Humiratm - Información, expertos y preguntas frecuentes

Inhibidor del factor de necrosis tumoral (FNT).

Indicaciones

Artritis reumatoidea: HumiraTM/Adalimumab está indicado para la reducción de los signos y síntomas, induciendo una importante respuesta clínica y aún la remisión clínica, inhibiendo la progresión del daño estructural y mejorando la funcionalidad física en pacientes adultos con artritis reumatoidea moderada a severamente activa. HumiraTM/Adalimumab puede administrarse como monoterapia o en combinación con Metotrexato u otros agentes antirreumáticos modificadores de la enfermedad (ARME). Artritis Idiopática Juvenil (AIJ): Humira, en combinación con metotrexato, está indicado para el tratamiento de la artritis idiopática juvenil poliarticular activa en adolescentes de entre 13 y 17 años de edad que hayan presentado una respuesta insuficiente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de la enfermedad (ARME). Humira puede administrarse en monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando no fuere posible continuar con el tratamiento con metotrexato. Artritis psoriásica: HumiraTM/Adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis activa en pacientes con artritis psoriásica. Humira ha demostrado reducir el grado de progresión del daño articular periférico evaluado mediante rayos X, en pacientes con subtipo poliarticular simétrico de la enfermedad, así como también mejorar la función física. HumiraTM/Adalimumab puede administrarse en monoterapia o en combinación con agentes ARME. Espondilitis Anquilosante: HumiraTM/Adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondilitis anquilosante activa. Para todas las indicaciones anteriormente mencionadas, los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se logra dentro de las 12 semanas de tratamiento. Se deberá reconsiderar cuidadosamente la continuación del tratamiento en aquel paciente que no haya respondido dentro de dicho período. Enfermedad de Crohn: Reduce los signos y síntomas e induce y mantiene la remisión clínica en pacientes adultos con enfermedad de Crohn activa moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional. Reduce los signos y síntomas e induce la remisión clínica en estos pacientes si ellos también han perdido la respuesta o son intolerantes a Infliximab. Psoriasis en placas: Humira está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a severa intensidad, quienes sean candidatos para terapia sistémica o fototerapia, y cuando otras terapias sistémicas sean médicamente menos apropiadas.

Dosificación

Artritis reumatoidea, Artritis Psoriásica, Espondilitis anquilosante: La dosis recomendada de HumiraTM/Adalimumab para pacientes adultos con artritis reumatoidea, artritis psoriásica o espondilitis anquilosante es de 40 mg administrados semana por medio en dosis única por vía subcutánea. Durante el tratamiento con HumiraTM/Adalimumab, podrá continuarse con la administración de Metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroides, analgésicos u otros agentes ARME. En la artritis reumatoidea algunos pacientes que no reciben MTX en forma concomitante pueden obtener beneficios adicionales al aumentar la frecuencia de administración de HumiraTM/Adalimumab a 40 mg una vez por semana (opcional). Artritis Idiopática Juvenil: La dosis recomendada de Humira para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 13 años de edad o más es de 40 mg de Adalimumab administrados semana por medio en una dosis única por vía subcutánea. Los datos publicados sugieren que la respuesta clínica generalmente se alcanza dentro de las 12 semanas de iniciado el tratamiento. En aquellos pacientes que no hayan respondido dentro de este período, se deberá reconsiderar cuidadosamente la continuación de la terapéutica. Enfermedad de Crohn: La dosis recomendada de Humira en pacientes adultos con enfermedad de Crohn es de 160 mg inicialmente en el día 1 (la dosis se pude administrar en forma de cuatro inyecciones en un día, o dos inyecciones por día durante dos días consecutivos) seguidos de 80 mg dos semanas más tarde (Día 15). Otras dos semanas más tarde (Día 29) comenzar una dosis de mantenimiento de 40 mg semana por medio. Durante el tratamiento con Humira se puede continuar con la administración de aminosalicilatos, corticoesteroides, y/o agentes inmunomoduladores (por ejemplo 6-Mercaptopurina y Azatioprina). Algunos pacientes que experimenten una disminución de la respuesta, se pueden beneficiar con un aumento de la dosis a 40 mg cada siete días. Algunos pacientes quienes no hayan respondido en la cuarta semana, se pueden beneficiar con una terapia de mantenimiento continuada hasta la semana 12. La terapia continuada deberá ser cuidadosamente reevaluada en aquellos pacientes que no hubieran respondido en este período. Durante el tratamiento de mantenimiento, la dosis de corticoides podrá ser disminuida de acuerdo a las guías de la práctica clínica. Psoriasis: La dosis de Humira recomendada para pacientes adultos es una dosis inicial de 80 mg administrada por vía subcutánea, seguida de 40 mg semana por medio, siempre por vía subcutánea, comenzando una semana después de la dosis inicial. Preparación de HumiraTM/Adalimumab: HumiraTM/Adalimumab debe ser empleado bajo la guía y supervisión de un médico. Los pacientes podrán autoaplicarse la inyección si su médico determina su conveniencia, siempre bajo seguimiento clínico, según sea necesario, después de un entrenamiento adecuado en las técnicas de aplicación subcutánea. Los sitios de autoaplicación son el muslo o el abdomen y deberán rotarse. Las inyecciones no deberán aplicarse en áreas de piel sensible, lesionada, enrojecida o endurecida. Antes de su administración, los productos parenterales deberán ser inspeccionados visualmente para detectar partículas y decoloración, siempre que la solución y el envase lo permitan. HumiraTM/Adalimumab no deberá mezclarse con otros medicamentos en la misma jeringa o frasco ampolla. Todo producto no utilizado o material de desecho deberá ser descartado de acuerdo con los requisitos locales vigentes.

Farmacología

General: HumiraTM/Adalimumab es un anticuerpo monoclonal de inmunoglobulina humana (IgG1) recombinante que contiene únicamente secuencias peptídicas humanas. Se une con gran afinidad y especificidad al factor de necrosis tumoral soluble (FNT-alfa) pero no a la linfotoxina (FNT-beta). El Adalimumab es producido por medio de la tecnología del ADN recombinante en un sistema de expresión de células de mamíferos. El Adalimumab se une específicamente al FNT y neutraliza la función biológica de éste mediante el bloqueo de su interacción con los receptores p55 y p75 para FNT en la superficie celular. El FNT es una citoquina natural que interviene en las respuestas inflamatorias e inmunológicas normales. En pacientes con artritis reumatoidea (AR), artritis psoriásica (AP) y espondilitis anquilosante (EA) se hallan niveles elevados de FNT en el líquido sinovial y desempeñan un importante papel en el proceso inflamatorio patológico y en la destrucción articular característicos de estas enfermedades. En la Psoriasis en placas también se encuentran valores elevados de TNF. En esta enfermedad, el tratamiento con Humira puede reducir el espesor de la epidermis y la infiltración de células inflamatorias. La relación entre estas actividades farmacodinámicas y el mecanismo por el cual Humira ejerce estos efectos clínicos, se desconocen. El Adalimumab también modula las respuestas biológicas inducidas o reguladas por el FNT, incluidas las modificaciones en los niveles de las moléculas de adhesión responsables de la migración leucocitaria (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con un CI50 de 1-2 x 10-10M). Farmacodinamia: Después del tratamiento con HumiraTM/Adalimumab, en pacientes con AR se observó una rápida disminución de los niveles de reactantes de fase aguda de la inflamación (índice de eritrosedimentación y concentración de proteína C-reactiva) y de citoquinas séricas (IL-6) en comparación con los niveles basales. También se observó una rápida disminución en los niveles de PCR en pacientes con enfermedad de Crohn y Artritis Idiopática Juvenil, así como también una reducción significativa en la expresión del FNT y marcadores inflamatorios tales como el antígeno leucocitario humano (HLA-DR) y la mieloperoxidasa (MPO) en el colon de pacientes con enfermedad de Crohn. Un estudio endoscópico de la mucosa intestinal ha mostrado evidencia de cicatrización de la mucosa en pacientes tratados con Adalimumab. Después de la administración de HumiraTM/Adalimumab, también disminuyeron los niveles séricos de las metaloproteinasas MMP-1 y MMP-3 que producen la remodelación tisular responsable de la destrucción cartilaginosa. Los pacientes con AR, AP y EA generalmente presentan anemia leve a moderada y recuentos linfocitarios disminuidos, así como recuentos elevados de neutrófilos y plaquetas. Los pacientes tratados con HumiraTM/Adalimumab generalmente presentan mejoría de estos signos hematológicos de inflamación crónica. La relación concentración sérica de Adalimumab-eficacia calculada conforme a los criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (ACR 20) parece seguir la ecuación de Emax de Hill, según se describe más abajo:Se obtuvieron estimados de la CE50 que oscilaron entre 0, 8 y 1, 4 mcg/ml basadas en el modelo farmacocinético / farmacodinámico del recuento de articulaciones inflamadas, recuento de articulaciones sensibles y respuestas ACR 20 de pacientes que participaron en estudios de Fase II y III. Farmacocinética: Absorción: Luego de una dosis única de 40 mg por vía subcutánea, administrada a 59 sujetos sanos, la absorción y la distribución de Humira fue lenta, alcanzando una concentración plasmática máxima a los cinco días después de la administración. La biodisponibilidad absoluta promedio de Adalimumab estimada en tres estudios después de una dosis subcutánea de 40 mg fue de 64%. Distribución y eliminación: La farmacocinética de dosis únicas de Adalimumab en pacientes con artritis reumatoidea (RA) se determinaron en varios estudios con dosis intravenosas que oscilaron entre 0, 25 y 10 mg/kg. El volumen de distribución (Vss) osciló entre 4, 7 y 6, 0 L, lo que indica que el Adalimumab se distribuye aproximadamente igual entre los líquidos vasculares y extravasculares. Adalimumab es eliminado lentamente. La depuración (clearance) sistémica de Adalimumab es de aproximadamente 12 ml/hora. La vida media terminal promedio fue de aproximadamente 2 semanas, oscilando entre 10 y 20 días según los estudios. Las concentraciones de Adalimumab en el líquido sinovial de cinco pacientes con artritis reumatoidea oscilaron entre 31 y 96% respecto de las del suero. Farmacocinética en estado de equilibrio: En pacientes con AR que recibieron 40 mg de Humira semana por medio, se observaron concentraciones valle promedio en estado de equilibrio de Adalimumab de aproximadamente 5 mg/ml y 8 a 9 mg/ml, sin y con Metotrexato (MTX), respectivamente. Los niveles plasmáticos valle promedio de Adalimumab en estado de equilibrio aumentaron aproximadamente en forma proporcional con dosis subcutáneas de 20, 40 y 80 mg semana por medio y una vez por semana. En estudios a largo plazo de más de dos años no se observaron evidencias de cambios en la depuración (clearance) con el tiempo. En pacientes con psoriasis, la concentración valle media en estado de equilibrio, fue de 5 mcg/ml durante la monoterapia con 40 mg de Adalimumab, semana por medio. Los análisis farmacocinéticos de poblaciones, con datos de más de 1200 pacientes, revelaron que la coadministración de MTX tenía un efecto intrínseco sobre el clearence aparente de Adalimumab (CL/F) (Ver Interacciones Medicamentosas). De acuerdo a lo esperado, hubo una tendencia hacia clearences aparentes mayores de Adalimumab con el aumento del peso corporal y ante la presencia de anticuerpos anti-Adalimumab. También se predijeron aumentos menores en la depuración (clearance) aparente en pacientes con AR que recibieron dosis más bajas que la dosis recomendada y en pacientes con AR con concentraciones altas de factor reumatoideo o de proteína C-reactiva (PCR). Probablemente estos aumentos no sean clínicamente importantes. En pacientes con enfermedad de Crohn, la dosis de carga de 160 mg de Humira en la semana 0, seguida de 80 mg de Humira en la Semana 2 logra niveles séricos valle promedio de Adalimumab de aproximadamente 12 mg/ml en la Semana 2 y Semana 4. Los niveles valle promedio en estado de equilibrio de aproximadamente 7 mg/ml se observaron en la Semana 24 y Semana 56 en pacientes con enfermedad de Crohn después de recibir una dosis de mantenimiento de 40 mg de Humira semana por medio. Poblaciones especiales: La farmacocinética en poblaciones especiales fue investigada utilizando análisis farmacocinéticos de poblaciones. Ancianos: La edad aparenta tener un mínimo efecto sobre el clearence aparente de Adalimumab. De los análisis de poblaciones, el clearence ajustado al peso medio en pacientes de 40 a 65 años (n = 850) y = 65 años (n = 287) fueron 0.33 y 0.30 mL/h/kg, respectivamente. Pacientes pediátricos: No se ha estudiado Humira en niños. Sexo: No se observaron diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo de los pacientes, luego de la corrección de acuerdo al peso corporal. Raza: No se presumen diferencias en el clearence de inmunoglobulinas entre diferentes razas. En estudios limitados, no se observaron diferencias cinéticas importantes para Adalimumab en pacientes no-caucásicos. Insuficiencia renal y hepática: No hay datos farmacocinéticos disponibles, de pacientes con deterioro hepático o renal.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes de la formulación.

Advertencias

Infecciones: Con el empleo de antagonistas del FNT, incluyendo HumiraTM/Adalimumab, se ha informado de infecciones serias, producidas por bacterias, micobacterias micosis invasivas (histoplasmosis, aspergilosis, coccidioideomicosis, diseminadas o extrapulmonares), virales, parasitarias u otras infecciones oportunistas. Sepsis, raros casos de tuberculosis, candidiasis, listeriosis y pneumocystis también han sido informadas. Otras infecciones serias observadas en estudios clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han informado hospitalizaciones o evoluciones fatales asociadas con infecciones. Muchas de las infecciones serias se presentaron en pacientes bajo tratamiento concomitante con agentes inmunosupresores que, junto con la enfermedad subyacente, pudieron haberlos predispuesto a las infecciones. El tratamiento con HumiraTM/Adalimumab no deberá iniciarse en pacientes con infecciones activas, tales como infecciones crónicas o localizadas, hasta que las mismas estén controladas. En pacientes quienes hayan estado expuestos a tuberculosis y en pacientes que hubieran viajado a áreas de alto riesgo para tuberculosis o micosis endémicas, tales como histoplasmosis, coccidioideomicosis o blastomicosis, se deberán evaluar los riesgos contra los beneficios del tratamiento con Humira, antes de comenzar el mismo. (Ver Otras Infecciones Oportunistas) Como ocurre con otros antagonistas del FNT, los pacientes deberán ser estrechamente controlados por posibles infecciones -incluyendo tuberculosis- antes, durante y después del tratamiento con HumiraTM/Adalimumab. Los pacientes que desarrollen una infección nueva mientras reciben HumiraTM/Adalimumab deberán ser estrechamente vigilados y deberá llevarse a cabo una evaluación diagnóstica completa. La administración de HumiraTM/Adalimumab deberá suspenderse si un paciente presenta una nueva infección seria o sepsis y la terapia antimicrobiana o antimicótica apropiada ha sido iniciada hasta que las infecciones hayan sido controladas. Los médicos deberán observar precaución al considerar el empleo de HumiraTM/Adalimumab en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o con afecciones subyacentes que puedan predisponer a procesos infecciosos. Reactivación de Hepatitis B: El empleo de inhibidores del FNT se ha visto asociado con la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en portadores crónicos de este virus. En algunos casos, la reactivación del VHB, junto con el tratamiento con inhibidores del FNT, ha resultado fatal. La mayoría de estos casos se produjeron en pacientes que recibían concomitantemente otras medicaciones inmunosupresoras, las que también pudieron contribuir a la reactivación del VHB. Antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor del FNT, se deberá evaluar a los pacientes en riesgo de infección por VHB para detectar antecedentes de infección por este virus. Los médicos deberán tener precaución al prescribir inhibidores del FNT a pacientes identificados como portadores de VHB. Los pacientes portadores de VHB que requieren tratamiento con inhibidores del FNT deberán controlarse estrechamente para detectar la posible aparición de signos y síntomas de infección activa por VHB durante todo el tratamiento y varios meses después de finalizar el mismo. No se dispone de datos adecuados sobre la seguridad o eficacia del tratamiento de pacientes portadores de VHB con agentes antivirales en forma concomitante con inhibidores del FNT para prevenir la reactivación del VHB. En pacientes con reactivación del VHB, HumiraTM/Adalimumab debe interrumpirse e iniciarse tratamiento antiviral y de sostén. Episodios Neurológicos: En casos aislados, los antagonistas del FNT, incluido HumiraTM/Adalimumab, se han asociado con exacerbación de los síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante, incluyendo esclerosis múltiple. Los médicos deberán observar precaución al prescribir HumiraTM/Adalimumab a pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central preexistentes o de reciente aparición. Neoplasias: En las partes controladas de estudios clínicos llevados a cabo con antagonistas del FNT, se han observado más casos de neoplasias, incluido linfoma entre los pacientes que recibían antagonistas del FNT en comparación con los pacientes control. El tamaño del grupo control y la limitada duración de las partes controladas de los estudios llevados a cabo no hacen posible la extracción de conclusiones sólidas. Más aún, existe un mayor riesgo de linfoma en los pacientes con artritis reumatoidea de larga duración y gran actividad inflamatoria, lo cual complica la estimación del riesgo. Durante los estudios abiertos, a largo plazo, realizados con HumiraTM/Adalimumab, la incidencia global de procesos malignos fue similar a la que cabría esperar para una población de igual edad, sexo y raza. Con el conocimiento actual, un posible riesgo de desarrollar linfomas u otras neoplasias en pacientes tratados con antagonistas del FNT no puede ser excluido. Se han informado neoplasias, algunas con desenlace fatal, en niños y adolescentes que recibieron tratamiento con agentes bloqueantes del FNT. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas, tales como linfoma de Hodgkin y no-Hodgkin. Los otros casos representaron diferentes neoplasias e incluyeron raras neoplasias normalmente asociadas con inmunosupresión. Las neoplasias se produjeron después de una mediana de 30 meses de tratamiento. La mayoría de los pacientes recibían inmunosupresores concomitantemente. Estos casos se informaron durante la experiencia post comercialización y derivan de distintas fuentes tales como registros e informes espontáneos post comercialización. Hubo informes muy poco frecuentes post comercialización de linfomas hepatoesplénicos de células T (LHECT), un tipo de linfoma raro y agresivo, a menudo fatal, en pacientes tratados con Humira. La mayoría de los pacientes habían recibido terapia previa con Infliximab, así como también azatioprina o 6- mercaptopurina concomitantemente, para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. La asociación causal de LHECT con Adalimumab no es clara. No se han llevado a cabo estudios que incluyeran pacientes con antecedentes de neoplasias o en los que se haya continuado el tratamiento con HumiraTM/Adalimumab al desarrollar neoplasias durante el mismo. Por lo tanto deberá observarse precaución al considerar el tratamiento con HumiraTM/Adalimumab en este tipo de pacientes. Todos los pacientes, y en particular aquéllos con antecedentes de terapia inmunosupresora prolongada o pacientes con psoriasis con antecedentes de tratamiento con PUVA, deberán ser examinados para descartar cáncer no melanoma de piel antes y durante el tratamiento con Humira. Se han informado casos de leucemia aguda y crónica asociados con el empleo post comercialización de bloqueadores del FNT en artritis reumatoidea y otras indicaciones. Los pacientes con artritis reumatoidea pueden presentar mayor riesgo de desarrollar leucemia (hasta 2 veces) que la población general, aún en ausencia de tratamiento con bloqueantes del FNT.

Interacciones

Los datos no sugieren la necesidad de ajustar la dosis de HumiraTM/Adalimumab o de MTX. No se han estudiado las interacciones entre HumiraTM/Adalimumab y otras drogas que no sean el MTX en estudios farmacocinéticos formales. En los estudios clínicos, no se observaron interacciones cuando se administró HumiraTM/Adalimumab con agentes ARME de uso habitual (Sulfasalazina, Hidrocloroquina, Leflunomida y oro parenteral), glucocorticoides, salicilatos, agentes antiinflamatorios no esteroides o analgésicos. Interacción Droga/ Tests de laboratorio: No se conocen interacciones entre HumiraTM/Adalimumab y pruebas de laboratorio.

Estudios clínicos: Humira® / Adalimumab fue estudiado en 6728 pacientes en estudios controlados y abiertos de hasta 60 meses de duración. Estos estudios incluyeron pacientes con artritis reumatoidea de larga y corta antigüedad, así como pacientes con artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y psoriasis. Los datos de la Tabla 1 están basados en estudios pivotales controlados comprendiendo 4419 pacientes que recibieron Humira y 2552 pacientes que recibieron placebo o comparador activo durante el período controlado. La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos durante el segmento doble ciego y controlado de los estudios pivotales fue 4.5% para los que recibieron Humira y 4.5% para los tratados con el control. Es de esperar que aproximadamente el 15% de los pacientes manifestará reacciones en el sitio de la inyección, basado en uno de los eventos adversos más comunes con HumiraTM/Adalimumab en estudios clínicos controlados. Los eventos adversos, tanto clínicos como de laboratorio, por lo menos posiblemente relacionados con el Adalimumab, se detallan por sistema orgánico y frecuencia (muy común ≥1/10; común ≥1/100 a Población Pediátrica: En general, las reacciones adversas en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y en tipo, a aquellas observadas en pacientes adultos. Reacciones en el Sitio de la Inyección: En los estudios controlados pivotales, el 15% de los pacientes tratados con Humira® / Adalimumab presentaron reacciones en el sitio de la aplicación (eritema y/o prurito, hemorragia, dolor o inflamación) en comparación con el 9% de los pacientes que recibieron el agente control. La mayoría de estas reacciones locales se describieron como leves y generalmente no requirieron la interrupción de la administración. Infecciones: En los estudios controlados con placebo, el índice de infección fue de 1.50 por paciente/año en los pacientes tratados con HumiraTM/Adalimumab y de 1.42 por paciente/año en el grupo que recibió el agente control. La incidencia de infecciones serias fue de 0, 03 por paciente / año en los pacientes que recibieron HumiraTM/Adalimumab y de 0.03 por paciente/año en los que recibieron el agente control. Las infecciones fueron principalmente infecciones respiratorias altas, bronquitis e infecciones urinarias. La mayoría de los pacientes continuó con el tratamiento después de resolverse la infección. En los estudios abiertos y controlados con HumiraTM/Adalimumab, se informaron infecciones serias (incluidos raros casos de infecciones fatales), que incluyen informes de tuberculosis (incluyendo tuberculosis miliar y localizaciones extrapulmonares) e infecciones oportunistas invasivas (por ejemplo, histoplasmosis diseminada, neumonía por Neumocistis carinii, aspergilosis y listeriosis). Neoplasias y trastornos linfoproliferativos: Durante las partes controladas de estudios pivotales con HumiraTM / Adalimumab de al menos 12 semanas de duración en pacientes con artritis reumatoidea moderada a severamente activa, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y psoriasis se observaron neoplasias no linfomas, y cáncer de piel no melanoma, a un índice (intervalo de confianza del 95%) de 6.6 (4.0, 10.8) por 1000 pacientes año entre 3917 pacientes tratados con HumiraTM/Adalimumab versus un índice de 4.2 (1.8, 10.1) por 1000 pacientes año entre 2247 pacientes tratados con el agente control (la duración media del tratamiento fue de 5.6 meses para HumiraTM/Adalimumab y de 4.0 meses para los que recibieron el agente control). El índice (intervalo de confianza del 95%) del cáncer de piel no melanoma fue de 9.9 (6.6, 14.8) por 1000 pacientes año entre los pacientes tratados con HumiraTM/ Adalimumab y de 2.5 (0.8, 7.9) por 1000 pacientes año entre los pacientes que recibieron el agente control. De estas neoplasias de piel, los carcinomas de células escamosas se observaron con índices de 2.5 (1.1, 5.5) por 1000 pacientes-año (intervalo de confianza 95%) entre los pacientes tratados con Humira, y de 0.8 (0.1, 6.0) por 1000 pacientes- año entre los pacientes control. El índice (intervalo de confianza del 95%) de linfomas fue de 0.8 (0.2, 3.3) por 1000 pacientes-año entre los pacientes tratados con HumiraTM/Adalimumab y de 0.8 (0.1, 6.0) por 1000 pacientes-año entre los pacientes que recibieron el agente control. En la parte controlada de los estudios clínicos y en los estudios abiertos de extensión en curso y completados, el índice observado de neoplasias, excepto linfoma y cáncer de piel no melanoma, es de aproximadamente 9.1 por 1000 pacientes-año. El índice observado de cáncer de piel no melanoma es de aproximadamente 10.1 por 1000 pacientes-año y el índice observado de linfomas es de aproximadamente 1.1 por 1000 pacientes-año. La mediana de duración de estos estudios es de aproximadamente 3.4 años e incluyó 4954 pacientes que recibieron tratamiento con HumiraTM/Adalimumab durante por lo menos 1 año o que desarrollaron neoplasias dentro del año de haber iniciado el tratamiento, lo cual representa más de 21021 pacientes-años de tratamiento. Autoanticuerpos: En los estudios en AR, estudios I-V se obtuvieron y analizaron muestras séricas de los pacientes para autoanticuerpos en distintos puntos de tiempo. En estos estudios adecuados y bien controlados, el 11,9% de los pacientes tratados con HumiraTM/Adalimumab y el 8,1% de los que recibieron placebo y el agente control con títulos de anticuerpos antinucleares basales negativos informaron de títulos positivos en la semana 24. Dos de los 3989 pacientes tratados con HumiraTM/Adalimumab en todos los estudios llevados a cabo en AR, AP y EA desarrollaron signos clínicos sugestivos de un síndrome de tipo lúpico de nueva aparición. Los pacientes mejoraron después de la interrupción del tratamiento. Ningún paciente desarrolló nefritis lúpica ni síntomas nerviosos centrales. Se desconoce el efecto del tratamiento prolongado con HumiraTM/Adalimumab sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes. Psoriasis: Nuevo comienzo y Empeoramiento: Se han informado la aparición de casos de psoriasis de nuevo comienzo, incluyendo psoriasis pustulosa y psoriasis palmo-plantar, y casos de empeoramiento de la psoriasis preexistente con el empleo de bloqueadores del FNT, entre ellos HumiraTM/Adalimumab. Muchos de estos pacientes recibían inmunosupresores concomitantemente (por ejemplo, MTX, corticoides). Algunos de estos pacientes requirieron hospitalización. La mayoría de los pacientes presentaron mejoría de su psoriasis después de suspender el bloqueador del FNT. Algunos pacientes presentaron recurrencia de la psoriasis al reanudarse el tratamiento con otro bloqueador del FNT. Deberá considerarse la suspensión de HumiraTM/Adalimumab en casos severos y en aquellos casos que no mejoran o empeoran a pesar de los tratamientos tópicos. Elevación de Enzimas Hepáticas: Estudios clínicos en artritis reumatoidea: En estudios clínicos controlados (Estudios I-V), las elevaciones de la TGP fueron similares en pacientes que recibían Humira® / Adalimumab o placebo. En pacientes con artritis reumatoidea temprana, duración de la enfermedad inferior a 3 años (Estudio V), las elevaciones de la TGP fueron más comunes en el brazo de combinación (Humira® / Adalimumab / MTX) comparado con el brazo que recibió monoterapia con MTX o con Humira® / Adalimumab. Estudios clínicos en artritis psoriásica: Las elevaciones de la TGP fueron más comunes en pacientes con artritis psoriásica (Estudios en APs I-II) en comparación con los pacientes de los estudios clínicos en AR. En todos los estudios, los pacientes que elevaron la TGP fueron asintomáticos en la mayoría de los casos y las elevaciones fueron transitorias y se resolvieron a pesar de continuar el tratamiento. Estudios clínicos en enfermedad de Crohn: En los estudios clínicos controlados, las elevaciones de la TGP fueron similares en los pacientes que recibían Humira que en los que recibían placebo. Estudios clínicos en psoriasis: En los estudios clínicos controlados, las elevaciones de la TGP fueron similares en pacientes recibiendo Adalimumab, que en los que recibían placebo. Inmunogenicidad: Los pacientes de los estudios de fase I, II y III fueron estudiados en diferentes tiempos del estudio para investigar anticuerpos contra el Adalimumab durante un período de seis a doce meses. En los estudios pivotales, los anticuerpos anti Adalimumab fueron identificados en 58/1053 (5.5%) pacientes tratados con Adalimumab comparado con 2/370 (0.5%) con placebo. En aquellos pacientes que no recibieron Metotrexato concomitante, la incidencia fue 12.4%, comparado con 0.6% cuando el Adalimumab se utilizó como agregado al Metotrexato. En pacientes con artritis psoriásica, los anticuerpos contra Adalimumab fueron identificados en 38/376 pacientes (10%) tratados con Adalimumab. En pacientes que no recibieron Metotrexato concomitante, la incidencia fue 13.5% (24/ 178 pacientes) comparado con 7% (14 de 198 pacientes) cuando el Adalimumab fue utilizado como un agregado al Metotrexato. En pacientes con espondilitis anquilosante, los anticuerpos fueron identificados en 17/204 pacientes (8.3%) tratados con Adalimumab. En pacientes que no recibieron Metotrexato concomitante, la incidencia fue 16/185 (8.6%) comparado con 1/19 (5.3%) cuando el Adalimumab fue utilizado como un agregado al Metotrexato. En pacientes con enfermedad de Crohn, los anticuerpos fueron identificados en 7/269 pacientes (2.6%) tratados con Adalimumab. En pacientes con psoriasis, los anticuerpos anti Adalimumab fueron identificados en 77/920 pacientes (8.4%) tratados con Adalimumab como monoterapia. En pacientes con artritis idiopática juvenil, los anticuerpos anti-Adalimumab fueron identificados en el 16% de los pacientes tratados con Adalimumab. En pacientes que recibían Metotrexato concomitantemente, la incidencia fue del 6% comparada con el 26% tratados con Adalimumab como monoterapia. En pacientes con psoriasis en placa en monoterapia prolongada con Adalimumab que participaron en un estudio de retiro y reanudación del tratamiento, el índice de anticuerpos contra Adalimumab después de la reanudación del tratamiento (2.3%) fue similar al índice observado antes del retiro (1.9%). Reacciones adversas adicionales originadas en vigilancia post-marketing o estudios clínicos Fase IV Se han informado eventos adversos durante el uso post-aprobación de Humira® / Adalimumab. Debido a que estos eventos son informados voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar la frecuencia o establecer una relación causa/efecto a la exposición a Humira® / Adalimumab.