Imuran - Información, expertos y preguntas frecuentes

Agente inmunosupresor.

Indicaciones

IMURAN está indicado como adyuvante para la prevención del rechazo de transplante renal. También está indicado para el manejo de la artritis reumatoidea severa, refractaria a otros tratamientos tales como aspirina, antiinflamatorios no esteroides y compuestos tales como el oro. Transplante renal: IMURAN está indicado como adyuvante para la prevención del rechazo del transplante renal. La experiencia sobre más de 16.000 transplantes muestra una sobrevida a 5 años del 35% al 55% de los pacientes, lo cual depende del donante, de la compatibilidad HLA, de la presencia de antígenos antidonante o anticélulas B, u otras variables. El efecto de IMURAN en estas variables, no ha sido estudiado en ensayos clínicos controlados. Artritis reumatoidea: IMURAN está indicado sólo en pacientes adultos que reúnan los criterios de artritis reumatoidea definidos por la asociación americana de reumatología. IMURAN debería restringirse a pacientes con enfermedad severa, activa y erosiva, refractaria al manejo convencional, incluyendo reposo, aspirina u otros antiinflamatorios no esteroides, o agentes tales como el oro. Debería continuarse el tratamiento con reposo, fisioterapia y salicilatos, mientras se administre IMURAN, pero podría ser necesario disminuir la dosis de corticosteroides. El uso combinado de IMURAN con oro, antimaláricos o penicilamina no ha sido estudiado como para beneficios aditivos o eventos adversos. No puede recomendarse el uso de IMURAN junto con estos agentes.

Dosificación

Debería consultarse la literatura médica especializada como guía de experiencia clínica para algunos casos en particular. Transplante renal: la dosis de IMURAN requerida para la prevención del rechazo y minimizar la toxicidad varía en cada paciente en particular, por lo cual se requiere un cuidadoso manejo terapéutico. La dosis usual inicial es de 3 a 5mg/kg diarios, comenzando al tiempo del transplante. IMURAN generalmente es administrado como una dosis única diaria el día del transplante, y en algunos casos 1 a 3 días antes del transplante. A veces es posible una reducción de dosis hasta un mantenimiento de 1 a 3mg/kg diarios. No debería incrementarse la dosis de IMURAN hasta niveles tóxicos debido a un rechazo. A veces puede ser necesario discontinuar el tratamiento debido a toxicidad hematológica severa, u otras, aun cuando el retiro de la medicación pudiese ocasionar un rechazo. Artritis reumatoidea: IMURAN se administra generalmente en forma diaria. La dosis inicial debería ser de aproximadamente 1,0mg/kg (50 a 100mg), administrados como una dosis única, o dos veces por día. La dosis puede ser incrementada, comenzando a las 6 a 8 semanas y luego en forma escalonada a intervalos de 4 semanas, en caso de que no existiese una adecuada respuesta terapéutica inicial y que no hubiese toxicidad. Los incrementos de dosis deberían ser de 0,5mg/kg diarios, hasta una dosis máxima de 2,5mg/kg diarios. La respuesta terapéutica suele observarse algunas semanas después del tratamiento, generalmente entre 6 y 8 semanas; un ensayo adecuado debería ser no inferior a 12 semanas. Aquellos pacientes que no hubiesen mejorado a las 12 semanas deberían ser considerados refractarios. IMURAN puede continuarse en forma crónica en pacientes con respuesta clínica pero bajo un cuidadoso monitoreo, y debería intentarse una reducción de la posología para minimizar el riesgo de toxicidad. La terapia de mantenimiento debería hacerse al menor nivel de dosis efectiva, y la dosis dada puede ser lentamente disminuida en cambios de 0,5mg/kg o aproximadamente 25mg diarios cada 4 semanas, mientras otra terapéutica se mantiene constante. La duración óptima del mantenimiento con IMURAN no ha sido determinada. A pesar de que IMURAN puede interrumpirse abruptamente, pueden existir efectos retardados. Ancianos: (ver Insuficiencia renal y hepática). No existe información específica con respecto a la tolerancia de IMURAN en los pacientes de edad. Se recomienda administrar la dosis que se encuentra en el rango inferior utilizada para adultos y niños. Debe prestarse especial atención al monitoreo hematológico y las dosis de mantenimiento deben ser reducidas al mínimo requerido para la respuesta clínica. Insuficiencia renal y hepática: los pacientes con oliguria relativa, especialmente aquellos con necrosis tubular en el posoperatorio inmediato del transplante de riñón cadavérico, pueden presentar un clearance disminuido o retardado de IMURAN o sus metabolitos y ser particularmente sensibles a esta droga, requiriendo menores dosis. La dosis debe ser reducida al nivel mínimo necesario para obtener la respuesta clínica.

Farmacología

Aunque los mecanismos precisos de acción aún deben ser elucidados, algunos sugeridos son: 1. La liberación de 6-MP que actúa como antimetabolito purínico. 2. El posible bloqueo de grupos -SH mediante alquilación. 3. La inhibición de vías en la biosíntesis del ácido nucleico, evitando, de este modo la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune. 4. Daño del ácido desoxirribonucleico (ADN) mediante la incorporación de tioanálogos purínicos. Dados estos mecanismos, el efecto terapéutico de IMURAN puede ser evidente después de varias semanas o meses de tratamiento. Farmacocinética: la azatioprina es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP). Es rápidamente dividido in vivo en 6-MP y en una porción metilnitroimidazólica. El 6-MP rápidamente atraviesa las membranas celulares y se convierte intracelularmente en varios tioanálogos purínicos, que incluyen el principal nucleótido activo, el ácido tiosínico. La velocidad de conversión varía de acuerdo con la persona. Los nucleótidos no atraviesan las membranas celulares y por lo tanto no circulan en líquidos corporales. Sin tener en cuenta si es administrado directamente, o es derivado in vivo de azatioprina, el 6-MP es eliminado principalmente como el metabolito oxidado inactivo del ácido tiótico. Esta oxidación es producida por la xantina oxidasa, una enzima que es inhibida por el allopurinol. La actividad de la porción metilnitroimidazólica no ha sido definida claramente. No obstante, en varios sistemas parece modificar la actividad de azatioprina comparándola con la de 6-MP. Las determinaciones de las concentraciones en el plasma de azatioprina o 6-MP no tienen valor pronóstico con respecto a la efectividad o toxicidad de estos compuestos. IMURAN parece ser bien absorbido por el aparato gastrointestinal superior. Los estudios realizados en ratones con 35S-azatioprina demostraron que no existe ninguna concentración alta inusual en ningún tejido en particular, pero se encontró muy poca cantidad de 35S en el cerebro.

Contraindicaciones

IMURAN está contraindicado en pacientes hipersensibles a la azatioprina. La hipersensibilidad a la 6-mercaptopurina (6-MP) debería ser un signo de hipersensibilidad al IMURAN. No debe ser utilizado en el embarazo o en mujeres con riesgo potencial de embarazo sin una adecuada precaución contraceptiva.

Sobre IMURAN® no existe documentación clínica moderna que pueda ser usada para determinar la frecuencia de efectos indeseables. Los efectos indeseables pueden variar en su incidencia dependiendo de la indicación. La siguiente convención ha sido utilizada para la clasificación de frecuencia: muy comunes =1/10, comunes =1/100 y Infecciones e infestaciones: muy comunes: infecciones virales, fúngicas y bacterianas en pacientes transplantados que reciben azatioprina en combinación con otros inmunosupresores. Poco comunes: infecciones virales, fúngicas y bacterianas en otra población de pacientes. Se ha observado en pacientes que reciben IMURAN® como monoterapia o en combinación con otros inmunosupresores, particularmente corticosteroides, un incremento en la susceptibilidad a infecciones virales, fúngicas y bacterianas, incluyendo infecciones severas o atípicas como varicela, herpes zóster y otros agentes infecciosos. Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos): raramente: neoplasias incluyendo linfoma no-Hodgkin, cáncer de piel (melanoma y no-melanoma), sarcomas (Kaposi y no-Kaposi), cáncer cervical uterino in situ, leucemia mieloide aguda y mielodisplasia. El riesgo de desarrollar linfoma no-Hodgkin y otras neoplasias, cánceres de piel (melanoma y no-melanoma), sarcomas (Kaposi y no-Kaposi) y cáncer cervical uterino in situ, está incrementado en pacientes que reciben drogas inmunosupresoras, particularmente en transplantados que reciben tratamiento agresivo y cuya terapia debe ser mantenida a los niveles efectivos más bajos. El incremento en el riesgo de desarrollar linfoma no-Hodgkin en pacientes inmunosuprimidos con artritis reumatoidea comparado con la población general, parece estar relacionado al menos en parte con la enfermedad misma. Ha habido reportes de leucemia mieloide aguda y mielodisplasia (algunos en asociación con anormalidades cromosómicas). Trastornos de la sangre y sistema linfático: muy comunes: depresión de la médula ósea, leucopenia. Comunes: trombocitopenia. Poco comunes: anemia. Raramente: agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica, anemia megaloblástica, hipoplasia eritroide. IMURAN® puede ser asociado con una depresión de la función de la médula ósea en dosis-dependiente, generalmente reversible, más frecuentemente expresada como leucopenia, pero también algunas veces como anemia y trombocitopenia, y raramente como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Esto ocurre, particularmente, en pacientes con predisposición a la mielotoxicidad, por ejemplo aquellos con deficiencia de tiopurinametiltransferasa (TMPT) e insuficiencia renal o hepática, y en pacientes en los que falló la reducción de la dosis de IMURAN® cuando recibieron concurrentemente allopurinol. Han ocurrido incrementos reversibles dosis-dependientes en asociación con la terapia de IMURAN® en el volumen medio corpuscular y el contenido de hemoglobina de células rojas. También se han observado cambios megaloblásticos en la médula ósea, pero son raras la anemia megaloblástica severa y la hipoplasia severa. Trastornos del sistema inmune: poco comunes: reacciones de hipersensibilidad. Muy raramente: síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Se han descripto ocasionalmente varios síndromes clínicos diferentes, que parecen ser manifestaciones idiosincráticas de hipersensibilidad, luego de la administración de IMURAN®. Las características clínicas incluyen malestar general, mareos, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, rigor, exantema, rash, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión, disfunción renal, disfunción hepática y colestasis. En muchos casos, la reexposición ha confirmado una asociación con IMURAN®. La suspensión inmediata de IMURAN® y la institución de soporte circulatorio en el caso de ser apropiada han conducido a la mejoría en la mayoría de los casos. Muy raramente otras patologías subyacentes han contribuido a muertes reportadas. Luego de una reacción de hipersensibilidad al IMURAN®, la necesidad de continuar con la administración de IMURAN® debe ser cuidadosamente considerada en forma individual. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: muy raramente: neumonitis reversible. Trastornos gastrointestinales: comunes: náuseas (sólo con IMURAN® comprimidos). Poco comunes: pancreatitis. Muy raramente: colitis, diverticulitis y perforación intestinal reportada en población trasplantada, diarrea severa en población con enfermedad inflamatoria del intestino. Una minoría de pacientes experimentó náuseas cuando se administró por primera vez IMURAN® oral. Esto parece ser aliviado administrando los comprimidos después de las comidas. Serias complicaciones, incluyendo colitis, diverticulitis y perforación intestinal, han sido descriptas en trasplantados que reciben terapia inmunosupresora. Sin embargo, no está claramente establecida la etiología y las altas dosis de corticosteroides podrían estar involucradas. Se ha reportado en pacientes tratados con IMURAN® para la enfermedad inflamatoria del intestino diarrea severa, recurrente en la reexposición. La posibilidad de que la exacerbación de los síntomas pueda ser dosis-dependiente debe ser tenida en cuenta cuando se trate a estos pacientes. Ha sido reportada pancreatitis en un pequeño grupo de pacientes con IMURAN® como terapia, particularmente en pacientes con trasplante renal y aquellos diagnosticados con enfermedad inflamatoria del intestino. Existen dificultades en relacionar la pancreatitis con la administración de una droga particular, aunque en ocasiones la reexposición ha confirmado la asociación con IMURAN®. Trastornos hepatobiliares: poco comunes: colestasis y deterioro de las pruebas de función hepática. Raramente: daño hepático que amenace la vida. Han sido ocasionalmente reportados colestasis y deterioro de la función hepática en asociación con la terapia de IMURAN® y son usualmente reversibles con la interrupción del tratamiento. Esto puede estar asociado con síntomas de una reacción de hipersensibilidad. Raramente, se ha descripto daño hepático que amenace la vida asociado con la administración crónica de IMURAN®, principalmente en pacientes trasplantados. Hallazgos histológicos incluyen dilatación sinusoidal, peliosis hepatis, enfermedad veno-oclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. En algunos casos el retiro de IMURAN® ha resultado en una mejora temporaria o permanente en la histología y los síntomas hepáticos. Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: raramente: alopecia. En algunas ocasiones, se ha descripto pérdida del cabello en pacientes que reciben IMURAN® y otros agentes inmunosupresores. En muchos casos, la condición se resolvió espontáneamente a pesar de continuar con la terapia. La relación entre la alopecia y el tratamiento con IMURAN® es incierta.