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Reductor del colesterol total, LDL y triglicéridos. Código ATC: B04A B.

Indicaciones

Atorvastatin está indicado como un accesorio de una dieta restringida en grasas saturadas y en colesterol para reducir los elevados niveles de C-total, apoB y TG en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigotas familiar y no familiar) y mixta (Fredrickson Tipos IIa y IIb). Atorvastatin está también indicado para reducir el C-total y LDL-C en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigotas como auxiliar a otros tratamientos de reducción de lípidos (ej., plasmaferesis LDL) o si tales tratamientos no se encuentran disponibles. Previo al inicio del tratamiento, deben excluirse todas las causas de hipercolesterolemia secundaria (diabetes, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, disproteinemia), enfermedad obstructiva hepática y tratamientos con droga o alcoholismo, y realizarse un perfil de lípidos para medir el C-total, LDL-C, HDL-C y TG. Para pacientes con TG menor a 400 mg/dl (menor 4,5 mmol/litro), LDL-C puede estar estimado empleando la siguiente ecuación: LDL-C = C-total - (0,20 x [TG] + HDL-C). Para los niveles de TG menores a 400 mg/dl (menor a 4,5 mmol/litro), esta ecuación es menos segura y las concentraciones LDL-C deben determinarse por ultracentrifugación.

Dosificación

Antes de recibir atorvastatin, el paciente debe iniciar una dieta estándar de disminución del colesterol y debe continuarla durante el tratamiento con atorvastatin. Hipercolesterolemia (heterocigotas familiar y no famliar) y dislipidemia mixta (Fredrickson Tipos IIa y IIb): La dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. Los límites de la droga son de 10 mg a 80 mg una vez al día. Atorvastatin puede ser administrado como dosis única en cualquier momento del día, en las comidas o fuera de ellas. El tratamiento debe ser individualizado de acuerdo con el objetivo del mismo y la respuesta. Después de iniciado y/o en la titulación de atorvastatin, los niveles de lípidos deben ser analizados dentro de las 2 a 4 semanas y la dosis debe ser ajustada en consecuencia. Por cuanto el objetivo del tratamiento es disminuir el LDL, se recomienda que los niveles de LDL-C sean usados para iniciar y valorar la respuesta al tratamiento. Sólo si los niveles LDL-C no se encuentran disponibles, debe emplearse el C-total para monitorear el tratamiento. Hipercolesterolemia familiar homocigotas: La dosis de atorvastatin en pacientes con homocigotas FH es de 10 mg a 80 mg diarios. Atorvastatin debe ser usado como accesorio para cualquier otro tratamiento de reducción de lípidos en estos pacientes o si dichos tratamientos no se encuentran disponibles. Tratamiento concomitante: Atorvastatin puede ser usado en combinación con una resina ligadora de ácido biliar para efecto aditivo. La combinación de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y fibratos generalmente debe evitarse. Dosis en pacientes con insuficiencia renal: La insuficiencia renal no afecta las concentraciones de plasma ni la reducción LDL-C de atorvastatin; de este modo, el ajuste de la droga en pacientes con disfunción renal no es necesario.

Farmacología

Atorvastatin inhibe en forma selectiva la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte 30 hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de esteroles, incluyendo el colesterol. El colesterol y los triglicéridos circulan en el flujo sanguíneo como parte de conjuntos de lipoproteínas. Por ultracentrifugado, estos conjuntos se separan en fracciones de HDL (lipoproteínas de alta densidad), IDL (lipoproteínas de densidad intermedia), LDL (lipoproteínas de baja densidad) y VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). Los triglicéridos (TG) y el colesterol en el hígado son incorporados en las VLDL y liberados en el plasma para su transferencia a los tejidos periféricos. La LDL se forma de laVLDL y es catabolizada primariamente a través del receptor LDL de alta afinidad.Estudios clínicos y patológicos demuestran que elevados niveles plasmáticos del colesterol total (C-total), LDL-colesterol (LDL-C), y apolipoproteína B (apo B) promueven la aterosclerosis humana y son factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, mientras que los niveles de HDL-C incrementados están asociados con una disminución del riesgo cardiovascular. En modelos animales, atorvastatin disminuye los niveles de colesterol plasmático y lipoproteicos inhibiendo la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado y aumentando el número de receptores LDL hepáticos en la superficie de las células para aumentar la captación y catabolismo de LDL; atorvastatin también reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. Atorvastatin reduce el LDL-C en algunos pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigotas (FH), una población que ocasionalmente responde a otra/s medicación/es para reducir los lípidos. Una variedad de estudios clínicos han demostrado que niveles elevados de C-total, LDLC y apo B (un complejo de membrana para LDL-C) promueven la aterosclerosis en humanos. De igual modo, niveles disminuidos de HDL-C (y su complejo transportador, apo A) están asociados con el desarrollo de aterosclerosis. Investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad cardiovascular y la mortalidad varían directamente con el nivel de C-total y LDL-C, y en forma inversa con el nivel de HDL-C. Atorvastatin reduce al C-total LDL-C y apo B en pacientes con homocigotas y heterocigotas FH, formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipemia mixta. Atorvastatin también reduce VLDL-C y TG y produce aumentos variables en HDL-C y apoliproteína A-1.El efecto de atorvastatin sobre la morbilidad cardiovascular y mortalidad no ha sido determinado.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la medicación. Insuficiencia hepática o aumentos persistentes inexplicados de transaminasas séricas.

Advertencias

Los inhibidores del HMG-CoA reductasa, al igual que algunos otros tratamientos para la reducción de lípidos, han sido asociados con anormalidades en la función hepática. Aumentos persistentes (menos de 3 veces el límite superior del [UNL] normal presente en dos o más ocasiones) en las transaminasas séricas ocurrieron en 0,7% de los pacientes que recibieron atorvastatin en ensayos clínicos. La incidencia de estas anormalidades fue del 0,2%; 0,2%; 0,6% y 2,3% para 10, 20, 40 y 80 mg, respectivamente. En estudios clínicos un paciente desarrolló ictericia. Los aumentos en los test de función hepática en otros pacientes no estuvieron asociados con ictericia y otros signos o síntomas clínicos. Con la reducción, interrupción o discontinuación de la droga, los niveles de transaminasa retornaron a, o casi los niveles previos al tratamiento sin secuela. Dieciocho de 30 pacientes con elevaciones persistentes de test de función hepática continuaron el tratamiento con una dosis reducida de atorvastatin. Se recomienda la realización de los tests de función hepática antes del comienzo del tratamiento, a las 6 y 12 semanas después de iniciado el tratamiento o aumento en la dosis, y de allí en adelante en forma periódica, cada 6 meses. Estos cambios ocurren, generalmente, en los primeros 3 meses del tratamiento con atorvastatin. Los pacientes que desarrollan niveles de transaminasas aumentadas deben ser controlados hasta que las anormalidades sean resueltas. De continuar un aumento en GOT o GPT de mayor 3 veces UNL, se recomienda la reducción de la dosis o la remisión de atorvastatin. En pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o que presentan historia de disfunción hepática, atorvastatin debe ser empleado con cuidado. La disfunción hepática activa o el aumento persistente sin explicación de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de atorvastatin. Osteo-Muscular: con otras drogas de esta clase ha sido informada rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria. En pacientes tratados con atorvastatin se informó mialgia no complicada.En cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o marcado aumento de CPK, debe considerarse miopatía, definida como dolor o debilitamiento muscular junto con aumentos en los valores de creatina fosfoquinasa (CPK) mayor a 10 veces ULN. Se debe advertir a los pacientes informar a la brevedad la presencia de dolor muscular que no tenga explicación alguna, sensibilidad o debilidad, particularmente si está acompañado de malestar o fiebre. El tratamiento con atorvastatin debe ser discontinuado si ocurren niveles de CPK elevadamente marcados o si se diagnostica o sospecha miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas en esta clase se encuentra aumentado con la administración concurrente de ciclosporina, derivados de ácidos fíbricos, eritromicina, niacina o antifúngicos azoles. Los médicos que consideran el tratamiento combinado con atorvastatin y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, drogas inmunosupresoras, antifúngicos azoles o dosis reductoras de lípidos de niacina, deben pesar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y deben controlar minuciosamente a los pacientes para detectar cualquier signo o síntoma de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante los primeros meses de iniciado el tratamiento y durante cualquier período de titulación hacia arriba de la dosis de cualquiera de las drogas. En estas situaciones, deben considerarse periódicamente las determinaciones de creatina fosfoquinasa (CPK), pero no existe seguridad que dichos controles prevengan la ocurrencia de miopatía severa. En cualquier paciente con una condición grave, aguda, que sugiera una miopatía o que presente un factor de riesgo que predisponga al desarrollo de disfunción renal secundaria o rabdomiólisis (ej., infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, trauma, desórdenes electrolíticos, endócrinos y metabólicos severos, y ataques que no puedan ser controlados), el tratamiento con atorvastatin debe ser temporariamente suspendido o discontinuado.

Interacciones

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase se encuentra aumentado con la administración concurrente de ciclosporina, derivados de ácido fíbrico, niacina (ácido nicotínico), eritromicina, antifúngicos azoles. Antiácido: cuando se coadministraron atorvastatin y antiácidos con hidróxido de aluminio suspensión, las concentraciones en plasma de atorvastatin disminuyeron aproximadamente un 35%. No obstante, la reducción LDL-C no se vio alterada. Antipirina: por cuanto atorvastatin no afecta la farmacocinética de antipirina, no son de esperarse interacciones con estas drogas metabolizadas por las mismas isoenzimas citocromáticas. Colestipol: las concentraciones en plasma de atorvastatin disminuyeron aproximadamente el 25% cuando se administró en forma conjunta atorvastatin y colestipol. Sin embargo, la reducción LDL-C fue mayor con atorvastatin y colestipol coadministradas que cuando cada droga se suministró por separado. Cimetidina: las concentraciones en plasma de atorvastatin y la reducción LDL-C no resultaron alteradas por la administración conjunta de cimetidina. Digoxina: cuando se administraron en forma conjunta dosis múltiples de atorvastatin y digoxina, las concentraciones en estado fijo de digoxina en plasma aumentaron aproximadamente el 20%. Los pacientes que ingieren digoxina deben ser controlados adecuadamente. Eritromicina: en individuos sanos, las concentraciones de atorvastatin en plasma aumentaron aproximadamente el 40% con la administración conjunta de atorvastatin y eritromicina, un inhibidor conocido del citocromo P450 3A4. Anticonceptivos orales: la coadministración de atorvastatin y anticonceptivos orales aumentó los valores AUC para la noretindrona y el etinilestradiol en aproximadamente el 30 y el 20%. Estos aumentos deben ser considerados cuando se selecciona un anticonceptivo oral para mujeres que toman atorvastatin. Warfarina: atorvastatin no tienen efecto clínico significativo sobre el tiempo de protrombina cuando se administra a pacientes que reciben tratamiento crónico con warfarina. Otros tratamientos concomitantes: en estudios clínicos, se usó atorvastatin en forma concomitante con agentes antihipertensivos y tratamiento de reemplazo de estrógenos sin evidencia de interacciones adversas significativas. No se han reralizado estudios de interacción con agentes específicos. Función endocrina: Los inhibidores del HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis de colesterol y, teóricamente, pueden atenuar la producción de esteroides adrenal y/o gonadal. Estudios clínicos han demostrado que atorvastatin no reduce la concentración de cortisol en plasma basal o deteriora la reserva adrenal. Los efectos de los inhibidores de la reductasas HMG-CoA sobre la fertilidad masculina no han sido estudiados en un número adecuado de pacientes. Se desconocen los efectos, si los hubiere, sobre el eje pituitario-gonadal en mujeres durante la premenopausia. Se debe prestar atención si se administra en forma concomitante un inhibidor de la reductasa HMG-CoA con drogas que pueden disminuir los niveles o actividad de las hormonas esteroideas endógenas, tales como ketoconazol, espironolactona y cimetidina. Toxicidad SNC: En una perra tratada durante 3 meses con 120 mg/kg/día se observó hemorragia cerebral. En otro perro hembra que fue sacrificado en condición moribunda después de 11 semanas con dosis ascendentes de hasta 280 mg/kg/día, se observó hemorragia cerebral y vacuolización del nervio óptico. La dosis de 120 mg/kg/día resultó en una exposición sistémica de aproximadamente 16 veces el área por debajo de la curva de plasma en humanos (AUC 0-24 horas) basada en la dosis máxima en humanos de 80 mg/día. En cada uno de los 2 perros macho (uno tratado con 10 mg/kg/día y otro con 120 mg /kg/día) en un estudio realizado por el lapso de 2 años, se observó una única convulsión tónica. No se observaron lesiones SNC en ratones después del tratamiento crónico durante hasta 2 años a dosis de hasta 400 mg/kg/día o en ratas a dosis de hasta 100 mg/kg/día. Estas dosis fueron de 6 a 11 veces (ratón) y 8 a 16 veces (rata) el AUC en humanos (0-24) basadas en la dosis máxima recomendada en humanos de 80 mg/día. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: En un estudio sobre carcinogenicidad realizado por el lapso de 2 años en ratas a dosis de 10, 30 y 100 mg/kg/día, se encontraron dos tumores raros en el músculo en hembras tratadas con altas dosis: en una, un rhabdomiosarcoma y, en la otra, un fibrosarcoma. Esta dosis representa un valor AUC (0-24) en plasma de aproximadamente 16 veces la exposición media de la droga en plasma de humanos después de una dosis oral de 80 mg. Un estudio sobre carcinogenicidad realizado durante 2 años en ratones a quienes se les administró 100, 200 ó 400 mg/kg/día se observó un aumento significativo en adenomas hepáticos en machos tratados con altas dosis y carcinomas hepáticos en hembras tratadas con altas dosis. Estos descubrimientos ocurrieron en los valores AUC (0-24) en plasma de aproximadamente 6 veces la exposición media de la droga en plasma en humanos después de una dosis oral de 80 mg. En los siguientes tests realizados con y sin activación metabólica, in vitro, atorvastatin no fue mutagénico o clastogénico: test de Ames con Salmonella typhimurium y Escherechia coli, la prueba de mutación prematura en las células del pulmón con hámsters de la China y el ensayo de aberrración cromosómica en células del pulmón en hámster de la China. Atorvastatin fue negativo en el test in vivo del micronúcleo del ratón. Los estudios en ratas realizados a dosis de hasta 175 mg/kg (15 veces la exposición en humanos) no produjo cambios en la fertilidad. Ratas macho a quienes se le administró 100 mg/kg/día durante 11 semanas antes de apareamiento presentaron una disminución en la motilidad de los espermas, concentración de la cabeza espermática y disminución de espermas anormales. Atorvastatin no causó efectos reproductores en perros tratados con dosis de 10, 40 ó 120 mg/kg durante 2 años. Embarazo: Categoría X. No se ha establecido la seguridad en el uso por parte de mujeres embarazadas. Atorvastatin atraviesa la placenta en la rata y alcanza un nivel en el hígado en el feto equivalente al del plasma materno. Atorvastatin no resultó teratogénico en ratas a dosis de hasta 300 mg/kg/día o en conejos a dosis de hasta 100 mg/kg/día. Estas dosis resultaron en múltiplos de alrededor de 30 veces (rata) o 20 veces (conejo) la exposición en humanos basada en el área de superficie (mg/m2). En un estudio realizado en ratas a quienes se les administró 20, 100 ó 225 mg/kg/día, a partir del 7mo. día de estación hasta el día 21 de la lactancia (destete), se observó una disminución en la supervivencia de la cría al nacimiento, durante el período neonatal y de destete, y la madurez de la cría de madres tratadas con dosis de 225 mg/kg/día. El peso corporal disminuyó en los días 4 y 21 en la cría de madres tratadas con dosis de 100 mg/kg/día; el peso corporal de la cría disminuyó en el nacimiento y a los días 4, 21 y 91 a 225 mg/kg/día. El desarrollo de la cría fue demorado (performance rotorod a 100 mg/kg/día) y sobresalto acústico; separación del pabellón de la oreja y apertura de los ojos a 225 mg/kg/día. Estas dosis corresponden a 6 veces (100 mg/kg) y 22 veces (225 mg/kg) en el AUC en humanos a 80 mg/día. Después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa se recibieron excepcionales informes de anormalidades congénitas. Se presentó un informe sobre deformidad ósea severa congénita, fístula tráqueo-esofágica y atresia anal (asociación VATER) en un bebé nacido de una mujer que tomó lovastatin con sulfato de dextroanfetamina durante el primer trimestre del embarazo. Se debe administrar atorvastatin a mujeres potencialmente fértiles sólo cuando dichas pacientes tienen altas posibilidades de no poder concebir y han sido informadas sobre los riesgos potenciales. Si encontrándose en tratamiento con atorvastatin, la mujer quedara embarazada, se ha de discontinuar con el tratamiento y se debe advertir nuevamente a la paciente sobre los riesgos potenciales para el feto. Lactancia: Las ratas lactantes presentaron niveles de droga en hígado y en plasma del 50 y 40%, respectivamente, de aquel encontrado en la leche de sus madres. Debido al potencial de reacciones adversas en lactantes, las mujeres en tratamiento con atorvastatin no deben amamantar. Uso pediátrico: La experiencia en el tratamiento de la población pediátrica está limitada a dosis de atorvastatin de hasta 80 mg/día durante 1 año en 8 pacientes con homocigotas FH. No se informó sobre anormalidades clínicas o bioquímicas en estos pacientes. Ninguno de ellos se encontraba por debajo de la edad de 9 años. Uso geriátrico: La experiencia en el tratamiento en adultos de 70 años o más con dosis de 80 mg/día ha sido evaluada en 221 pacientes. La seguridad y eficacia de atorvastatin en esta población fue similar a la de aquellos pacientes menores de 70 años.

Atorvastatin es generalmente bien tolerado. Las reacciones adversas han sido leves a transitorias. En estudios clínicos controlados realizados con 2502 pacientes, menos del 2% discontinuaron el tratamiento debido a las experiencias adversas atribuidas a atorvastatin. Las reacciones adversas más frecuentes que se consideran relacionadas con este medicamento fueron constipación, flatulencia, dispepsia y dolor abdominal. Experiencias clínicas adversas: La tabla I muestra las experiencias adversas informadas en > /= 2% de los pacientes en estudios clínicos placebo-controlados de atorvastatin, sin considerar la determinación de causalidad. Tabla I: Reacciones adversas en estudios contra placebo-controlados de atorvastatin (% de pacientes).Las siguientes reacciones adversas fueron informadas, sin contar la determinación de causalidad, en menos del 2% de los pacientes tratados con atorvastatin en ensayos clínicos. Todo el cuerpo: edema de cara, fiebre, rigidez de cuello, malestar, fotosensibilidad, edema generalizado. Sistema digestivo: gastroenteritis, tests anormales de función hepática, colitis, vómitos, gastritis, sequedad de boca, hemorragia rectal, esofagitis, eructos, ulceración de la boca, anorexia, aumento del apetito, estomatitis, dolor biliar, queilitis, úlcera de duodeno, disfagia, enteritis, melena, hemorragia gingival, úlcera de estómago, tenesmos, estomatitis ulcerativa, hepatitis, pancreatitis, ictericia colestática. Sistema respiratorio: neumonía, disnea, asma, epistaxis. Sistema nervioso: parestesia, somnolencia, amnesia, sueños anormales, disminución de la libido, inestabilidad emocional, falta de coordinación, neuropatía periférica, tortícolis, parálisis facial, hiperquinesia. Sistema musculoesquelético: calambres en extremidades inferiores, bursitis, tenosinovitis, miastenia, contractura tendinosa, miositis. Piel: prurito, dermatitis de contacto, alopecia, piel seca, sudoración, acné, urticaria, eczema, seborrea, úlcera de piel. Sistema urogenital: frecuencia urinaria, cistitis, hematuria, impotencia, disuria, cálculos de riñón, nicturia, epididimitis, mama fibrocística, hemorragia vaginal, albuminuria, agrandamiento de mamas, metrorragia, nefritis, incontinencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria, eyaculación anormal, hemorragia uterina. Sentidos: ambliopía, tinnitus, sequedad de ojos, desorden de refracción, hemorragia de ojos, sordera, glaucoma, parosmia, pérdida del gusto, perversión del gusto. Sistema cardiovascular: palpitaciones, vasodilatación, síncope, migraña, hipotensión postural, flebitis, arritmia. Trastornos metabólicos y nutricionales: hiperglucemia, aumento de la creatina fosfoquinasa, gota, aumento de peso, hipoglucemia. Sistema hemático y linfático: equimosis, anemia, linfadenopatía, trombocitopenia, petequia.