Por tanto, en pacientes que reciban dasatinib, no se recomienda la administración sistémica de inhibidores potentes de CYP3A4. En base a los estudios in vitro, a concentraciones clínicamente relevantes, la unión de dasatinib a las proteínas plasmáticas es del 96% aproximadamente. No se han realizado estudios para evaluar la interacción de dasatinib con otros medicamentos que se unan a proteínas. Se desconoce el potencial de desplazamiento y su importancia clínica. Principios activos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de dasatinib: cuando se administró dasatinib durante 8 días por la tarde en combinación con 600mg de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, el AUC de dasatinib disminuyó en un 82%. Otros medicamentos que inducen la actividad de CYP3A4 (p.ej.: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o medicamentos a base de plantas que contengan Hypericum perforatum, también conocida como Hierba de San Juan) pueden también aumentar el metabolismo y disminuir las concentraciones plasmáticas de dasatinib. Por lo tanto, no se recomienda el uso simultáneo de inductores potentes de CYP3A4 con dasatinib. En pacientes en los que estén indicados la rifampicina u otros inductores de CYP3A4, deben usarse medicamentos alternativos con menor potencial de inducción enzimática. Antagonistas de receptores histamina-2 e inhibidores de la bomba de protones: es probable que la supresión a largo plazo de la secreción de ácido gástrico por antagonistas-H2 o inhibidores de la bomba de protones (p. ej., famotidina y omeprazol) reduzca la exposición a dasatinib. En un ensayo de dosis única en sujetos sanos, la administración de famotidina 10 horas antes de una dosis única de dasatinib redujo la exposición a dasatinib en un 61%. Debe valorarse el uso de antiácidos en lugar de los antagonistas-H2 o los inhibidores de la bomba de protones en pacientes que reciban tratamiento con dasatinib. Antiácidos: los datos preclínicos demuestran que la solubilidad de dasatinib es pH-dependiente. En sujetos sanos, el uso simultáneo de antiácidos con hidróxido de aluminio/magnesio y dasatinib redujo el AUC de una dosis única de dasatinib un 55% y la Cmáx un 58%. Sin embargo, cuando los antiácidos se administraron 2 horas antes de una dosis única de dasatinib, no se observaron cambios relevantes en la concentración o la exposición a dasatinib. Así pues, los antiácidos deben administrarse hasta 2 horas antes o 2 horas después de dasatinib. Principios activos cuya concentración plasmática puede verse alterada por dasatinib: el uso simultáneo de dasatinib y un sustrato de CYP3A4 puede aumentar la exposición al sustrato de CYP3A4. En un ensayo en sujetos sanos, una dosis única de 100mg de dasatinib aumentó el AUC y la Cmáx de la simvastatina, un sustrato conocido de CYP3A4 un 20% y 37% respectivamente. No puede excluirse que el efecto sea superior después de dosis múltiples de dasatinib. Por tanto, los sustratos de CYP3A4 con margen terapéutico estrecho [(p. ej., astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil o alcaloides del cornezuelo del centeno (ergotamina, dihidroergotamina)] deben administrarse con precaución en pacientes que están recibiendo dasatinib. La información in vitro indica un riesgo potencial de interacción con sustratos CYP2C8, tales como glitazonas. Embarazo y lactancia: embarazo (categoría D): dasatinib puede ocasionar daño al feto al ser administrado a una mujer embarazada. En estudios no clínicos, a concentraciones plasmáticas inferiores a las observadas en seres humanos que reciben dosis terapéuticas de dasatinib, se observó toxicidad fetal en ratas y conejos. En las ratas se observó muerte fetal. Tanto en ratas como en conejos, las dosis más bajas de dasatinib probadas (rata: 2,5mg/kg/día [15mg/m2/día] y conejo: 0,5mg/kg/día [6mg/m2/día]) generaron toxicidad embrio-fetal. Estas dosis produjeron AUC materna de 105ng*h/ml (0,3 veces el AUC humana en hembras a una dosis de 70mg dos veces al día) y 44ng*h/ml (0,1 veces el AUC humana) en ratas y conejos respectivamente. La toxicidad embrio-fetal incluyó malformaciones esqueléticas en múltiples sitios (omóplato, húmero, fémur, radio, costillas, clavícula), osificación reducida (esternón; vértebras torácicas, lumbares y sacras; falanges de las extremidades delanteras, pelvis y hueso hioide), edema y microhepatía. Se debe advertir a las mujeres que existe un riesgo potencial para el feto y que deben evitar quedar embarazadas. Si se usa dasatinib durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está tomando dasatinib, la paciente debe ser advertida respecto del riesgo potencial para el feto. Madres lactantes: se desconoce si dasatinib se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido a la potencialidad de reacciones adversas graves al dasatinib en lactantes, se debe decidir si se interrumpirá el amamantamiento o el uso del fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: no se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben ser informados de que pueden sufrir alguna reacción adversa como mareos o visión borrosa durante el tratamiento con dasatinib. Por lo tanto, se les debe recomendar que cuando conduzcan un coche o manejen máquinas lo hagan con precaución.

Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a dasatinib en 2.182 pacientes con leucemia en estudios clínicos (dosis inicial de 100mg una vez al día, 140mg una vez al día, 50mg dos veces al día, ó 70mg 2 veces al día). La duración promedio del tratamiento fue de 11 meses (rango de 0,03 a 26 meses). La mayoría de los pacientes tratados con dasatinib experimentaron reacciones adversas al fármaco en algún momento. Se discontinuó el uso del fármaco por las reacciones adversas al mismo en el 9% de los pacientes con LMC en fase crónica, 10% con LMC en fase acelerada, 15% con LMC en fase mieloblástica y 8% con LMC en fase linfoblástica o LLA Ph+. En un estudio de optimización de la dosis de fase III en pacientes con LMC en fase crónica, la tasa de interrupción debido a reacciones adversas fue inferior en pacientes tratados con 100mg una vez por día que en pacientes tratados con 70mg dos veces por día (4% y 12%, respectivamente). Las reacciones adversas informadas con más frecuencia (en > 20% de los pacientes) incluyeron eventos de retención de líquido, diarrea, cefalea, erupción cutánea, náuseas, hemorragia, fatiga y disnea. Las reacciones adversas graves informadas con más frecuencia incluyeron derrame pleural (9%), pirexia (3%), neumonía (3%), infección (2%), neutropenia febril (4%), hemorragia gastrointestinal (4%), disnea (3%), sepsis (1%), diarrea (2%), insuficiencia cardíaca congestiva (2%), y derrame pericárdico (1%). En un estudio aleatorizado de Fase II de LMC en fase crónica, 101 pacientes fueron tratados con dasatinib (dosis inicial de 70mg dos veces por día) y 49 pacientes fueron tratados con imatinib (dosificación inicial de 800mg por día [400mg dos veces por día]). En este estudio se permitieron grupos cruzados a la terapia alternativa. La duración media de la terapia antes de los grupos cruzados fue mayor para dasatinib (19 meses) que para imatinib (3 meses). En el estudio de optimización de la dosis de Fase III en pacientes con LMC en fase crónica, la duración media de la terapia fue de aproximadamente de 12 meses (intervalo Alteraciones de laboratorio: generalmente se informó mielosupresión en todas las poblaciones de pacientes. La frecuencia de neutropenia Grados 3 o 4, trombocitopenia y anemia fue mayor en los pacientes con LMC en fase avanzada o LLA Ph+ que en la LMC en fase crónica. Se informó mielosupresión en pacientes con valores de laboratorio iniciales normales, como así también en pacientes con alteraciones preexistentes de laboratorio. En los pacientes que experimentaron mielosupresión severa, la recuperación generalmente ocurrió después de la interrupción de la dosis o su reducción; la interrupción permanente del tratamiento ocurrió en el 1% de los pacientes. Se informaron elevaciones de transaminasas o bilirrubina de Grados 3 o 4 e hipocalcemia e hipofosfatemia de Grados 3 o 4 en pacientes con cualquiera de las fases de LMC, pero se informaron con una mayor frecuencia en pacientes con LMC en fase mieloblástica o linfoblástica y LLA Ph+. Las elevaciones en transaminasas o bilirrubina usualmente se manejaron con una reducción o interrupción de la dosis. Los pacientes con desarrollo de hipocalcemia de Grados 3 o 4 durante el curso de la terapia con dasatinib a menudo se recuperaron con un suplemento de calcio por vía oral. En el estudio aleatorizado de Fase II, la frecuencia de neutropenia de Grados 3 o 4, trombocitopenia y anemia fue de 63%, 56% y 19%, respectivamente, en el grupo de dasatinib y 39%, 14% y 8%, respectivamente, en el grupo de imatinib. La frecuencia de hipocalcemia de Grados 3 o 4 fue 4% en el grupo de dasatinib y 0% en el grupo de imatinib.