Latrigin 25 / 50 / 100 / 200 - Información, expertos y preguntas frecuentes

Antiepiléptico.

Indicaciones

Epilepsia: uso como adyuvante: tratamiento coadyuvante de las crisis convulsivas parciales en adultos y pacientes pediátricos (=2 años). El producto también se halla indicado como tratamiento adyuvante de las crisis convulsivas generalizadas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut en adultos y pacientes pediátricos (=2 años). Uso como monoterapia: está indicado para la conversión a monoterapia en adultos con crisis convulsivas parciales que estén siendo tratados con carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, o valproato como única droga antiepiléptica (DAE). La seguridad y eficacia de lamotrigina no ha sido establecida: 1) como monoterapia inicial, 2) para la conversión a la monoterapia desde DAE distintas de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, o valproato, 3) para la conversión simultánea a la monoterapia desde 2 o más DAE concomitantes. La seguridad y eficacia en pacientes menores de 16 años, a excepción de aquellos con crisis convulsivas parciales y crisis convulsivas generalizadas del síndrome de Lennox-Gastaut, no ha sido establecida. Trastorno bipolar: tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I para retrasar la aparición de episodios afectivos (depresión, manía, hipomanía, episodios mixtos) en pacientes tratados por episodios afectivos agudos con terapia estándar. La eficacia de lamotrigina en el tratamiento agudo de los episodios afectivos no ha sido establecida. La eficacia de lamotrigina como tratamiento de mantenimiento fue establecida en 2 estudios clínicos placebo-controlados de 18 meses de duración en pacientes con trastorno bipolar I (según DSM-IV). El médico que elija utilizar lamotrigina por períodos mayores a 18 meses deberá reevaluar periódicamente la utilidad de la droga a largo plazo para cada paciente en particular.

Dosificación

Esquema posológico recomendado: recomendaciones posológicas en adultos y niños mayores de 12 años:En todos los casos, la dosis inicial recomendada no deberá excederse y deberá respetarse el aumento progresivo de las dosis, debido al riesgo de erupción cutánea (ver Advertencias). Los pacientes que pesan menos de 25kg, y que toman valproato de sodio pueden recibir 5mg de lamotrigina en días alternos las primeras dos semanas. Es probable que los pacientes entre 2 y 6 años requieran una dosis de mantenimiento en el límite superior de la recomendada. Niños menores de 2 años: no se dispone de información suficiente sobre el uso de lamotrigina en niños menores de 2 años. Ancianos: la información sobre el uso de lamotrigina es limitada. No hay evidencias que sugieran que la respuesta difiere de la población joven. Sin embargo, se recomienda administrar con precaución en este grupo etario. Insuficiencia renal: en estudios de dosis única en sujetos con insuficiencia renal terminal, no se alteraron significativamente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina. Sin embargo, puede esperarse acumulación de metabolitos glucurónidos, por lo que debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: la experiencia en pacientes con insuficiencia hepática es limitada. En base a los estudios de farmacología clínica en 24 pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa, se pueden seguir las recomendaciones generales. La dosis inicial, de titulación y de mantenimiento deben reducirse generalmente un 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y un 75% en pacientes con insuficiencia hepática severa. La titulación de la dosis y la dosis de mantenimiento deben ajustarse de acuerdo con la respuesta clínica. Estrategia de discontinuación: en pacientes tratados con lamotrigina en forma concomitante con otras DAE, se deberá reevaluar todas las DAE incluidas en el régimen en caso de cambios en el control de las convulsiones, o de la aparición o empeoramiento de las reacciones adversas observadas. Si se decide discontinuar el tratamiento con lamotrigina, se recomienda una reducción progresiva de la dosis durante un lapso de hasta 2 semanas (aproximadamente un 50% por semana) a menos que se requiera una reducción más rápida (ver Precauciones). La discontinuación de DAE inductoras de enzimas puede prolongar la vida media de lamotrigina, y la discontinuación del ácido valproico acortarla. Conversión desde un tratamiento con una única DAE inductora de enzimas a una monoterapia con lamotrigina en pacientes =16 años: la conversión del régimen involucra 2 pasos. En el primero, lamotrigina es titulado a la dosis efectiva manteniendo la dosis del DAE inductora de enzimas a un nivel fijo; en el segundo paso, la DAE inductora de enzimas es gradualmente discontinuada durante un período de 4 semanas. La dosis de mantenimiento de lamotrigina como monoterapia es de 500mg/día administrados en dos tomas. Conversión de un tratamiento concomitante con valproato a una monoterapia con lamotrigina: el régimen de conversión involucra 4 pasos, según se describe en el siguiente esquema:Trastorno bipolar: la dosis blanco de lamotrigina es 200mg/día (100mg/día en combinación con valproato y 400mg/día en combinación con carbamazepina u otras drogas inductoras de enzimas). En estudios clínicos con lamotrigina como monoterapia, no se han observado beneficios adicionales con 400mg/día en comparación con 200mg/día. El tratamiento con lamotrigina es introducido, dependiendo de la medicación concomitante, con el siguiente régimen posológico:Si luego de la estabilización del paciente se discontinúa alguna de las medicaciones psicotrópicas concomitantes, la dosis de lamotrigina debe ser ajustada. Para pacientes que discontinúen valproato, la dosis de lamotrigina debe ser duplicada mediante incrementos semanales iguales durante un período de 2 semanas. Para pacientes que discontinúen carbamazepina u otros agentes inductores de enzimas, la dosis de lamotrigina debe permanecer sin cambios durante la primera semana y luego deberá disminuirse a la mitad mediante disminuciones semanales iguales durante un período de 2 semanas. Posteriormente la dosis de lamotrigina puede ser ajustada hasta alcanzar la dosis blanco (200mg), en función de la respuesta clínica del paciente. Si otras drogas son introducidas subsecuentemente, puede ser necesario un ajuste de la dosis de lamotrigina. En particular, la introducción de valproato requiere la reducción de la dosis de lamotrigina. A fin de evitar el incremento del riesgo de rash, no debe excederse la dosis inicial recomendada, ni la subsiguiente titulación de la dosis (ver Advertencias). No se ha establecido la duración del tratamiento con lamotrigina. El beneficio del tratamiento de mantenimiento con lamotrigina para retardar las recaídas afectivas se evidenció en pacientes con depresión o manía que respondieron al tratamiento estándar durante una fase aguda de tratamiento de 8-16 semanas y fueron luego tratados con lamotrigina o placebo por un período de hasta 76 semanas. Sin embargo, los pacientes deben ser periódicamente reevaluados para determinar la necesidad del tratamiento de mantenimiento. Discontinuación del tratamiento en trastorno bipolar: como con otras drogas anticonvulsivantes, la terapia con lamotrigina no debe ser abruptamente discontinuada. Durante la discontinuación de lamotrigina se deberá realizar una reducción escalonada y prudente de la dosis durante al menos 2 semanas (aproximadamente 50% por semana), a menos que por razones de intolerancia se requiera una discontinuación más rápida. Forma de administración: los comprimidos pueden tragarse enteros, masticarse o dispersarse en agua o jugo de fruta diluido. Si los comprimidos son masticados, se puede beber una pequeña cantidad de líquido para ayudar a su deglución. Para dispersar el comprimido, colocarlo en un pequeño volumen de agua o jugo de fruta diluido (al menos suficiente para cubrir el comprimido entero) en un vaso o cuchara. Luego de aproximadamente 1 minuto, cuando los comprimidos están completamente disgregados, agitar y consumir la totalidad del líquido inmediatamente.

Farmacología

Acción farmacológica: la lamotrigina es una droga antiepiléptica de la clase de las feniltriazinas, químicamente no relacionada con otros antiepilépticos existentes. El mecanismo exacto de la acción anticonvulsivante de lamotrigina no se conoce. En modelos en animales diseñados para detectar la actividad anticonvulsivante, lamotrigina fue efectiva en la prevención de la propagación de las convulsiones en los tests de electroshock máximo (MES) y en el de pentilenetetrazol, y previno las convulsiones en los tests de actividad antiepiléptica (visuales y eléctricamente evocados). Un mecanismo propuesto involucra un efecto sobre los canales de sodio. Estudios farmacológicos in vitro sugieren que lamotrigina inhibe los canales de sodio voltaje dependientes, estabilizando así las membranas neuronales y modulando, en consecuencia, la liberación presináptica de aminoácidos excitatorios (por ej. glutamato y aspartato). Lamotrigina también exhibió propiedades inhibitorias en el modelo de kindling en ratas, tanto durante la fase de desarrollo del kindling como luego de alcanzarse completamente el mismo. Se desconoce la relevancia de estos modelos en animales para tipos específicos de epilepsia en humanos. A pesar de que se desconoce su importancia en el uso humano, los siguientes datos caracterizan la actividad de lamotrigina en ensayos de unión a receptores. Lamotrigina tiene un débil efecto inhibitorio sobre el receptor 5HT3 de serotonina (lC50 =18mm). No muestra una alta afinidad de unión (IC50 > 100mm) a los siguientes receptores de neurotransmisores: adenosina A1, A2; adrenérgico a1, a2 y b; dopamina D1 y D2; gama aminobutírico (GABA) A y B; histaminérgicos H1; opioide kappa; colinérgico muscarínico; y serotonina 5HT2. Los estudios no pudieron detectar un efecto de lamotrogina en los canales de calcio dihidropiridina sensibles. Tiene efectos débiles en el receptor opioide sigma (IC50 =145mm). Lamotrigina tampoco inhibió la recaptación de norepinefrina, dopamina, serotonina, o ácido aspártico (IC50 > 100mm). Efecto de la lamotrigina sobre la actividad mediada por N-metil D-aspartato (NMDA): lamotrigina no inhibe la despolarización inducida por NMDA en tejidos corticales de rata ni la formación de GMP cíclico inducida por NMDA en cerebelo de rata inmadura, ni desplaza compuestos que se ligan en forma competitiva o no al complejo glutamato receptor (CNQX, CGS, TCHP). La IC50 para el efecto de la lamotrigina en las corrientes inducidas por NMDA (en presencia de 3mm de glicina) en cultivos de neuronas de hipocampo excede los 100mm. Metabolismo de folatos: lamotrigina in vitro inhibió la dihidrofolato reductasa, la enzima que cataliza la reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato. La inhibición de esta enzima puede interferir con la biosíntesis de proteínas y ácidos nucleicos. La administración oral diaria de lamotrigina a ratas preñadas durante la organogénesis redujo la concentración de folatos a nivel materno, placentario y fetal. Una significativa reducción de la concentración de folatos se asoció con teratogénesis (ver Precauciones, Embarazo). La concentración de folatos también se redujo en ratas macho tratadas con dosis orales repetidas de lamotrigina. La concentración de folatos retornó parcialmente a los valores normales luego de la suplementación con ácido folínico. Acumulación en riñones: lamotrigina se acumuló en riñones de ratas macho, causando nefrosis crónica progresiva, y mineralización. Estos hallazgos son atribuidos a la a-2 microglobulina, una proteína específica de especie y sexo, que no ha sido detectada en humanos o en otras especies animales. Unión a melanina: lamotrigina se ligó a tejidos ricos en melanina, por ej. ojos y piel pigmentada. Se ha hallado en el tracto uveal de roedores hasta 52 semanas después de una dosis única. Efecto cardiovascular: en perros, la lamotrigina es extensamente metabolizada al metabolito 2-N-metil lamotrigina. Este metabolito causó una prolongación del intervalo PR, ensanchamiento del complejo QRS, y a altas dosis, completo bloqueo de la conducción AV. No pueden preverse efectos cardiovasculares similares en humanos debido a que solamente trazas de 2-N-metil lamotrigina (0,6% de la dosis de lamotrigina) se han encontrado en la orina humana. Sin embargo, cabe la posibilidad de que la concentración plasmática de este metabolito pueda estar incrementada en pacientes con una reducida capacidad de glucuronidación de lamotrigina (por ej. en pacientes con enfermedad hepática). Farmacocinética: absorción: la lamotrigina se absorbe rápida y completamente luego de la administración oral con un metabolismo de primer paso de escasa significación (biodisponibilidad absoluta: 98%). La ingesta simultánea con alimento no afecta la biodisponibilidad. La concentración plasmática pico ocurre luego de 1,4-4,8 horas de la administración. En voluntarios sanos a los cuales se les administraron dosis únicas de lamotrigina, la concentración plasmática se incrementó de manera proporcional con la dosis en el rango de 50mg a 400mg. En pacientes con epilepsia también se observó una relación lineal con la dosis en las concentraciones plasmáticas de lamotrigina en el estado estacionario, con dosis de 50 a 350mg dos veces al día. Distribución: el volumen de distribución aparente luego de la administración oral oscila entre 0,9-1,3l/kg. Es independiente de la dosis y es similar luego de una dosis única y/o múltiples en pacientes con epilepsia y en voluntarios sanos. La lamotrigina se une a las proteínas plasmáticas en un 55%. Dado que el porcentaje de unión a proteínas no es elevado, es poco probable una interacción clínicamente significativa con otras drogas a través de la competición por los sitios de unión a proteínas plasmáticas. La unión de lamotrigina a proteínas plasmáticas no cambia en presencia de concentraciones terapéuticas de fenitoína, fenobarbital, o valproato. Lamotrigina no desplaza a otras drogas antiepilépticas (DAE), por ej.: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, de sus sitios de unión. Metabolismo y excreción: la lamotrigina se metaboliza predominantemente por conjugación con ácido glucurónico, y su metabolito mayoritario es el conjugado 2-N-glucurónido, que es inactivo. El 94% de la dosis se elimina en orina (10% como droga inalterada, el 76% como 2-N-glucurónido, 10% como 5-N-glucurónido, 0,14% como 2-N-metil metabolito, y 4% como otros metabolitos menores no identificados); un 2% se excreta en las heces. Inducción enzimática: tras la administración repetida (150mg 2 veces por día) a voluntarios sanos la lamotrigina indujo su propio metabolismo, resultando en una disminución del 25% en su vida media y un incremento del 37% en Cl/F en el estado estacionario. Algunos estudios sugieren que la autoinducción puede no ocurrir cuando la lamotrigina es administrada como terapia coadyuvante de drogas antiepilépticas inductoras de enzimas (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, primidona o rifampicina). Interacciones: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, o primidona incrementan el clearance aparente de lamotrigina. Los anticonceptivos orales y rifampicina también incrementan el clearance aparente de lamotrigina (ver Precauciones, Interacciones medicamentosas). Valproato disminuye el clearance aparente de lamotrigina (eleva a más del doble la vida media de eliminación de lamotrigina), administrada con o sin carbamazepina, fenobarbital, o primidona. Oxcarbamazepina y levetiracetam no afectan el clearance aparente de lamotrigina. La farmacocinética de litio no es afectada por lamotrigina. Olanzapina y bupropión no afectan de modo clínicamente relevante la farmacocinética de lamotrigina. Cinética en situaciones particulares: pacientes pediátricos: la vida media de eliminación es menor que en el adulto. Cuando la lamotrigina es administrada junto con DAE alcanza en promedio las 7 horas Cuando se la asocia con valproato este valor asciende a 45-65 hs. Estudios farmacocinéticos en pacientes de 2-18 años demostraron que el clearance de lamotrigina es influenciado predominantemente por el peso corporal total y por el tratamiento concurrente con DAE. El clearance oral de lamotrigina fue más elevado, en base al peso, en pacientes pediátricos que en adultos; encontrándose los mayores valores de clearance en pacientes pediátricos con peso menor a 30kg. El clearance de lamotrigina no es significativamente influenciado por la edad. El efecto de la terapia concurrente con DAE en niños es similar al encontrado en adultos. La farmacocinética de lamotrigina luego de una dosis única de 150mg fue evaluada en 12 voluntarios ancianos (edad= 65-76 años, clearance de creatinina promedio =61ml/min, rango 33 a 108ml/min). La vida media de lamotrigina en estos individuos fue 31,2 horas (rango =24,5 a 43,4 horas), y el clearance promedio fue 0,40ml/min/kg (rango=0,26 a 0,48ml/min/kg). Insuficiencia renal: la farmacocinética de la lamotrigina se evaluó en pacientes con insuficiencia renal crónica y en pacientes hemodializados (dosis única 100mg). Las vidas medias plasmáticas fueron 42,9 horas en pacientes con insuficiencia renal crónica, 13 horas durante la hemodiálisis, y 57,4 horas entre sesiones de hemodiálisis, en comparación con 26.2 horas en individuos sanos. En promedio el 20% de la dosis es eliminada por hemodiálisis (sesión de 4 horas). Insuficiencia hepática: la farmacocinética de lamotrigina luego de una dosis única de 100mg de lamotrigina fue evaluada en 24 individuos con insuficiencia hepática moderada a severa, y comparada con la de 12 individuos sin insuficiencia hepática. El clearance medio aparente de lamotrigina fue 0,31, 0,24 y 0,10ml/kg/min en pacientes con insuficiencia hepática grado A, B o C (clasificación Child-Pugh), respectivamente, comparada con 0,34ml/kg/min en el grupo control de voluntarios sanos. La vida media promedio de lamotrigina fue 36, 60 o 110 horas en pacientes con insuficiencia hepática grado A, B o C respectivamente, versus 32 horas en el grupo control de voluntarios sanos. Raza: el clearance aparente de lamotrigina fue 25% menor en no-caucásicos que en caucásicos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. Niños menores de 2 años. Lactancia.

Advertencias

En asociación con el uso de lamotrigina, se han reportado casos de rash serio que requirieron hospitalización y discontinuación del tratamiento. La incidencia de estos rashes, los cuales incluyen síndrome de Stevens-Johnson, en pacientes tratados con lamotrigina como terapia adyuvante es aproximadamente 0,8% en pacientes pediátricos (edad Rash serio: población pediátrica: la incidencia de rash severo asociado con hospitalización y discontinuación de lamotrigina en una cohorte de 1.983 pacientes pediátricos epilépticos tratados con terapia conjunta a los que se les realizó un seguimiento prospectivo fue de 0,8%. Se produjo una muerta relacionada con rash en esta cohorte. Asimismo, hubo raros casos de necrólisis epidérmica tóxica con o sin secuelas permanentes y/o muerte, durante la experiencia poscomercialización. Dado que la incidencia de rash serio es mayor en pacientes pediátricos que en adultos, se debe enfatizar que lamotrigina sólo está indicada para el uso en pacientes pediátricos menores de 16 años que padezcan crisis convulsivas parciales o generalizadas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. Hay evidencia de que la inclusión de valproato en un régimen multidrogas incrementa el riesgo de rash serio y con riesgo potencial para la vida en pacientes pediátricos. En pacientes tratados con valproato concomitantemente 1,2% experimentaron rash serio comparado con 0,6% pacientes no tratados con valproato. Población adulta: en estudios precomercialización se reportó rash serio asociado con hospitalización y discontinuación del tratamiento en 0,3% de los adultos con epilepsia tratados con lamotrigina. En estudios clínicos en pacientes adultos con trastorno bipolar y otros trastorno del humor, la incidencia de rash serio fue 0,08% en el grupo tratado con monoterapia inicial, y de 0,13% en pacientes que recibieron lamotrigina como tratamiento adyuvante. No ocurrieron muertes en este grupo. Sin embargo, en la experiencia poscomercialización se han reportado raros casos de muerte relacionada con rash, pero son muy pocos como para permitir una estimación precisa de la incidencia. Entre los rashes que llevaron a la hospitalización se encuentran el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, y rash asociado con un número variable de las siguientes manifestaciones sistémicas: fiebre, linfoadenopatía, hinchazón facial, anormalidades hematológicas y hepáticas. También existe evidencia de que la inclusión de valproato en un régimen multidrogas incrementa el riesgo de rash serio y con riesgo potencial para la vida en pacientes adultos. Otros ejemplos de rash serio que no llevaron a la hospitalización también se reportaron durante el desarrollo precomercialización. Entre estos, se reportó un caso símil Stevens-Johnson. Reacciones de hipersensibilidad: se han informado asimismo reacciones de hipersensibilidad, algunas fatales o con riesgo para la vida. Algunas de estas reacciones han incluido signos clínicos de falla multiorgánica, incluyendo anormalidades hepáticas y evidencia de coagulación intravascular diseminada. Es importante destacar que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (ej. fiebre, linfadenopatía) pueden presentarse aun sin asociación con rash. En caso de aparición de alguno de estos signos o síntomas, el paciente debe ser evaluado inmediatamente y el tratamiento con lamotrigina debe ser discontinuado si no puede establecerse una etiología alternativa. Falla multiorgánica aguda: durante los estudios clínicos precomercialización con lamotrigina se ha reportado falla multiorgánica, en algunos casos fatal o irreversible. Se han reportado muertes asociadas con falla multiorgánica o diversos grados de disfunción hepática en 23/3.796 pacientes adultos y en 3/1.136 pacientes pediátricos tratados con lamotrigina. La mayoría de estas muertes ocurrieron en asociación con otros eventos médicos serios, incluyendo crisis epiléptica y sepsis irreversible, dificultando la identificación de la causa primaria. Además, 3 pacientes (2 niños) desarrollaron disfunción multiorgánica y coagulación intravascular diseminada, entre el 9° y 14° día de la adición de lamotrigina al tratamiento con una DAE. En todos los pacientes se presentó rash y elevación de las transaminasas y rabdomiólisis en 2 pacientes. Ambos pacientes pediátricos eran tratados concomitantemente con ácido valproico, mientras que los pacientes adultos eran tratados con carbamazepina y clonazepam. Todos los pacientes se recuperaron con tratamiento de soporte luego de que el tratamiento con lamotrigina fue discontinuado. Convulsiones por retiro de droga: al igual que con otros antiepilépticos, una supresión brusca de lamotrigina puede desencadenar una crisis epiléptica. En consecuencia, al menos que una discontinuación brusca sea necesaria como medida de seguridad (por ej. debido a erupciones cutáneas) el tratamiento debe discontinuarse progresivamente en un período de 2 semanas (ver Dosificación). Habilidad para conducir vehículos: en los estudios clínicos realizados con lamotrigina, se reportaron efectos indeseables sobre el SNC, tales como vértigo y diplopía. Dado que la respuesta a los antiepilépticos varía de un sujeto a otro, el paciente deberá consultar a su médico debido a la probabilidad de convulsiones durante la conducción del vehículo. Riesgo de suicidabilidad: durante el tratamiento con lamotrigina, al igual que con otros antiepilépticos, se observó un incremento en el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida, con respecto a placebo.  En consecuencia, se deberá instruir a los pacientes y a sus familiares o cuidadores sobre la importancia de reportar inmediatamente al médico cualquier cambio inusual en el comportamiento.

En asociación con el tratamiento con lamotrigina, se han reportado casos de rash severos que requirieron hospitalización y discontinuación del tratamiento, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que en raros casos fueron fatales. (Ver Advertencias). Reacciones adversas más comunes detectadas en los estudios clínicos: tratamiento coadyuvante en adultos: las experiencias adversas más comúnmente observadas en asociación con el uso de lamotrigina en combinación con otros DAE, y con una frecuencia superior a las de los pacientes tratados con placebo, fueron: mareos, ataxia, somnolencia, cefalea, diplopía, visión borrosa, náuseas, vómitos y rash cutáneo. Los mareos, diplopía, ataxia y visión borrosa ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron concomitantemente carbamazepina, que en aquellos que recibieron otros DAE con lamotrigina. Se ha observado una mayor incidencia de rash cutáneo, incluyendo rash severo, en pacientes que recibieron valproato concomitantemente con lamotrigina que en aquellos que no lo recibieron. Alrededor del 11% de 3.378 pacientes que recibieron lamotrigina en pruebas clínicas antes de su lanzamiento, suspendieron el tratamiento por una experiencia adversa. Los eventos adversos comúnmente asociados con la suspensión fueron: rash (3,0%); mareos (2,8%) y cefaleas (2,5%). La suspensión de lamotrigina por mareos, ataxia, diplopía, visión borrosa, náuseas y vómitos fue dependiente de la dosis. Monoterapia en adultos: las reacciones adversas más comúnmente observadas (≥5%) en estudios controlados en adultos, y con mayor incidencia que en el grupo control fueron: vómitos, trastornos de coordinación, dispepsia, náuseas, mareos, rinitis, ansiedad, insomnio, infección, dolor, disminución de peso, dolor de pecho y dismenorrea. Las más comúnmente observadas (≥5%) durante el período de conversión a monoterapia fueron: mareos, cefaleas, náuseas, astenia, anormalidades en la coordinación, vómitos, rash, somnolencia, diplopía, ataxia, temblor, visión borrosa, insomnio, nistagmus, diarrea, linfadenopatía, prurito, sinusitis. Aproximadamente 10% de 420 pacientes adultos tratados con lamotrigina como monoterapia en estudios clínicos precomercialización discontinuó el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más comúnmente asociadas con la discontinuación fueron: rash (4,5%), cefalea (3,1%), y astenia (2,4%). Tratamiento coadyuvante en pacientes pediátricos con síndrome de Lennox-Gastaut: las reacciones más comúnmente observadas (≥5%) y con mayor incidencia que en el grupo control fueron: infección, rash, vómitos, bronquitis, injuria accidental, fiebre, somnolencia, mareos, diarrea, dolor abdominal, náuseas, ataxia, temblor, astenia, diplopía y síndrome gripal. En 339 pacientes de 2-16 años, 4,2% de los pacientes tratados con lamotrigina y 2,9% de los pacientes que recibieron placebo discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más comúnmente observadas que llevaron a la discontinuación fueron rash para los pacientes tratados con lamotrigina, y deterioro del control de las convulsiones en pacientes tratados con placebo. Aproximadamente el 11,5% de 1081 pacientes tratados con lamotrigina como adyuvante en estudios clínicos precomercialización discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más comúnmente observadas que llevaron a la discontinuación fueron rash (4,4%), reacción agravada (1,7%), y ataxia (0,6%). Incidencias de reacciones adversas en estudios clínicos controlados en pacientes con epilepsia: en pacientes adultos con epilepsia tratados con lamotrigina como adyuvante: a continuación se describen las reacciones adversas emergentes de estudios clínicos controlados en pacientes adultos con epilepsia tratados con lamotrigina como adyuvante, observadas con frecuencia ≥2% y superior a placebo: gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, constipación, trastorno dental, anorexia. Musculoesqueléticos: artralgia. Nerviosos: mareos, ataxia, somnolencia, incoordinación, insomnio, temblor, depresión, ansiedad, convulsiones, irritabilidad, trastorno del habla, trastorno de la concentración. Respiratorios: rinitis, faringitis, incremento de la tos. Dermatológicos: rash, prurito. Sensoriales: diplopía, visión borrosa, anormalidades de la visión. Urogenitales: dismenorrea, vaginitis, amenorrea. Otros: cefalea, síndrome símil gripal, fiebre, dolor abdominal, dolor de cuello, reacción agravada (exacerbación de las convulsiones). En un estudio paralelo, randomizado, comparando placebo y 300-500mg de lamotrigina/día, algunas de las reacciones adversas relacionadas con la droga fueron dosis-relacionadas. Estas incluyen: ataxia, visión borrosa, diplopía, mareos, náuseas, vómitos. Otras reacciones adversas que ocurrieron en más del 1% de los pacientes, pero igual o más frecuentemente que en el grupo placebo, incluyeron: astenia, dolor de espalda, dolor de pecho, flatulencia, trastorno menstrual, mialgia, parestesia, trastorno respiratorio, e infección del tracto urinario. El perfil general de reacciones adversas de lamotrigina fue similar entre hombres y mujeres, e independiente de la edad. Sólo en el caso de los reportes de mareos, la diferencia entre hombres y mujeres fue superior al 10% (16,5%). Hubo una pequeña diferencia entre mujeres y hombres en la incidencia de discontinuación del tratamiento debido a reacciones adversas. En pacientes con convulsiones parciales tratados con lamotrigina como monoterapia: a continuación se describen las reacciones adversas emergentes de estudios clínicos controlados en pacientes adultos con crisis convulsivas parciales tratados con lamotrigina como monoterapia luego de la discontinuación del tratamiento concomitante con carbamazepina o fenitoína, observadas con frecuencia ≥5% y superior al grupo control tratado con valproato: gastrointestinales: vómitos, dispepsia, náuseas. Metabólicos y nutricionales: disminución del peso. Nerviosos: anormalidades de la coordinación, mareos, ansiedad, insomnio. Respiratorios: rinitis. Urogenitales: dismenorrea. Otros: dolor, infección, dolor de pecho. Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia del 2-5% y superior a placebo en pacientes tratados con lamotrigina, incluyen: gastroinestinales: anorexia, sequedad bucal, hemorragia rectal, úlcera péptica. Metabólicos y nutricionales: edema periférico. Nerviosos: amnesia, ataxia, depresión, hiperestesia, incremento de la libido, disminución o incremento de los reflejos, nistagmus, irritabilidad, ideación suicida. Respiratorios: epistaxis, bronquitis, disnea. Dermatológicos: dermatitis por contacto, sequedad de la piel, sudoración. Sensoriales: anormalidades de la visión. Otros: astenia, fiebre. En pacientes pediátricos con epilepsia: las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥2% y superior a placebo, incluyen: cardiovasculares: hemorragia. Gastrointestinales: vómitos, diarrea, náuseas, constipación, dispepsia, trastorno dental. Hemáticos y linfáticos: linfadenopatía. Metabólicos y nutricionales: edema. Nerviosos: somnolencia, mareos, ataxia, temblor, labilidad emocional, andar anormal, trastorno del pensamiento, convulsiones, nerviosismo, vértigo. Respiratorios: faringitis, bronquitis, incremento de la tos, sinusitis, broncospasmo. Dermatológicos: rash, eccema, prurito. Sensoriales: diplopía, visión borrosa, trastorno auditivo, anormalidades de la visión. Urogenitales: infección del tracto urinario, trastorno peneano. Otros: infección, fiebre, injuria accidental, dolor abdominal, astenia, síndrome gripal, dolor, edema facial, fotosensibilidad. Trastorno bipolar: las reacciones adversas más comúnmente observadas (≥5%) en asociación con el uso de lamotrigina como monoterapia (100 a 400mg/día) en dos estudios clínicos placebo-controlados de 18 meses de duración y cuya incidencia fue superior a placebo, incluyen: gastrointestinales: náuseas, constipación, vómitos. Nerviosismo: insomnio, somnolencia, xerostomía. Respiratorios: rinitis, exacerbación de la tos, faringitis. Dermatológicos: rash. Otros: dolor de espalda, fatiga, dolor abdominal. Estas reacciones adversas fueron usualmente de intensidad leve a moderada. Las reacciones adversas que se reportaron con una incidencia ≥5% y más frecuentemente durante la fase de titulación de la dosis en estos estudios clínicos en pacientes tratados concomitantemente con otras drogas, en comparación con la monoterapia fueron: cefalea (25%), rash (11%), mareos (10%), diarrea (8%), anormalidades del sueño (6%), y prurito (6%). Durante la monoterapia, el 13% de los pacientes tratados con lamotrigina (100-400mg/día), el 16% de los que recibieron placebo, y el 23% de los tratados con litio discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas que más comúnmente llevaron a la discontinuación del tratamiento fueron rash (3%), manía/hipomanía/trastornos mixtos del humor (2%). Aproximadamente 16% de los pacientes tratados con 50 a 500mg/día de lamotrigina por trastorno bipolar en estudios precomercialización discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas, más comúnmente debido a rash (5%) y manía/hipomanía/trastornos mixtos del humor (2%). Otras reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥5% pero igual o más frecuentemente en el grupo placebo incluyen: mareos, manía, cefalea, infección, influenza, dolor, injuria accidental, diarrea, dispepsia. A continuación se describen las reacciones adversas observadas con una frecuencia del 1-5% y superior a placebo: cardiovasculares: migraña. Gastrointestinales: flatulencia. Metabólicos y nutricionales: aumento de peso, edema. Musculoesqueléticos: artralgia, mialgia. Nerviosos: amnesia, depresión, agitación, labilidad emocional, dispraxia, trastornos del pensamiento, anormalidades del sueño, hipostesia. Respiratorios: sinusitis. Urogenitales: frecuencia urinaria. Otros: fiebre, dolor de cuello. Reacciones adversas observadas luego de la discontinuación abrupta: en dos estudios clínicos no se observó un incremento de la incidencia, severidad o tipo de reacciones adversas en pacientes con trastorno bipolar luego de la discontinuación abrupta del tratamiento con lamotrigina. En estudios clínicos en pacientes con trastorno bipolar, 2 pacientes experimentaron convulsiones tempranamente luego de la discontinuación del tratamiento con lamotrigina. Sin embargo, otros factores pueden haber contribuido a la ocurrencia de convulsiones en estos pacientes. Manía/hipomanía/trastornos mixtos del humor: durante estudios clínicos placebo-controlados en pacientes con trastorno bipolar I, los cuales pasaron del tratamiento con otras medicaciones psicotrópicas a la monoterapia con lamotrigina (100-400mg/día) y continuaron el tratamiento durante 18 meses, la incidencia de manía/hipomanía/trastornos mixtos del humor fue del 5% para los pacientes tratados con lamotrigina, 4% para los tratados con litio y 7% para los que recibieron placebo. El perfil general de reacciones adversas fue similar entre mujeres y hombres, ancianos y no ancianos. Reacciones adversas poscomercialización: durante el uso no controlado a nivel mundial, además de las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos, se han informado las siguientes (sin poderse establecer fehacientemente la relación causal con lamotrigina): hematológicos y linfáticos: agranulocitosis, anemia aplásica, coagulación intravascular diseminada, anemia hemolítica, neutropenia, pancitopenia, aplasia eritrocítica. Gastrointestinales: esofagitis. Hepatobiliares y pancreáticos: pancreatitis. Inmunológicos: reacción símil lupus, vasculitis. Tracto respiratorio inferior: apnea. Musculoesqueléticos: se reportó rabdomiólisis en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad. Neurológicos: exacerbación de los síntomas parkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson preexistente, tics. Otros: reacciones de hipersensibilidad, falla multiorgánica, inmunosupresión progresiva.