Jevtana - Información, expertos y preguntas frecuentes

Cabazitaxel 60 mg/1,5 ml.

Indicaciones

JEVTANA es un inhibidor de los microtúbulos indicado en combinación con prednisona o prednisolona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas, que hayan recibido previamente un régimen de tratamiento que contenga docetaxel.

Dosificación

Información general sobre la dosis: La dosificación individual de JEVTANA debe basarse en el cálculo del ASC y es de 25 mg/m2, administrados como una infusión endovenosa de una hora, cada tres semanas en combinación con prednisona o prednisolona oral 10 mg administrados diariamente durante el tratamiento con JEVTANA. Se recomienda premedicación antes del tratamiento. JEVTANA debe administrarse bajo supervisión de un médico calificado experimentado en el uso de medicamentos antineoplásicos. El manejo apropiado de las complicaciones, es posible sólo cuando estén disponibles instalaciones de diagnóstico y tratamiento adecuadas. El frasco ampolla de uso único para la inyección de JEVTANA requiere dos (2) diluciones antes de ser administrada. No utilizar envases de infusión de PVC, ni equipos de infusión que contengan PVC o poliuretano para la preparación y administración de la solución de infusión de JEVTANA. Tanto el frasco ampolla para inyección de JEVTANA como el frasco ampolla de diluyente contienen un sobrellenado para compensar la pérdida de líquido durante la preparación. Modificaciones de las dosis: La dosis de JEVTANA debe reducirse a 20 mg/m2 si el paciente experimenta alguna de las siguientes reacciones adversas.Discontinuar el tratamiento con JEVTANA si un paciente continúa experimentando cualquiera de estas tres reacciones a la dosis de 20 mg/m2. Premedicación: Se recomienda la premedicación previa al tratamiento. Premedicar por lo menos 30 minutos antes de cada dosis de JEVTANA con los siguientes medicamentos por vía endovenosa para reducir el riesgo y/o la severidad de la hipersensibilidad: Antihistamínico (dexclorofeniramina 5 mg o difenhidramina 25 mg o antihistamínico equivalente). Corticosteroide (dexametasona 8 mg o esteroide equivalente). Antagonista de H2 (ranitidina 50 mg o antagonista de H2 equivalente). Se recomienda profilaxis antiemética y puede administrarse por vía oral o endovenosa según sea necesario. Precauciones de administración: JEVTANA es un medicamento citotóxico anticancerígeno y deben tomarse precauciones al manipular y preparar soluciones de JEVTANA, teniendo en cuenta el uso de dispositivos para contención, equipos de protección personal (por ejemplo guantes) y procedimientos de preparación. Por favor remitirse a Manipulación y Descarte. En caso de que la inyección de JEVTANA con la primera dilución o con la segunda dilución (final) entrara en contacto con la piel, lavar inmediatamente y por completo con agua y jabón. En caso de que la inyección de JEVTANA con la primera dilución o con la segunda dilución (final) para infusión entrara en contacto con las mucosas, lavar inmediatamente y por completo con agua. Instrucciones para la preparación: No utilizar envases de infusión de PVC, ni equipos de infusión que contengan PVC o poliuretano para la preparación y administración de la solución para infusión de JEVTANA. Leer esta sección completa atentamente antes de mezclar y diluir. JEVTANA requiere dos diluciones antes de la administración. Por favor seguir las instrucciones de preparación que se suministran más abajo. Nota: Tanto el frasco ampolla de inyección de JEVTANA como el de diluyente, contienen un sobrellenado para compensar la pérdida de líquido durante la preparación. Este sobrellenado asegura que luego de la dilución con el contenido completo del diluyente acompañante, haya una solución inicial diluida que contenga 10 mg/ml de JEVTANA. Debe realizarse el siguiente proceso de dilución en dos pasos bajo condiciones asépticas para preparar la segunda (final) solución para infusión. Paso 1 - Primera Dilución: Cada frasco ampolla de JEVTANA (cabazitaxel) 60 mg/1,5 ml debe mezclarse primero con todo el contenido del diluyente provisto. Una vez reconstituida, la solución resultante contiene 10 mg/ml de cabazitaxel. Al transferir el diluyente, dirigir la aguja hacia la pared interior del frasco ampolla de JEVTANA e inyectar lentamente para limitar la aparición de espuma. Retirar la jeringa y la aguja y mezclar suavemente la solución diluida inicial con inversiones repetidas durante al menos 45 segundos para asegurar una mezcla completa del fármaco y el diluyente. No agitar. Dejar la solución en reposo durante unos minutos para permitir que se disipe cualquier espuma y verificar que la solución sea homogénea y no contenga material particulado visible. No es necesario que desaparezca toda la espuma antes de continuar con el proceso de preparación. La solución inicial diluida de JEVTANA resultante (cabazitaxel 10 mg/ml) requiere mayor dilución antes de administrarse. La segunda dilución debe realizarse inmediatamente (dentro de los 30 minutos posteriores a la primera dilución) para obtener la solución final para infusión como se detalla en el Paso 2. Paso 2 - Segunda Dilución (final): Retirar la dosis recomendada de la solución de JEVTANA que contiene 10 mg/ml que se preparó en el Paso 1, utilizando una jeringa calibrada y diluir aún más en un recipiente estéril de 250 ml libre de PVC, con; ya sea, solución de cloruro de sodio al 0,9%, o bien, solución de dextrosa al 5% para infusión. Si se requiere una dosis mayor de 65 mg de JEVTANA, utilizar un volumen mayor del vehículo de infusión para no exceder una concentración de 0,26 mg/ml de JEVTANA. La concentración de la solución final de JEVTANA para infusión debería estar entre 0,10 mg/ml y 0,26 mg/ml. No se debe mezclar JEVTANA con ningún otro medicamento. Retirar la jeringa y mezclar completamente la solución final para infusión invirtiendo suavemente la bolsa o el frasco. La solución final de JEVTANA para infusión (ya sea en solución de cloruro de sodio al 0,9% o bien en solución de dextrosa 5%) debe usarse dentro de las 8 horas posteriores a la preparación a temperatura ambiente (incluyendo la infusión de una hora) o dentro de un total de 24 horas si se refrigera (incluyendo la infusión de una hora). Dado que la solución final para infusión está sobresaturada, puede cristalizarse con el paso del tiempo. Si esto ocurre, no usar y descartar. Inspeccionar visualmente para detectar material particulado, cualquier cristal o decoloración antes de la administración. Si la primera o la segunda solución (final), no están claras o parecen tener precipitados, deben descartarse. Descartar adecuadamente cualquier porción no utilizada. Administración: La solución final de JEVTANA para infusión debe administrarse vía endovenosa como una infusión de una hora a temperatura ambiente. Usar un filtro en línea de 0,22 micrómetros de tamaño nominal de poro durante la administración. La solución final de JEVTANA para infusión debe utilizarse inmediatamente. Sin embargo, el tiempo de almacenamiento durante el uso puede ser mayor bajo condiciones específicas, es decir 8 horas bajo condición ambiente (incluyendo la infusión de una hora) o por un total de 24 si se refrigera (incluyendo la infusión de una hora).

Farmacología

Mecanismo de acción: Cabazitaxel es un inhibidor de los microtúbulos. Cabazitaxel se une a la tubulina y promueve su acoplamiento a los microtúbulos y simultáneamente inhibe su desacoplamiento. Esto conduce a la estabilización de los microtúbulos, la cual da como resultado la inhibición de las funciones celulares de la mitosis y la interfase. Farmacodinamia: Cabazitaxel demostró actividad antitumoral contra tumores humanos avanzados implantados en ratones. Cabazitaxel es activo en tumores sensibles a docetaxel. Además, cabazitaxel demostró actividad en los modelos de tumores insensibles a quimioterapia incluyendo a docetaxel. Farmacocinética: Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en 170 pacientes con tumores sólidos con dosis que oscilaron entre 10 y 30 mg/m2 semanalmente o cada tres semanas. Absorción: En un análisis farmacocinético poblacional, después de una dosis endovenosa de cabazitaxel 25 mg/m2 cada tres semanas, la Cmáx promedio en pacientes con cáncer de próstata metastásico fue de 226 ng/ml (Coeficiente de Variación [CV] 107%) y se alcanzó al finalizar la infusión de una hora (Tmáx). El Área Bajo la Curva (ABC) promedio en los pacientes con cáncer de próstata metastásico fue de 991 ng.h/ml (CV 34%). No se observó una desviación importante en la proporcionalidad de la dosis de 10 a 30 mg/m2 en pacientes con tumores sólidos avanzados. Distribución: El volumen de distribución (Vss) fue de 4864 L (2643 L/m2 para un paciente con un Área de Superficie Corporal (ASC) promedio de 1,84 m2) en estado estable. In vitro, la unión de cabazitaxel a las proteínas séricas humanas fue de 89 a 92% y no fue saturable hasta 50000 ng/ml, que cubren la concentración máxima observada en ensayos clínicos. Cabazitaxel se une principalmente a la albúmina sérica humana (82%) y a las lipoproteínas (88% para HDL, 70% para LDL y 56% para VLDL). La relación entre la concentración sanguínea y la plasmática in vitro en sangre humana osciló entre 0,90 y 0,99, indicando que cabazitaxel se distribuye por igual en sangre y plasma. Metabolismo: Cabazitaxel se metaboliza extensamente a nivel del hígado ( > 95%), principalmente por la isoenzima CYP3A4/5 (80% a 90%) y en menor grado por la CYP2C8. Cabazitaxel es la principal fracción circulante en plasma humano. Fueron detectados siete metabolitos en plasma (incluyendo a los 3 metabolitos activos derivados de la O-desmetilación), donde el principal de ellos representa el 5% de la exposición a cabazitaxel. Alrededor de 20 metabolitos de cabazitaxel se excretan por la orina y heces humanas. Sobre la base de estudios in vitro, el potencial de cabazitaxel para inhibir medicamentos que son sustratos de otras izoenzimas CYP (1A2, -2B6, -2C9, -2C8, -2C19, -2E1, -2D6 y 3A4/5) es bajo. Además, cabazitaxel no indujo izoenzimas CYP in vitro. Eliminación: Después de una infusión endovenosa de una hora de [14C]-cabazitaxel 25 mg/m2, aproximadamente el 80% de la dosis administrada fue eliminada dentro de las dos semanas posteriores a la administración. Cabazitaxel se excreta principalmente a través de las heces en forma de numerosos metabolitos (76% de la dosis); mientras que la excreción renal de cabazitaxel y sus metabolitos representa el 3,7% de la dosis (2,3% como cabazitaxel no modificado en la orina). En un análisis farmacocinético poblacional, cabazitaxel tuvo una depuración plasmática de 48,5 L/h (CV 39%; 26,4 L/h/m2 para un paciente con una mediana de ASC de 1,84 m2) en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Luego de una infusión endovenosa de una hora, las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel pueden describirse mediante un modelo farmacocinético tricompartimental con vidas medias a, b y c de 4 minutos, 2 horas y 95 horas, respectivamente. Insuficiencia renal: Cabazitaxel se excreta mínimamente a través del riñón. No se han realizado ensayos farmacocinéticos formales con cabazitaxel en pacientes con insuficiencia renal. El análisis farmacocinético poblacional realizado en 170 pacientes, que incluyó 14 pacientes con insuficiencia renal moderada (30 ml/min CLcr CLcr [Léase Uso en Poblaciones Específicas]. Insuficiencia hepática: No se han realizado ensayos formales en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que cabazitaxel es metabolizado extensamente a nivel del hígado, es probable que la insuficiencia hepática aumente las concentraciones de cabazitaxel [léase Precauciones y Advertencias y Uso en Poblaciones Específicas]. Interacciones medicamentosas: Dado que cabazitaxel se metaboliza principalmente por el CYP3A in vitro, es de esperar que los inductores o los inhibidores fuertes de CYP3A afecten la farmacocinética de cabazitaxel. Prednisona o prednisolona administradas a 10 mg diarios no afectó la farmacocinética de cabazitaxel. In vitro, cabazitaxel no inhibió las proteínas 1 ó 2 de resistencia a múltiples fármacos (MRP1 y MRP2). In vitro, cabazitaxel inhibió el transporte de la glicoproteína P (gp-P) y la Proteína de Resistencia del Cáncer de Mama (BRCP, por su sigla en inglés) a concentraciones de por lo menos 38 veces la que se observa en condiciones clínicas. Por lo tanto, el riesgo in vivo de cabazitaxel de inhibir las MRPs, la gp-P o la BCRP es poco probable a una dosis de 25 mg/m2. In vitro, cabazitaxel es un sustrato de la gp-P pero no un sustrato de las MRP1 y MRP2, o la BCRP.

Contraindicaciones

JEVTANA no debe utilizarse en pacientes con: Recuento de neutrófilos =1500/mm3. Antecedentes de hipersensibilidad severa a cabazitaxel, polisorbato 80 o a cualquiera de los componentes de la fórmula. JEVTANA no debe administrase a pacientes con compromiso hepático (bilirrubina =1 x Límite Superior de lo Normal (LSN), o AST y/o ALT =1,5 x LSN).

Advertencias

Se han informado muertes por neutropenia. Se deben realizar recuentos sanguíneos frecuentes para monitorear la existencia de neutropenia en todos los pacientes que reciban JEVTANA. No administrar JEVTANA si los recuentos de neutrófilos son =1500 células/mm3. Puede ocurrir hipersensibilidad severa que puede incluir erupciones cutáneas/eritema generalizado, hipotensión y broncoespasmo. Discontinuar JEVTANA inmediatamente si ocurren reacciones severas y administrar el tratamiento apropiado.

Las siguientes reacciones adversas serias se discuten en mayor detalle en otra sección del prospecto: Neutropenia (léanse Advertencias y Precauciones). Reacciones de hipersensibilidad (léanse Advertencias y Precauciones). Síntomas gastrointestinales (léanse Precauciones). Insuficiencia renal (léanse Precauciones). Experiencia en estudios clínicos: Dado que los estudios se realizan bajo condiciones ampliamente variables, los índices de reacciones adversas observados no se pueden comparar directamente con los índices de otros estudios y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica. La seguridad de JEVTANA® en combinación con prednisona o prednisolona se evaluó en 371 pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas en un estudio único aleatorizado, comparado con mitoxantrona más prednisona o prednisolona. Se informaron muertes debidas a causas diferentes a progresión de la enfermedad dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del medicamento en estudio en 18 pacientes (5%) tratados con JEVTANA® y en 3 pacientes ( ® fueron infecciones (n=5) e insuficiencia renal (n=4). La mayoría (4 ó 5 pacientes) de las reacciones adversas fatales relacionadas con infecciones ocurrieron luego de una dosis única de JEVTANA®. Otras reacciones adversas fatales en los pacientes tratados con JEVTANA® incluyeron fibrilación ventricular, hemorragia cerebral y disnea. Las reacciones adversas más comunes (≥10%) de grado 1-4 fueron anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diarrea, cansancio, náuseas, vómitos, estreñimiento, astenia, dolor abdominal, hematuria, dolor de espalda, anorexia, neuropatía periférica, fiebre, disnea, disgeusia, tos, artralgia y alopecia. Las reacciones adversas más comunes (≥5%) de grado 3-4 en pacientes que recibieron JEVTANA® fueron neutropenia, leucopenia, anemia, neutropenia febril, diarrea, cansancio y astenia. Las discontinuaciones del tratamiento debidas a reacciones adversas al medicamento ocurrieron en el 18% de los pacientes que recibieron JEVTANA® y en el 8% de los pacientes que recibieron mitoxantrona. Las reacciones adversas más comunes que provocaron la discontinuación del tratamiento en el grupo de JEVTANA® fueron neutropenia e insuficiencia renal. Se informaron reducciones de dosis en el 12% de los pacientes tratados con JEVTANA® y en el 4% de los pacientes tratados con mitoxantrona. Se informaron retrasos en las dosis en el 28% de los pacientes tratados con JEVTANA® y en el 15% de los pacientes tratados con mitoxantrona.Neutropenia y eventos clínicos asociados: cinco pacientes experimentaron eventos adversos infecciosos fatales (sepsis o shock séptico). Todos tuvieron neutropenia de grado 4 y uno tuvo neutropenia febril. Se atribuyó la muerte de un paciente adicional a neutropenia sin infección documentada. Veintidós pacientes (6%) discontinuaron el tratamiento con JEVTANA® debido a neutropenia, neutropenia febril, infección o sepsis. La reacción adversa más común que provocó la discontinuación del tratamiento en el grupo con JEVTANA® fue neutropenia (2%). Hematuria: los eventos adversos de hematuria, incluyendo aquéllos que requirieron intervención médica, fueron más comunes en los pacientes tratados con JEVTANA®. La incidencia de hematuria de grado ≥2 fue del 6% en los pacientes tratados con JEVTANA® y del 2% en los pacientes tratados con mitoxantrona. Otros factores asociados a hematuria estuvieron bien equilibrados entre los brazos del estudio y no explican la tasa incrementada de hematuria en el brazo con JEVTANA®. Anormalidades de las pruebas de función hepática: la incidencia de AST, ALT y bilirrubina incrementada de grado 3-4 fueron, cada una, ≤1%. Población de pacientes de edad avanzada: las siguientes reacciones adversas de grado 1-4 se reportaron con tasas más altas del ≥5% en pacientes de 65 o más años de edad en comparación con pacientes más jóvenes: Cansancio (40% vs. 30%), neutropenia (97% vs. 89%), astenia (24% vs. 15%), fiebre (15% vs. 8%), mareo (10% vs. 5%), infección del tracto urinario (10% vs. 3%) y deshidratación (7% vs. 2%), respectivamente. La incidencia de las siguientes reacciones adversas de grado 3-4 fue más elevada en pacientes ≥65 años de edad en comparación con pacientes más jóvenes: neutropenia (87% vs. 74%) y neutropenia febril (8% vs. 6%) (Léase Uso en Poblaciones Específicas).