Glivec - Información, expertos y preguntas frecuentes

Inhibidor de la proteína tirosina kinasa. Código ATC: LO1XX28.

Indicaciones

GLIVEC está indicado para el tratamiento de: pacientes adultos con diagnóstico reciente de leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en fase crónica. El seguimiento se limita a 5 años. Pacientes con LMC (Ph+) en fase crónica, acelerada o crisis blástica, cuando falla el tratamiento con interferón a. Pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica recientemente diagnosticada o con enfermedad recidivada luego de trasplante de médula ósea o resistentes al tratamiento con interferón a. No hay ensayos controlados en pacientes pediátricos que demuestren un beneficio clínico tal como mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad o mejoría en la sobrevida. Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+), recaída o refractaria. Pacientes adultos con síndrome mielodisplásico/síndrome mieloproliferativo (SMD/SMP) asociados con rearreglos genéticos del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Pacientes adultos con mastocitosis sistémica agresiva (MSA/ASM) sin la mutación del D816V c-Kit o con el estado mutacional del c-Kit desconocido. Pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con sobrexpresión de la kinasa de fusión FIP1L1-PDGFR alfa (deleción de alelo CHIC2 demostrado por FISH o análisis mutacional) y para pacientes con SHE y/o LEC con kinasa de fusión FIP1L1-PDGFR a negativa o desconocida. Pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) irresecable, recidivante y/o metastásico. Pacientes con tumor de estroma gastrointestinal (TEGI/GIST) metastásico maligno y/o Kit (CD117) positivo no resecable. Pacientes adultos después de la resección con criterio adyuvante de TEGI/GIST. La efectividad de GLIVEC se basa en los porcentajes totales de remisión hematológica y citogenética y en la sobrevida libre de progresión del cáncer en la LMC, en los porcentajes de remisión hematológica y citogenética en la LLA Ph+ y los SMD/TMP, en los porcentajes de remisión hematológica en la MS, el SHE o la LEC, en los porcentajes de remisión objetiva y en la sobrevida libre de progresión del cáncer en los TEGI/GIST de carácter irresecable o metastásico, en la sobrevida libre de recidiva en el tratamiento adyuvante de TEGI/GIST y en los porcentajes de remisión objetiva en el DFSP (ver Acción farmacológica). Se ha demostrado un aumento de la sobrevida en ensayos clínicos controlados únicamente en la LMC en fase crónica recién diagnosticada y en los TEGI/GIST.

Dosificación

El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con hemopatías y sarcomas malignos según proceda. La dosis prescripta debe ser administrada por vía oral, con una comida y un vaso grande con agua. Las dosis de 400 o 600mg deben administrarse una vez al día y la dosis diaria de 800mg debe administrarse en dos tomas de 400mg, una en la mañana y otra en la noche. Para los pacientes con dificultades para tragar los comprimidos recubiertos, se podrán dispersar los mismos en un vaso con agua no gasificada o con jugo de manzana. El número requerido de comprimidos será colocado en un vaso con el volumen apropiado de la bebida (aproximadamente 50ml para un comprimido de 100mg y 200ml para el comprimido de 400mg) revolviendo con una cuchara. La suspensión obtenida debe ser administrada inmediatamente después de haber obtenido la desintegración completa del/os comprimido/s. Dosificación en LMC: la dosis recomendada de GLIVEC es de 400mg/día para pacientes adultos con LMC en fase crónica y de 600mg/día para pacientes adultos en fase acelerada o crisis blástica. El tratamiento deberá continuarse mientras exista beneficio para el paciente. El aumento de la dosis de 400 a 600 u 800mg en pacientes en la fase crónica de la enfermedad, o de 600mg a un máximo de 800mg (administrados en dosis de 400mg dos veces al día), en pacientes en fase acelerada o crisis blástica, puede considerarse en ausencia de reacciones adversas severas y de neutropenia o de trombocitopenia severas no relacionadas con la leucemia en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); si no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento; ausencia de remisión citogenética al cabo de 12 meses de tratamiento, o pérdida de la remisión hematológica o citogenética conseguida anteriormente. La dosificación en niños debe realizarse en base al área de superficie corporal (mg/m2). En los niños con LMC en fases crónica o avanzada se recomienda administrar dosis diarias de 340mg/m2 (sin superar un total de 600mg al día). Se puede administrar una sola dosis diaria o se puede dividir la dosis diaria en dos tomas (una en la mañana y otra en la noche). La recomendación posológica se fundamenta en una pequeña población de pacientes pediátricos (ver Farmacología y Propiedades farmacocinéticas). Se carece de experiencia sobre el uso de GLIVEC en niños menores de 2 años. La dosis recomendada de GLIVEC es de 260mg/m2/día para niños con LMC con cromosoma Filadelfia positivo recurrente tras el transplante de médula o que son resistentes a la terapia con interferón a. Posología en la LLA Ph+: la dosis recomendada de GLIVEC en pacientes con LLA Ph+ recaída o refractaria es de 600mg al día. Síndrome mielodisplásico/enfermedad mieloproliferativa (SMD/EMP): la dosis recomendada de GLIVEC para pacientes es de 400mg/día. Mastocitosis sistémica agresiva: la dosis recomendada de GLIVEC es de 400mg/día para pacientes con MSA sin la mutación de D816V c-Kit. Si el estado mutacional del c-Kit es desconocido o no disponible, el tratamiento con 400mg/día puede ser considerado para pacientes con MSA que no responden satisfactoriamente a otras terapias. Para pacientes con MSA asociado a eosinofilia, una enfermedad hematológica clonal relacionada con la fusión de la kinasa FIP1L1-PDGFRa, se recomienda iniciar con una dosificación de 100mg/día. El incremento de la dosis de 100 a 400mg para estos pacientes puede ser considerado en ausencia de reacciones adversas a la droga si las pruebas demuestran una respuesta insuficiente a la terapia. Síndrome eosinofílico/leucemia eosinofílica: la dosis recomendada de GLIVEC es de 400mg/día. Pacientes con síndrome eosinofílico/leucemia eosinofílica con fusión de la kinasa FIP1L1-PDGRFa demostrada, se recomienda una dosis inicial de 100mg diarios. El incremento de la dosis de 100 a 400mg para estos pacientes puede ser considerado en ausencia de reacciones adversas a la droga si las pruebas demuestran una respuesta insuficiente a la terapia. El tratamiento debe ser continuado mientras el paciente continúe beneficiándose de él. Dosificación en TEGI/GIST: la dosis recomendada de GLIVEC es de 400mg o de 600mg/día para pacientes adultos con TEGI/GIST no resecable y/o metastásico. El aumento de la dosis de 400 a 600 u 800mg debe ser considerado en ausencia de reacciones adversas de la droga cuando las evaluaciones demuestran una respuesta insuficiente al tratamiento. El tratamiento con GLIVEC en TEGI/GIST debe ser continuado hasta que haya progresión de la enfermedad. La dosis recomendada de GLIVEC es de 400mg al día para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos después de la resección de TEGI/GIST. Se desconoce la duración óptima del tratamiento adyuvante con GLIVEC. Posología en el DFSP: la dosis recomendada de GLIVEC en pacientes con DFSP es de 800mg al día. Ajuste de la dosis para reacciones adversas: reacciones adversas no hematológicas: si se desarrolla una reacción adversa severa no hematológica con el uso de GLIVEC, el tratamiento se interrumpirá hasta que la reacción se haya resuelto. Después puede reanudarse el tratamiento, según corresponda, dependiendo de la severidad inicial de la reacción. Si se observara aumento de bilirrubina > 3 del límite superior normal (LSN) o de las transaminasas hepáticas en > 5xLSN, deberá suspenderse la administración de GLIVEC hasta tanto los niveles de bilirrubina hayan retornado a puede ser entonces continuado con una dosis diaria reducida. En adultos la dosis será reducida de 400 a 300mg, de 600 a 400mg o de 800 a 600mg, y en los niños de 260 a 200mg/m2/día o de 340 a 260mg/m2/día. Reacciones adversas hematológicas: se recomienda reducción de la dosis o interrupción del tratamiento si se produce neutropenia y/o trombocitopenia severas, tal como se indica en el siguiente cuadro.Uso en pediatría: no hay experiencia en el uso de GLIVEC en niños menores de 2 años de edad. Es muy limitada la experiencia con GLIVEC en otras indicaciones en niños menores de 3 años. Insuficiencia hepática: imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. Los pacientes con una disfunción hepática leve, moderada o grave recibirán la dosis mínima recomendada de 400mg al día, que se podrá reducir en caso de toxicidad inadmisible (ver Advertencias, Precauciones, Reacciones adversas, Acción farmacológica y Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia renal: imatinib y sus metabolitos no se excretan significativamente por vía renal. Debido a que la depuración renal de imatinib es insignificante, no es de esperar en pacientes con insuficiencia renal, un descenso de la depuración renal total. Los pacientes con disfunción renal leve o moderada deben empezar el tratamiento con la dosis mínima recomendada de 400mg al día. Aunque se dispone de información muy limitada (ver Farmacología y Propiedades farmacocinéticas), los pacientes con disfunción renal grave o dializados también podrían empezar el tratamiento con la dosis de 400mg; sin embargo, se recomienda cautela en estos casos. La dosis puede reducirse en caso de intolerancia o aumentarse en caso de ineficacia (ver Advertencias y Precauciones). Pacientes de edad avanzada: no se observaron diferencias significativas farmacocinéticas relacionadas con la edad, en pacientes adultos incluidos en estudios clínicos donde más del 20% de los pacientes tenían 65 o más años de edad. No es necesaria una recomendación específica de ajuste de dosis en los pacientes añosos.

Farmacología

Acción farmacológica: imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina kinasa, que inhibe de forma potente la tirosina kinasa Bcr-Abl in vitro, a nivel celular e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis de líneas celulares Bcr-Abl positivas y de células leucémicas frescas de pacientes con LMC o leucemia linfoblástica aguda (LLA) cromosoma Filadelfia positivo. En ensayos de cultivo de colonias utilizando sangre periférica ex vivo y muestras de médula ósea, imatinib muestra una inhibición selectiva en las colonias Bcr-Abl positivas de pacientes con LMC. In vivo el compuesto muestra tener actividad antitumoral como agente único en modelos animales, utilizando células tumorales Bcr-Abl positivas. Además, imatinib es un potente inhibidor del receptor tirosina kinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor de células stem (SCF), c-Kit, e inhibe los procesos celulares mediados por el PDGF y SCF. In vitro, imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis de células neoplásicas de estroma gastrointestinal (TEGI/GIST), que expresa una mutación activadora de kit. Se ha propuesto que en la patogenia de SMD/TMP, SHE/LEC y DFSP podrían estar implicadas la activación constitutiva del PDGFR o de la proteína-tirosina-cinasas Abl a raíz de una fusión con diversas proteínas o de la producción constitutiva de PDGF. Por otro lado, la activación constitutiva de c-Kit o PDGFR podría estar implicada en la patogenia de la MS. Imatinib inhibe la señalización y la proliferación de células impulsada por la actividad desregulada de las cinasas PDGFR, Kit y Abl. Ensayos clínicos: leucemia mieloide crónica: la efectividad de GLIVEC está basada en las tasas de respuesta hematológica y citogenética global y en la sobrevida sin progresión. Excepto en la LMC de reciente diagnóstico en fase crónica, no hay ensayos controlados en los que se haya evaluado el beneficio clínico, la mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad o prolongación de la sobrevida. Se llevaron a cabo tres ensayos internacionales grandes de fase II, abiertos sin rama paralela, en pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo (Ph+), en fases avanzadas de la enfermedad (fase acelerada o crisis blástica), otras leucemias Ph+, o con LMC en fase crónica, en los que había fallado el tratamiento con interferón-a (IFN). Se llevó a cabo un ensayo internacional grande, multicéntrico, abierto, aleatorizado de fase III, en pacientes con LMC Ph+ recientemente diagnosticada. Además, el tratamiento se administró a niños en dos estudios de fase I y en un estudio de fase II, multicéntrico, abierto y con un solo grupo de tratamiento. En todos los ensayos clínicos, el 38-40% de los pacientes tenían > 60 años y el 10-12% de los pacientes tenía > 70 años. Fase crónica recientemente diagnosticada: este estudio de fase III comparó el tratamiento de GLIVEC como agente único con una combinación de interferón-a (IFN) más citarabina (Ara-C). Se permitió a los pacientes cambiar de rama si no lograban remisión hematológica completa a los 6 meses, o remisión citogenética significativa a los 24 meses, si perdían la remisión citogenética alcanzada, si aumentaba el recuento leucocitario, o si presentaban severa intolerancia al tratamiento. En la rama de GLIVEC, los pacientes fueron tratados con 400mg diarios. En la rama de IFN, los pacientes fueron tratados con una dosis de IFN de 5 MUI/m2/día vía subcutánea en combinación con Ara-C 20mg/m2/día durante 10 días al mes. Se aleatorizaron un total de 1.106 pacientes en 177 centros de 16 países, correspondiendo 553 pacientes a cada rama. Las características basales estuvieron bien balanceadas entre las dos ramas. La mediana de edad fue 51 años (rango 18-70 años), con 21,9% de pacientes con > 60 años de edad. Participaron 59% de hombres y 41% de mujeres; el 89,9% era de raza blanca y el 4,7% eran pacientes de raza negra. Al cierre de este análisis (7 años después de la admisión del último paciente), la mediana de duración del tratamiento de primera línea era de 82 meses en el grupo de GLIVEC y de 8 meses en el grupo del IFN. La mediana de duración del tratamiento de segunda línea con GLIVEC era de 64 meses, y el 60% de los pacientes asignados al tratamiento con GLIVEC siguen recibiendo el tratamiento de primera línea. En estos pacientes, la dosis promedio de GLIVEC fue de 403±57mg. En total, en los pacientes que recibieron el tratamiento de primera línea con GLIVEC, la dosis diaria promedio fue de 406±76mg. A consecuencia del mayor porcentaje de interrupciones del tratamiento y de cambios de grupo terapéutico, solamente el 2% de los pacientes asignados al grupo de IFN continúan recibiendo el tratamiento de primera línea. En el grupo del IFN, el motivo más frecuente de interrupción del tratamiento de primera línea fue el retiro del consentimiento (14%) y la razón más frecuente de cambio al grupo terapéutico de GLIVEC fue una grave intolerancia al tratamiento (26%) y la progresión del cáncer (14%). El criterio principal de eficacia primaria del estudio es la sobrevida libre de progresión. La progresión fue definida como cualquiera de los siguientes eventos: progresión a fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de RHC o RCM o un aumento del recuento de glóbulos blancos (WBC) en pacientes que no alcanzan una RHC a pesar del manejo terapéutico apropiado. La respuesta citogenética mayor, la respuesta hematológica, la respuesta molecular (evaluación de la enfermedad residual mínima), el tiempo a la fase acelerada o crisis blástica y la sobrevida constituyen puntos finales secundarios mayores.Los porcentajes de remisión hematológica completa, remisión citogenética significativa y remisión citogenética completa con el tratamiento de primera línea se estimaron por el método de Kaplan-Meier, suprimiendo del análisis los datos de los pacientes que no habían conseguido una remisión en la fecha del último examen. Así, este método arrojó los porcentajes acumulados de remisión con el tratamiento de primera línea con GLIVEC que figuran en el Cuadro 2.Para analizar los resultados a largo plazo, los pacientes asignados al tratamiento con GLIVEC se compararon con los que recibieron IFN+Ara-C. Los datos de los pacientes que cambiaron de grupo terapéutico antes de la progresión no fueron suprimidos del análisis en el momento del cambio, y los acontecimientos sufridos por estos pacientes después del cambio se atribuyeron al tratamiento asignado originalmente. Durante el período de observación de 7 años se registraron 93 (16,8%) progresiones en el grupo de GLIVEC: 37 (6,7%) que implicaron una progresión a fase acelerada o crisis blástica, 31 (5,6%) pérdida de remisión citogenética significativa, 15 (2,7%) pérdida de remisión hematológica completa o aumento del recuento leucocitario y 10 (1,8%) decesos sin relación con la LMC. En cambio, hubo 165 (29,8%) progresiones en el grupo tratado con la combinación de IFN+Ara-C, de los cuales 130 ocurrieron durante el tratamiento de primera línea con esta combinación. El porcentaje estimado de sobrevida libre de progresión a los 84 meses es del 81,2% con un IC del 95% (78; 85) en el grupo de GLIVEC y del 60,6% (56; 5) en el grupo control (p fueron del 3,3% en el primer año después del inicio del estudio, del 7,5% en el segundo año, y del 4,8%; 1,7%; 0,8%; 0,3% y 2,0% en los tercero, cuarto, quinto, sexto y séptimo años del estudio, respectivamente. El porcentaje estimado de pacientes sin progresión a fase acelerada o crisis blástica después de 84 meses fue significativamente mayor en el grupo de GLIVEC que en el del IFN [117] [del 92,5% (90, 95) frente al 85,1%, (82, 89) p En total murieron 71 (12,8%) y 85 (15,4%) pacientes en los grupos tratados con GLIVEC e IFN+Ara-C, respectivamente. A los 84 meses, la sobrevida global estimada es del 86,4% (83, 90) frente al 83,3% (80, 87) en los grupos aleatorizados a GLIVEC e IFN+Ara-C, respectivamente (p=0,073, prueba log-posicional). El alto porcentaje de cambio de grupo terapéutico de IFN+Ara-C a GLIVEC influyó considerablemente en el tiempo transcurrido hasta el evento. Además, el número de pacientes que recibió un trasplante de médula ósea después de suspender el tratamiento estudiado fue mayor en el grupo IFN+Ara-C (n=66, 38 después de cambiar a GLIVEC) que en el grupo de GLIVEC (n=50, 8 después de cambiar al IFN) en la actualización de 84 meses. Al suprimir del análisis las 48 muertes que ocurrieron después del trasplante de médula ósea, la tasa de sobrevida estimada a 84 meses fueron de 89,6% vs. 88,1% (p=0,200 en el log rank test). En el grupo de GLIVEC, sólo se atribuyeron a la LMC 31 muertes (5,6%) (anteriores al trasplante), contra 40 (7,2%) en el grupo de IFN+Ara-C. Al considerar únicamente estas muertes relacionadas con la LMC y al suprimir del análisis las muertes posteriores al trasplante de médula ósea o por algún otro motivo, la tasa de sobrevida estimada a 84 meses fueron del 93,6% frente al 91,1% (p=0,1, en el log rank test). En la LMC recién diagnosticada en fase crónica, el efecto del tratamiento con GLIVEC en la sobrevida se examinó más a fondo mediante un análisis retrospectivo de los datos anteriores obtenidos con GLIVEC y los datos básicos de otro estudio de fase III que utilizó un régimen idéntico de IFN+Ara-C (n=325). En esta publicación se demostró la superioridad de GLIVEC sobre IFN+Ara-C en cuanto a sus efectos respectivos en la sobrevida global (p contra 63 (19,4%) tratados con la combinación de IFN+Ara-C. El grado de remisión citogenética influyó claramente en los resultados a largo plazo en los pacientes tratados con GLIVEC. Mientras que un 96% de los pacientes con remisión citogenética completa (93% con remisión citogenética parcial) a 12 meses no presentaba progresión a fase acelerada o crisis blástica a 84 meses, sólo el 81% de los pacientes sin remisión citogenética significativa a 12 meses no presentaba signos de progresión a LMC avanzada a los 84 meses (valor global: p de 400mg a 600mg, y luego de 600mg a 800mg. Al cabo de 42 meses de seguimiento, 11 pacientes que habían mostrado una remisión hematológica completa a los 3 meses y una remisión citogenética significativa a los 12 meses, mientras recibían dosis diarias de 400mg, presentaron una pérdida confirmada (en un plazo de 4 semanas) de la remisión citogenética. Cuando se aumentó la dosis a 800mg diarios en cuatro de estos once pacientes, dos volvieron a dar signos de remisión citogenética (uno parcial y el otro completa, en este último caso junto con remisión molecular). En los siete pacientes restantes no se aumentó la dosis y sólo uno de ellos volvió a conseguir una remisión citogenética completa. Los 40 pacientes en quienes se aumentó la dosis diaria a 800mg presentaron algunas reacciones adversas con mayor frecuencia que la población total antes del aumento (n=551); estas reacciones consistieron en hemorragias gastrointestinales, conjuntivitis y elevaciones de las transaminasas o de la bilirrubina. Las otras reacciones adversas se manifestaron con igual o menor frecuencia. La calidad de vida se evaluó utilizando la escala validada FACT-BRM (Functional Assessment of Cancer Therapy - Biologic Response Modifiers). Se evaluaron todas las esferas y se obtuvieron puntuaciones significativamente mayores en el grupo de GLIVEC que en el de IFN. Los datos de calidad de vida indicaron que los pacientes experimentaban un constante bienestar mientras recibían GLIVEC. Fase crónica, falla al Interferón: 532 pacientes fueron tratados con una dosis inicial de 400mg. Los pacientes fueron distribuidos en tres categorías principales: falla hematológica (29%), falla citogenética (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes habían recibido tratamiento previo con IFN durante una mediana de 14 meses a una dosis de > 25x106 UI/semana y todos estaban en una fase crónica tardía, con una mediana de tiempo desde el diagnóstico de 32 meses. La variable principal de eficacia del estudio fue la tasa de respuesta citogenética mayor (respuesta completa más parcial, 0-35% de metafases Ph+ en médula ósea). En este estudio, el 65% de los pacientes alcanzaron una respuesta citogenética mayor que fue completa en el 53% de los pacientes (Cuadro 2). En el 95% de los pacientes se consiguió una respuesta hematológica completa. Fase acelerada: se incluyeron 235 pacientes con la enfermedad en fase acelerada. Los primeros 77 pacientes iniciaron el tratamiento con 400mg, se modificó posteriormente el protocolo para permitir una dosis más alta y los restantes 158 pacientes iniciaron el tratamiento con 600mg. La variable principal de eficacia, fue la tasa de respuesta hematológica, informada ya sea como respuesta hematológica completa, como no evidencia de leucemia (es decir, desaparición de blastos de médula ósea y sangre, pero sin una recuperación total de sangre periférica como en una respuesta completa) o como retorno a la fase crónica de la LMC. Se consiguió una respuesta hematológica, confirmada en el 71,5% de los pacientes (Cuadro 3). Igualmente importante es que el 27,7% de los pacientes también tuvo una respuesta citogenética mayor, que fue completa en el 20,4% de ellos. Para los pacientes tratados con 600mg, las medianas de sobrevida libre de progresión y de sobrevida global estimadas fueron de 22,9 y 42,5 meses respectivamente. En un análisis multivariado, una dosis de 600mg se asoció con una mejora del tiempo hasta la progresión independientemente del recuento de plaquetas, blastos en sangre y hemoglobina > 10g/l. Crisis blástica mieloide: se incluyeron 260 pacientes con crisis blástica mieloide. Noventa y cinco pacientes (37%) habían recibido anteriormente quimioterapia para el tratamiento de la fase acelerada o de crisis blástica ("pacientes pretratados"), mientras que 165 (63%) no habían recibido anteriormente tratamiento ("pacientes no tratados"). Los primeros 37 pacientes iniciaron el tratamiento con 400mg, se modificó posteriormente el protocolo, para permitir la administración de una dosis más alta y los restantes 223 pacientes iniciaron el tratamiento con 600mg. El criterio principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, informada tanto como respuesta hematológica completa, no evidencia de leucemia o regreso a la fase crónica de la LMC utilizando el mismo criterio que para el estudio en fase acelerada. En este estudio, el 31% de los pacientes alcanzó una respuesta hematológica (36% de los no tratados previamente y 22% de los previamente tratados). La tasa de respuesta también fue superior en los pacientes tratados con 600mg (33%) en comparación con los tratados con 400mg (16%, p=0,0220). La mediana estimada actual de sobrevida de los pacientes no tratados previamente y los tratados fue de 7,7 y 4,7 meses respectivamente.Pacientes pediátricos: un total de 51 niños con LMC recién diagnosticada y no tratada en fase crónica participaron en un ensayo multicéntrico abierto de fase II, de única rama. Los pacientes recibieron 340mg/m2/día de GLIVEC sin interrupción, siempre que no se presentaran toxicidades que limitaran la dosis. El tratamiento con GLIVEC produjo una remisión rápida en niños con LMC recién diagnosticada, registrándose un porcentaje de RHC del 78% al cabo de 8 semanas de tratamiento. Este elevado porcentaje de RHC se acompañó de remisión citogenética completa en el 65% de los pacientes, cifra comparable con los resultados observados en adultos. Además, se observó una remisión citogenética parcial en el 16%, lo que arroja un porcentaje de respuesta citogenética significativa del 81%. La mayoría de los pacientes que consiguieron una remisión citogenética completa lo hicieron después de 3 a 10 meses de tratamiento, con una mediana de 5,6 meses según la estimación de Kaplan-Meier. Se incorporó en un estudio de fase I de escalamiento de dosis un total de 31 pacientes pediátricos que estaban ya sea en fase crónica de LMC (n=15) o crisis blástica de LMC o leucemias agudas Ph+ (n=16). Se trataba de una población con múltiples tratamientos previos, el 45% había sido sometido previamente a trasplante de médula ósea (BMT) y el 68% a poliquimioterapia. Los pacientes fueron tratados con dosis de GLIVEC de 260mg/m2/día (n=6), 340mg/m2/día (n=11), 440mg/m2/día (n=8) y 570mg/m2/día (n=6). Entre los 13 pacientes con LMC y datos citogenéticos disponibles, 7 (54%) y 4 (31%) alcanzaron respuesta citogenética completa y parcial respectivamente, para una tasa del 85% de RCM. Ensayos clínicos en LLA Ph+: un total de 758 pacientes con LLA Ph+ recién diagnosticada o recaída/resistente al tratamiento participaron en diez ensayos clínicos, de los cuales nueve tuvieron un diseño no comparativo y uno un diseño aleatorizado. LLA Ph+ recién diagnosticada: en un ensayo comparativo (ADE10) entre imatinib y una quimioterapia de inducción en 55 pacientes mayores de 55 años con diagnóstico reciente, la monoterapia con imatinib produjo un porcentaje significativamente mayor de remisión hematológica completa que la quimioterapia (96,3% frente al 50%; p=0,0001). Cuando se administró un tratamiento de último recurso con imatinib en pacientes que no habían conseguido una remisión o sólo una remisión insuficiente con la quimioterapia, 9 de 11 pacientes (81,8%) consiguieron una remisión hematológica completa. Este efecto clínico se acompañó de una mayor reducción de transcriptos Bcr-Abl en los pacientes tratados con imatinib que en el grupo de quimioterapia después de 2 semanas de tratamiento (p=0,02). Todos los pacientes recibieron imatinib y una quimioterapia de consolidación después de la inducción, y las cantidades de transcriptos Bcr-Abl fueron idénticos en los dos grupos después de 8 semanas. Tal como dejaba suponer el diseño del estudio, no se observó ninguna diferencia en la duración de la remisión, la sobrevida libre de enfermedad ni la sobrevida global, aunque los pacientes que presentaron remisión molecular completa y que permanecieron con enfermedad residual mínima obtuvieron mejores resultados en cuanto a la duración de la remisión (p=0,01) y la sobrevida libre de enfermedad (p=0,02). Los resultados de cuatro ensayos clínicos no comparativos (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01) observados en una población de 211 pacientes con LLA Ph+ recién diagnosticada concuerdan con los descriptos anteriormente, como muestra el Cuadro 4. Imatinib en asociación con una quimioterapia de inducción produjo un porcentaje de remisión hematológica completa del 93% (147 de 158 pacientes evaluables) y un porcentaje de remisión citogenética significativa del 90% (19 de 21 pacientes evaluables). La tasa de remisión molecular completa fue del 48% (49 de 102 pacientes evaluables). Asimismo, en dos ensayos clínicos no comparativos (AFR09 y AIT04) en los que 49 pacientes mayores de 55 años con LLA Ph+ recién diagnosticada recibieron imatinib y corticosteroides asociados o no a quimioterapia, se registró un porcentaje de remisión hematológica completa del 89% en la población total y un porcentaje de remisión molecular completa del 26% en 39 pacientes evaluables. En tres estudios (AJP01, AUS01 y AFR09), la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida total fueron sistemáticamente superiores a 1 año y a los valores históricos de comparación (sobrevida sin enfermedad: p LLA Ph+ recaída/resistente al tratamiento: la monoterapia con imatinib en pacientes con LLA Ph+ recaída/resistente al tratamiento produjo, en 66 de 429 pacientes evaluables, un porcentaje de remisión hematológica del 33% (12% de remisión completa) y un porcentaje de remisión citogenética significativa del 23%. (Nótese que 353 de los 429 pacientes fueron tratados en el marco de un programa de acceso ampliado en el que no se recogieron datos sobre remisión primaria). La mediana del tiempo hasta progresión en los 429 pacientes varió de 1,9 a 3,1 meses, mientras que la mediana de la sobrevida total en los 409 pacientes evaluables varió de 5 a 9 meses. En 14 pacientes, imatinib combinado con una quimioterapia de inducción produjo un porcentaje de remisión hematológica completa del 92% en 12 pacientes evaluables y un porcentaje de remisión citogenética significativa del 100% en 8 pacientes evaluables. Se evaluó la remisión molecular en cuatro pacientes y dos de ellos mostraron una remisión completa. Una población de 146 pacientes mayores de 55 años con LLA recaída o resistente al tratamiento, que recibió monoterapia con imatinib, fue objeto de un análisis separado por la ausencia de un tratamiento curativo. En total, 14 de los 146 pacientes recibieron 600mg de imatinib al día y se incluyeron en la evaluación de remisión; se observó una remisión hematológica completa en 5 pacientes (35%) y una remisión citogenética significativa en 7 pacientes (50%). Cabe notar que cuatro pacientes tratados con una dosis menor de imatinib (400mg diarios) no consiguieron la remisión, lo cual indica que esta dosis es insuficiente. En la población total de 146 pacientes, la mediana de la sobrevida sin enfermedad varió de 2,8 a 3,1 meses, y la mediana de la sobrevida total de 7,4 a 8,9 meses. Ensayos clínicos en los síndromes mielodisplásicos/trastornos mieloproliferativos (SMD/TMP): se efectuó un ensayo clínico multicéntrico abierto de fase II, (estudio B2225), para investigar el tratamiento con GLIVEC en diversas poblaciones de pacientes con enfermedades mortales asociadas con las proteínas con actividad de tirosina-kinasas Abl, Kit o PDGFR. Dicho estudio incluyó 7 pacientes con SMD/TMP entre un total de 185 pacientes tratados, 45 de los cuales padecían enfermedades hematológicas y 140 diversos tumores sólidos. Estos pacientes recibieron 400mg diarios de GLIVEC. La edad de los pacientes admitidos en el ensayo era de 20 a 86 años. Los casos de otros 24 pacientes de 2 a 79 años con SMD/TMP se describieron en 12 informes publicados y en un ensayo clínico. Estos pacientes también recibieron una dosis de GLIVEC de 400mg diarios, salvo tres que fueron tratados con dosis más bajas. De la población total de 31 pacientes con SMD/TMP, 14 (45%) consiguieron una remisión hematológica completa y 9 (29%) una remisión citogenética completa (39% incluyendo remisiones completas y parciales). Nótese que, en 14 pacientes evaluables, la enfermedad presentaba una translocación que generalmente implicaba al cromosoma t5q33 o t4q12, provocando un reordenamiento del gen PDGFR. Todos estos pacientes consiguieron alguna remisión hematológica (12 una remisión completa). Se evaluó la respuesta citogenética en 11 de los 14 pacientes y todos mostraron alguna remisión (9 una remisión completa). Sólo 2 de los 16 pacientes (13%) sin translocación asociada con un reordenamiento del gen PDGFR consiguieron una remisión hematológica completa y uno (6%) una remisión citogenética significativa. Otro paciente con reordenamiento del gen PDGFR, en fase de recidiva molecular después de un transplante de médula ósea, consiguió una remisión molecular. La mediana de duración del tratamiento fue de 12,9 meses (0,8 a 26,7) en los 7 pacientes tratados del estudio B2225, y varió entre 1 semana y más de 18 meses en los pacientes en remisión según los informes publicados en la literatura médica. El Cuadro 5 presenta un resumen de los resultados.Ensayos clínicos en la MS: se efectuó un ensayo clínico multicéntrico de fase II, abierto (estudio B2225), para investigar el tratamiento con GLIVEC en diversas poblaciones de pacientes con enfermedades mortales asociadas con las tirosina-kinasas Abl, Kit o PDGFR. Este estudio incluyó 5 pacientes con MS entre un total de 185 pacientes tratados, de los cuales 45 padecían enfermedades hematológicas y 140 distintos tumores sólidos. Los pacientes con MS recibieron de 100 a 400mg diarios de GLIVEC. La edad de estos pacientes variaba de 49 a 74 años. Los casos de otros 25 pacientes con MS de 26 a 85 años se describieron en 10 informes y casuísticas publicados. Dichos pacientes también recibieron de 100 a 400mg diarios de GLIVEC. De la población total de 30 pacientes con MS, 10 (33%) consiguieron una remisión hematológica completa y 9 (30%) una remisión hematológica parcial (porcentaje total de remisión=63%). Se evaluaron las anomalías citogenéticas en 21 de los 30 pacientes descriptos en informes publicados y en el estudio B2225. Ocho de estos 21 pacientes mostraron la presencia de la kinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-a. Los pacientes portadores de esta anomalía citogenética tienen una gran probabilidad de ser de sexo masculino y de presentar eosinofilia asociada con su afección mastocítica sistémica. Dos pacientes mostraron una mutación de Kit en el área yuxtamembranosa (uno Phe522Cys y uno K509I). En 16 pacientes no se detectó ninguna anomalía citogenética o una anomalía desconocida. Cuatro pacientes mostraron una mutación D816V (el único paciente con remisión tenía simultáneamente LMC y MS). Se considera que la mayoría de los casos con la mutación D816V de c-Kit descriptos en la literatura médica analizada no son sensibles a GLIVEC. La mediana de duración del tratamiento fue de 13 meses (rango: 1,4 a 22,3 meses) en los 5 pacientes tratados del estudio B2225 y de 1 mes a más de 30 meses en los pacientes en remisión descriptos en la literatura médica. El Cuadro 6 presenta un resumen de los resultados.Ensayos clínicos en el SHE o la LEC: se efectuó un ensayo clínico multicéntrico de fase II, abierto (estudio B2225), para investigar el tratamiento con GLIVEC en diversas poblaciones de pacientes con enfermedades mortales asociadas con las tirosina-kinasas Abl, Kit o PDGFR. Catorce pacientes con SHE o LEC entre un total de 185 pacientes tratados (de los cuales 45 padecían enfermedades hematológicas y 140 distintos tumores sólidos) recibieron de 100 a 1.000mg diarios de GLIVEC. La edad de estos pacientes variaba de 16 a 64 años. Los casos de otros 162 pacientes de 11 a 78 años con SHE o LEC se describieron en 35 informes y casuísticas publicados. Dichos pacientes recibieron de 75mg a 800mg diarios de GLIVEC. Entre la población total de 176 pacientes con SHE o LEC, 107 (61%) consiguieron una remisión hematológica completa y 16 (9%) una remisión hematológica parcial (porcentaje total de remisión = 70%). Se evaluaron las anomalías citogenéticas en 117 de los 176 pacientes descriptos en informes publicados y en el estudio B2225. De estos 117 pacientes, 61 mostraron la presencia de la kinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-a y consiguieron una remisión hematológica completa. Un total de 115 no presentaba la kinasa de fusión FIP1L1-PDGFR-a o se desconocía este parámetro; de ellos, 62 (54%) consiguieron una remisión hematológica completa (n=46) o parcial (n=16). El Cuadro 7 presenta un resumen de los resultados.Por otro lado, en los informes de los casos, los investigadores señalaron mejoras en la sintomatología y en otras anomalías funcionales orgánicas. Se notificaron mejoras en el aparato cardiovascular, sistema nervioso, piel y tejido subcutáneo, sistema respiratorio, torácico y mediastínico, sistema osteomuscular y tejido conjuntivo, y aparato digestivo. Ensayos clínicos en los TEGI/GIST de carácter irresecable o metastásico: se realizaron dos ensayos clínicos multinacionales de fase III, aleatorizados y sin ciego (SWOG, EORTC), en pacientes con tumores malignos del estroma gastrointestinal (TEGI/GIST) de carácter irresecable o metastásico. Por la similitud del diseño de estos dos ensayos, pudo efectuarse un análisis combinado predefinido de la seguridad y la eficacia. En estos dos ensayos participaron un total de 1.640 pacientes aleatorizados para recibir, en una proporción de 1:1, 400mg u 800mg por vía oral una vez al día de manera continúa hasta que se observara una progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. En caso de progresión de la enfermedad, se permitió que los pacientes del grupo tratado con 400mg una vez al día cambiaran a la dosis de 800mg una vez al día. El diseño de los ensayos permitía la comparación de los porcentajes de remisión, de sobrevida libre de progresión del cáncer y de sobrevida global entre los dos grupos. La mediana de la edad de los pacientes al ingresar en el ensayo fue de 60 años (entre 17 y 94 años; percentiles 25-75: 50-69 años). Los varones representaron el 58% de los participantes. El diagnóstico de todos los pacientes era TEGI/GIST malignos de carácter irresecable o metastásico con CD117 positivo. En el ensayo EORTC, la evaluación de la sobrevida libre de progresión del cáncer constituyó el objetivo principal y la evaluación de la sobrevida global el objetivo secundario, mientras que en el ensayo SWOG, la evaluación de la sobrevida global fue el objetivo principal y la evaluación de la sobrevida libre de progresión del cáncer fue el objetivo secundario. El análisis de la sobrevida global y de la sobrevida libre de progresión del cáncer se realizó a partir de los conjuntos de datos combinados de los dos ensayos. Los resultados de dicho análisis figuran en el Cuadro 8.La mediana de la duración del seguimiento de los ensayos combinados fue de 37,5 meses (percentil 25-75: 19-46 meses). Se observó una mejora estadísticamente significativa en la sobrevida libre de progresión del cáncer en el grupo tratado con 800mg (23,2 meses [IC del 95%: 20,8-24,9 meses]) frente al grupo que recibió 400mg (18,9 meses [IC del 95%: 17,4-21,2 meses]) (p=0,03). Sin embargo, no hubo diferencias entre los grupos en la sobrevida global (p=0,98). En los 1.640 pacientes que participaron en estos ensayos de fase III, la sobrevida libre de progresión estimada fue de 21 meses [IC del 95%: 19,4-22,5 meses] y la sobrevida global de 48,8 meses [IC del 95%: 46,3-51,6 meses]. El 5,1% de los pacientes mostraron una remisión completa confirmada y el 47,5% una remisión parcial. El tratamiento con cualquiera de las dos dosis fue generalmente bien tolerado y, en total, el 5,4% de los pacientes se retiraron del ensayo debido a problemas de toxicidad. En los pacientes del grupo tratado con 400mg al día que cambiaron a la dosis de 800mg tras la progresión de la enfermedad (n=347), la duración de la exposición a GLIVEC tras el cambio de la dosis fue de 3,4 meses (mediana) y de 7,7 meses (media). La sobrevida global después del cambio fue de 14,3 meses [IC del 95%: 12,2-16,7 meses] y el 19,3% de estos pacientes seguían vivos después de 48 meses. Se llevó a cabo un estudio clínico, multinacional, abierto, aleatorizado de fase II, en pacientes de 18 años a 83 años, con TEGI/GIST para recibir GLIVEC ya sea la dosis de 400mg o 600mg por vía oral una vez al día por hasta 36 meses. En este estudio participaron 147 pacientes con diagnóstico de TEGI/GIST no resecable y/o metastásico, con diagnóstico patológico c-Kit (CD117) positivo, con enfermedad medible en por lo menos un sitio. La evaluación primaria de la eficacia se basó en la tasa de respuestas objetivas (criterios SWOG South Western Oncology Group) que se detallan en el Cuadro 9.No hubo diferencias entre las tasas de respuesta de los dos grupos de dosificación. Un número significativo de pacientes, que presentaba enfermedad estable en el análisis provisional, alcanzó una respuesta parcial al prolongar el tratamiento (mediana de seguimiento de 31 meses). La mediana del tiempo hasta la respuesta resultó de 13 semanas (IC del 95%: 12 a 23). La mediana del tiempo hasta el fracaso terapéutico alcanzó 122 semanas entre los respondedores (IC del 95%: 106 a 147), mientras que llegó a 84 semanas en la población general del estudio (IC del 95%: 71-109) (Figura 3). La mediana de sobrevida global no se llegó a alcanzar. La sobrevida a los 36 meses del seguimiento es del 68%, según las estimaciones de Kaplan-Meier (Figura 4). Por otro lado, no hubo ninguna diferencia de sobrevida entre los pacientes cuya enfermedad se estabilizó y los que consiguieron una remisión parcial.Ensayo clínico en el tratamiento adyuvante de TEGI/GIST: el tratamiento adyuvante con GLIVEC se investigó en un ensayo de fase III multicéntrico, de doble ciego, a largo plazo y controlado con placebo (Z9001) en el que participaron 773 pacientes de 18 a 91 años con diagnóstico histológico de TEGI/GIST primario que expresaba la proteína Kit según el ensayo inmunohistoquímico, y presentaban un tumor =3 cm de dimensión máxima, sometidos a resección completa del TEGI/ GIST primario de 14 a 70 días antes de su inclusión. Después de la resección del TEGI/GIST primario, los pacientes fueron aleatorizados a uno de dos grupos que recibirían 400mg de GLIVEC al día o un placebo equiparable durante un año. El criterio de valoración principal del ensayo fue la sobrevida libre recurrencia, que se definió como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de recidiva o el deceso por cualquier causa. GLIVEC prolongó de manera significativa la sobrevida libre de recidiva, ya que el 75% de los pacientes del grupo de GLIVEC no habían presentado recidivas después de 38 meses, frente a 20 meses en el grupo placebo (IC del 95% [30-valor imposible de estimar]; [14 - valor imposible de estimar], respectivamente); (razón de riesgos = 0,398 [0,259-0,610], p (97,7%) que con el placebo (82,3%), (p redujo aproximadamente un 89% el riesgo de recidiva frente al placebo (razón de riesgos = 0,113 [0,049-0,264]). Estudios clínicos en el DFSP: se efectuó un ensayo clínico multicéntrico de fase II, con un diseño abierto (estudio B2225), para investigar el tratamiento con GLIVEC en diversas poblaciones de pacientes con enfermedades mortales asociadas con las tirosina-kinasas Abl, Kit o PDGFR. Este estudio incluyó a 12 pacientes con DFSP entre un total de 185 pacientes tratados, de los cuales 45 padecían enfermedades hematológicas y 140 distintos tumores sólidos. El criterio principal de eficacia en los pacientes del grupo de tumores sólidos se basó en los porcentajes de remisión objetiva. Esta población, cuya edad variaba de 23 a 75 años, recibió 800mg diarios de GLIVEC. En el momento de la admisión de los pacientes en el estudio, el DFSP era metastásico, localmente recaído después de una resección quirúrgica inicial y no se consideraba nuevamente resecable. Los casos de otros 6 pacientes con DFSP tratados con GLIVEC (de 18 meses a 49 años de edad) se describen en 5 informes publicados. La población total que recibió tratamiento incluyó a 18 pacientes, 8 de ellos con enfermedad metastásica. Los adultos descriptos en la literatura médica publicada recibieron 400mg diarios (4 casos) u 800mg diarios (1 caso) de GLIVEC. El niño recibió 400mg/m2 diarios, dosis que se incrementó posteriormente hasta 520mg/m2/día. El Cuadro 10 presenta un resumen de las remisiones conseguidas con el tratamiento.Doce de estos 18 pacientes consiguieron una remisión completa (7 pacientes) o se libraron de la enfermedad gracias a una intervención quirúrgica, tras haber conseguido una remisión parcial (5 pacientes, entre ellos un niño), lo que corresponde a un porcentaje de remisión completa del 67%. Otros 3 pacientes consiguieron una remisión parcial, lo que arroja un porcentaje total de remisión del 83%. De los 8 pacientes con enfermedad metastásica, cinco consiguieron una remisión (62%), la cual fue completa en tres de ellos (37%). La mediana de la duración del tratamiento en el estudio B2225 fue de 6,2 meses, y la máxima de 24,3 meses, mientras que en la literatura publicada esta duración varió de 4 semanas a más de 20 meses. Estudios clínicos en la insuficiencia hepática: en un estudio sobre pacientes con distintos grados de disfunción hepática (leve, moderada y grave; ver la clasificación de la función hepática en el Cuadro 11 siguiente), la exposición media al imatinib (AUC normalizada para la dosis) no aumentó en comparación con los pacientes con una función hepática normal. En el citado estudio se administraron 500mg al día, sin ningún problema de toxicidad, a pacientes con disfunción hepática leve y 300mg al día, a los demás. Aunque los pacientes con disfunción hepática moderada o grave sólo recibieron una dosis diaria de 300mg, el análisis farmacocinético prevé que la dosis de 400mg se puede administrar de manera segura (ver secciones Dosificación, Advertencias, Precauciones, Reacciones adversas y Propiedades farmacocinéticas).Ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia renal: en un estudio realizado en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal (leve, moderada y grave; ver la clasificación de la función renal en el Cuadro 12), la exposición media a imatinib (AUC normalizada en función de la dosis) aumentó de 1,5 a 2 veces con respecto a pacientes con función renal normal, que correspondió a una concentración plasmática elevada de glucoproteína ácida a (AGP), una proteína a la que imatinib se une considerablemente. No se observó una correlación entre la exposición a imatinib y la gravedad de la insuficiencia renal. En este estudio, la dosis de 800mg al día fue inocua en los pacientes con insuficiencia renal leve, y la dosis de 600mg al día se empleó en la disfunción renal moderada. La dosis de 800mg no se probó en los pacientes con disfunción renal moderada por el número limitado de pacientes admitidos. Asimismo, sólo 2 pacientes admitidos con insuficiencia renal grave recibieron una dosis baja de 100mg, sin que se probaran dosis más altas. El estudio no incluyó pacientes hemodializados. Los datos publicados en la literatura mostraron que una dosis diaria de 400mg fue bien tolerada por un paciente hemodializado con enfermedad renal terminal. La exposición plasmática de este paciente fue del mismo orden de magnitud que los valores de imatinib y de su metabolito CGP74588 observados en pacientes con función renal normal. La diálisis no alteró la cinética plasmática de imatinib. En vista de que la excreción renal representa una vía de eliminación menor de imatinib, los pacientes dializados con insuficiencia renal grave podrían recibir un tratamiento con una dosis inicial de 400mg. Sin embargo, se recomienda cautela en estos pacientes. La dosis puede reducirse en caso de intolerancia o aumentarse en caso de ineficacia (ver Dosificación, Advertencias, Precauciones y Propiedades farmacocinéticas).Propiedades farmacocinéticas: la farmacocinética de GLIVEC (mesilato de imatinib) ha sido evaluada en un rango de dosis de 25 a 1.000mg. Los perfiles farmacocinéticos plasmáticos se analizaron en el día 1 y en el día 7 o día 28, cuando las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado estacionario. Absorción: la media de la biodisponibilidad absoluta para imatinib es del 98%. El coeficiente de variación para el área bajo la curva plasmática de imatinib está en el rango del 40-60% después de una dosis oral. Cuando se administró junto con una comida rica en grasas, la tasa de absorción se redujo mínimamente (11% de reducción de la Cmáx y prolongación de tmáx de 1,5h), con una pequeña reducción del área bajo la curva (7,4%) comparado con condiciones de ayuno. Distribución: en base a los experimentos in vitro, a concentraciones clínicamente relevantes de imatinib, el 95% aproximadamente está unido a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y a la alfa-ácido-glucoproteína, con una pequeña unión a lipoproteínas. Metabolismo: el principal metabolito circulante en humanos es el derivado piperazina N-desmetilado (CGP 71588), el cual muestra in vitro una potencia similar a la del compuesto madre. El área bajo la curva plasmática que se halló para el metabolito fue sólo 16% de área bajo la curva de imatinib. La unión a las proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilado es semejante a la del compuesto original. Eliminación: en base a la recuperación de compuesto(s) después de una dosis oral de imatinib marcado con C14, aproximadamente el 81% de la dosis se recuperó en 7 días en las heces (68% de la dosis) y en orina (13% de la dosis). Imatinib inalterado alcanza el 25% de la dosis (5% orina, 20% heces), constituyendo el resto metabolitos. Farmacocinética plasmática: tras la administración oral a voluntarios sanos, el t½ fue aproximadamente de 18h, sugiriendo que una dosis única diaria es apropiada. El aumento en la media del área bajo la curva fue lineal con el incremento de dosis y proporcional a la dosis, en el rango de 25-1.000mg de imatinib. No hubo cambios en la cinética de imatinib a dosis repetidas y la acumulación fue de 1,5-2,5 veces en el estado estacionario, cuando se dosificó una vez al día. Farmacocinética de la población: en base al análisis farmacocinético de la población, hubo un pequeño efecto de la edad en el volumen de distribución (aumento del 12% en pacientes mayores de 65 años). No se cree que este cambio sea clínicamente significativo. El efecto del peso corporal en el clearance de imatinib es tal, que para un paciente que pesa 50kg, el clearance medio esperado es de 8,5 l/h, mientras que, en un paciente que pese 100kg, el clearance aumentará hasta 11,8 l/h. Estos cambios no son considerados suficientes para poder justificar un ajuste de dosis en base al peso corporal en kg. El sexo de los individuos no afecta la cinética de imatinib. Ulteriores análisis farmacocinéticos de la población en el estudio de fase III en pacientes recientemente diagnosticados con LMC, mostraron que el efecto de covariables y comedicaciones tanto en el clearance como en el volumen, parecen ser pequeños y no son lo suficientemente pronunciados como para justificar un ajuste de dosis. Farmacocinética en niños: al igual que en los pacientes adultos, imatinib fue rápidamente absorbido después de la administración oral en los pacientes pediátricos en estudios de fase I y II. La dosificación en niños a 260 y 340mg/m2 alcanzó la misma exposición que las dosis respectivas de 400 y 600mg en los pacientes adultos. La comparación del AUC (0-24) en el día 8 y en día 1 de la dosis de 340mg/m2 reveló una acumulación de 1,7 vez de droga, después de dosificaciones diarias únicas a repetición. Alteraciones de la función orgánica: imatinib y sus metabolitos no se excretan en grado significativo por los riñones. En los pacientes con insuficiencia renal leve y moderada, la exposición plasmática parece ser mayor que en los pacientes con función renal normal. La exposición es aproximadamente 1,5 a 2 veces mayor, lo que corresponde a una elevación de 1,5 vez de la AGP plasmática, a la que imatinib se une considerablemente. La depuración del medicamento libre es probablemente similar entre los pacientes con insuficiencia renal y función renal normal ya que la excreción renal representa solamente una vía menor de eliminación de imatinib (ver Dosificación, Advertencias, Precauciones y Propiedades farmacocinéticas). Si bien los resultados del análisis farmacocinético revelaron una considerable variación interindividual, la exposición media a imatinib no aumentó entre los pacientes con diversos grados de disfunción hepática, en comparación con los que presentaban una función hepática normal (ver Dosificación, Advertencias, Precauciones, Reacciones adversas, Farmacología y Propiedades farmacocinéticas). Datos sobre toxicidad preclínica: imatinib ha sido objeto de estudios de farmacotoxicología, toxicidad de las dosis múltiples, genotoxicidad y toxicidad para la función reproductora. Los órganos diana asociados con la acción farmacológica de imatinib son la médula ósea, la sangre periférica, los tejidos linfáticos, las gónadas y el tubo digestivo. El hígado y los riñones se incluyen también entre ellos. Imatinib ha resultado embriotóxico y teratógeno para las ratas. En el estudio de carcinogenia de 2 años en ratas, la administración de 15, 30 y 60mg/kg/día de imatinib produjo una reducción estadísticamente significativa de la longevidad de los machos con 60mg/kg/día y de las hembras con dosis =30mg/kg/día. El examen histopatológico de los animales que murieron reveló miocardiopatía (ambos sexos), nefropatía crónica progresiva (hembras) y papiloma de la glándula prepucial como causas principales de muerte o motivos de sacrificio. Los órganos efectores de las alteraciones neoplásicas fueron los riñones, la vejiga, la uretra, la glándula prepucial y la glándula clitorídea, el intestino delgado, las paratiroides, las suprarrenales y el estómago no glandular. Las mayores dosis examinadas que no produjeron efectos tóxicos en distintos órganos efectores con lesiones neoplásicas fueron las siguientes: 30mg/kg/día para riñones, vejiga, uretra, intestino delgado, paratiroides, suprarrenales y estómago no glandular, y 15mg/kg/día para la glándula prepucial y la glándula clitorídea. Los papilomas y carcinomas de las glándulas prepuciales y clitorídeas ocurrieron con dosis de 30 y 60mg/kg/día aproximadamente de 0,5 a 4 veces o 0,3 a 2,4 veces la exposición diaria humana (basado en el AUC) a 400mg/día u 800mg diarios respectivamente, y de 0,4 a 3,0 veces la exposición diaria en niños (basada en el AUC) con dosis de 340mg/m2. Los adenomas y carcinomas renales, así como los papilomas de la vejiga urinaria y uretra, adenocarcinomas del intestino delgado, adenomas de la paratiroides, tumores medulares benignos y malignos de las suprarrenales y papilomas/carcinomas del estómago no glandular sólo ocurrieron con dosis de 60mg/kg/día. Se desconoce la relevancia que para la especie humana podrán tener estos datos del estudio de carcinogénesis con ratas. En un análisis sobre los datos de seguridad de los ensayos clínicos, así como las notificaciones espontáneas de eventos adversos no se ha detectado que la incidencia general de neoplasias malignas aumente entre los pacientes tratados con imatinib, en comparación con la población general. Las lesiones no neoplásicas que no se habían identificado en estudios preclínicos anteriores implicaron el sistema cardiovascular, el páncreas, los órganos endócrinos y los dientes. Las alteraciones más importantes fueron la hipertrofia y dilatación cardíacas acompañadas de signos de insuficiencia cardíaca en algunos animales.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Advertencias

Para minimizar el riesgo de molestias gastrointestinales, deberá tomarse GLIVEC con una comida y un vaso grande con agua. Cuando GLIVEC es administrado con otras medicaciones, hay potencial de interacción medicamentosa. Un paciente que estaba tomando paracetamol regularmente por fiebre, murió por insuficiencia hepática aguda. Si bien la etiología es desconocida actualmente, debe tenerse precaución, especialmente cuando se usa el paracetamol. Se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes tiroidectomizados que recibieron una terapia sustitutiva con levotiroxina durante el tratamiento con GLIVEC. En estos pacientes deben vigilarse de cerca las concentraciones de TSH. Si la función hepática está alterada, puede esperarse que la exposición a GLIVEC esté aumentada. GLIVEC deberá ser utilizado con precaución en pacientes con disfunción hepática. En estos casos, los recuentos de sangre periférica y las enzimas hepáticas deben ser cuidadosamente controladas. No puede darse una recomendación específica con respecto al ajuste de dosis en esta circunstancia, dado que no se han realizado ensayos clínicos con GLIVEC en pacientes con daño hepático. Al combinar imatinib con regímenes de quimioterapia agresiva, se ha observado toxicidad hepática transitoria que se manifiesta por elevación de las transaminasas e hiperbilirrubinemia. Además, se han notificado casos infrecuentes de insuficiencia hepática aguda. Se recomienda vigilar la función hepática al combinar imatinib con regímenes de quimioterapia que provocan disfunción hepática (ver Reacciones adversas). Se han notificado ocasionalmente casos de sobrecarga hídrica severa (derrame pleural, edemas, edema pulmonar, ascitis, edema superficial) en aproximadamente 2,5% de los pacientes con LMC recientemente diagnosticada tratados con GLIVEC, por lo que se recomienda pesar de forma regular a los pacientes. Deberá estudiarse cuidadosamente cualquier aumento rápido e inesperado de peso y si se considerara necesario, deberán llevarse a cabo medidas terapéuticas y de soporte adecuadas. En los estudios clínicos hubo un aumento de la incidencia de estos eventos en los pacientes añosos y en aquéllos con historia previa de enfermedad cardíaca. Pacientes con enfermedades cardíacas o con factores de riesgo de falla cardíaca deberán ser monitoreados cuidadosamente, y cualquier paciente con signos o síntomas relacionados con falla cardíaca debe ser evaluado y tratado. En los pacientes con síndrome hipereosinofílico (SHE) y afectación cardíaca, el inicio del tratamiento con imatinib se ha asociado con casos aislados de shock cardiogénico/disfunción ventricular izquierda. Se ha informado que esta reacción es reversible con la administración de corticosteroides sistémicos, medidas complementarias para sostener la circulación y la interrupción temporal del tratamiento con imatinib. Los trastornos mielodisplásicos/mieloproliferativos y la mastocitosis sistémica podrían asociarse con concentraciones elevadas de eosinófilos. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de efectuar un ecocardiograma y determinar las concentraciones séricas de troponina en los pacientes con SHE o LEC y en los pacientes con SMD/TMP o MS asociados con concentraciones elevadas de eosinófilos. Si alguno de estos análisis resulta anormal, debe considerarse el uso profiláctico de corticosteroides sistémicos (1-2mg/kg) durante un período de una a dos semanas al principio del tratamiento con imatinib. En los ensayos de fase III sobre los TEGI/GIST malignos de carácter irresecable o metastásico, 211 pacientes (12,9%) presentaron hemorragia de grado 3/4 en algún sitio. En el ensayo de fase II sobre los TEGI/ GIST malignos de carácter irresecable o metastásico (ensayo B2222) se registraron hemorragias gastrointestinales en ocho pacientes (5,4%) y hemorragias en la zona de metástasis tumorales en cuatro de ellos (2,7%). Las hemorragias tumorales eran intraabdominales o intrahepáticas según la localización anatómica de las lesiones tumorales. La ubicación gastrointestinal del tumor pudo haber sido la causa de las hemorragias gastrointestinales en esta población de pacientes (ver Reacciones adversas).

En los pacientes con cáncer en estadios avanzados se pueden presentar numerosos factores de confusión que dificultan la evaluación de la causalidad de eventos adversos debido a la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y las numerosas medicaciones concomitantes que reciben los pacientes. GLIVEC® fue generalmente bien tolerado con dosis orales diarias crónicas en pacientes con LMC, incluyendo a los pacientes pediátricos. La mayoría de los pacientes experimentaron eventos adversos en algún momento, pero la mayoría fueron de grado leve a moderado y en los ensayos clínicos, la discontinuación del tratamiento debido a los eventos adversos relacionados con el fármaco, sólo se observó en el 2,4% de los pacientes con diagnóstico reciente, en el 4% de los pacientes tratados en fase crónica tardía luego de fracaso a interferón, en el 4% de los pacientes tratados en fase acelerada luego de fracaso a interferón y el 5% de los pacientes tratados en crisis blástica luego del fracaso a interferón. En los estudios de TEGI/GIST (B2222), GLIVEC® fue discontinuado debido a eventos adversos relacionados con la medicación en un 4% de los pacientes. Las reacciones adversas fueron similares en todas las indicaciones, con dos excepciones. Se observó menos mielosupresión en TEGI/GIST y la hemorragia intratumoral sólo fue observada en la población TEGI/GIST. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, notificadas con más frecuencia fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, mialgias, calambres musculares y rash que fueron fácilmente tratables. Un hallazgo común a todos los estudios fueron los edemas periféricos, siendo descriptos principalmente como edemas periorbitales o de los miembros inferiores. Sin embargo, estos edemas raramente fueron severos y pudieron ser tratados con diuréticos, otras medidas de soporte o bien reduciendo la dosis de GLIVEC® en algunos pacientes. Globalmente, la incidencia de reacciones adversas de todos los grados y la incidencia de reacciones adversas graves fueron similares entre los grupos tratados con 400mg y 800mg, salvo por el edema que se notificó con mayor frecuencia en el grupo que recibió 800mg en los ensayos clínicos de fase III realizados en pacientes con TEGI/GIST malignos de carácter irresecable o metastásico (ensayos SWOG, EORTC). Cuando imatinib se asoció con una quimioterapia de dosis elevadas en pacientes con LLA Ph+, se observaron efectos tóxicos hepáticos que tomaron la forma de elevaciones de las transaminasas e hiperbilirrubinemia. Diversos efectos adversos tales como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edema periférico pueden ser descritos de forma conjunta como "sobrecarga hídrica". Estos efectos pueden normalmente ser tratados interrumpiendo el tratamiento con GLIVEC®, administrando diuréticos u otras medidas terapéuticas de soporte adecuadas. Sin embargo, algunos de estos efectos pueden ser graves o implican riesgo para la vida. Varios pacientes con crisis blástica murieron con una historia clínica compleja de derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva y falla renal. Las reacciones adversas se clasificaron en orden de frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, Reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos en la LMC y los TEGI/GIST: infecciones e infestaciones: infrecuentes: sepsis, neumonía1, herpes simple, herpes zoster, infecciones del tracto respiratorio superior, gastroenteritis, nasofaringitis, sinusitis, celulitis, gripe, infecciones del tracto urinario. Raras: infecciones fúngicas. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy frecuentes: neutropenia, trombocitopenia, anemia. Frecuentes: pancitopenia, neutropenia febril. Infrecuentes: trombocitemia, depresión de médula ósea, eosinofilia, linfopenia, linfadenopatía. Raros: anemia hemolítica. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: anorexia. Infrecuentes: deshidratación, hiperuricemia, hipokalemia, aumento del apetito, falta de apetito, gota, hipofosfatemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia. Raros: hiperkalemia, hipomagnesemia. Trastornos psiquiátricos: frecuentes: insomnio. Infrecuentes: depresión, ansiedad, disminución de la libido. Raros: estado confusional. Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea2. Frecuentes: mareo, disgeusia, parestesias, hipoestesia. Infrecuentes: hemorragia cerebral, síncope, neuropatía periférica, somnolencia, migraña, deterioro de la memoria, ciática, temblor, síndrome de pierna inquieta. Raros: aumento de la presión intracraneana, convulsiones, neuritis óptica. Trastornos oculares: frecuentes: conjuntivitis, aumento del lagrimeo, visión borrosa, hemorragia conjuntival, ojo seco, edema orbitario. Infrecuentes: irritación ocular, edema orbital, hemorragia de la esclerótica, hemorragia retiniana, blefaritis, dolor ocular, edema macular. Raros: papiledema, catarata, glaucoma. Trastornos auditivos y del laberinto: infrecuentes: vértigo, tinnitus, pérdida de la audición. Trastornos cardíacos: infrecuentes: palpitaciones, insuficiencia cardíaca congestiva3, edema pulmonar, taquicardia. Raros: arritmia, fibrilación auricular, paro cardíaco, infarto de miocardio, angina de pecho, derrame pericárdico. Trastornos vasculares: frecuentes: rubefacción4, hemorragia. Infrecuentes: hematomas, hipertensión, hipotensión, sensación de frío, fenómeno de Raynaud. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: epistaxis, disnea, tos. Infrecuentes: derrame pleural5, dolor faringo-laríngeo, faringitis. Raros: fibrosis pulmonar, dolor pleurítico, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar. Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal6. Frecuentes: distensión abdominal, flatulencia, constipación, reflujo gastroesofágico, boca seca, gastritis. Infrecuentes: hemorragia gastrointestinal7, ascitis, úlcera gástrica, estomatitis, ulceración bucal, eructos, melena, hematemesis, esofagitis, disfagia, pancreatitis, queilitis. Raros: colitis, íleo, enfermedad inflamatoria intestinal. Trastornos hepatobiliares: frecuentes: aumento de enzimas hepáticas. Infrecuentes: ictericia, hepatitis, hiperbilirrubinemia. Raros: insuficiencia hepática9, necrosis hepática9. Trastornos de la piel y tejido celular subcutáneo: muy frecuentes: edema periorbital, dermatitis/eccema/erupción. Frecuentes: edema facial, prurito, eritema, piel seca, alopecia, sudoración nocturna, reacción de fotosensibilidad. Infrecuentes: petequias, contusión, aumento de la sudoración, urticaria, onicoclasis, púrpura, hipotricosis, hiperpigmentación cutánea, hipopigmentación cutánea, psoriasis, dermatitis exfoliativa, erupciones ampollares, exantema pustuloso, equimosis, foliculitis, aumento de la predisposición a presentar hematomas. Raros: rash vesicular, síndrome de Stevens-Johnson, dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), decoloración de las uñas, edema angioneurótico, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica, eccema pustuloso generalizado agudo. Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: muy frecuentes: espasmos y calambres musculares, dolor musculoesquelético, incluida mialgia, artralgia, dolor óseo8. Frecuentes: tumefacción de las articulaciones. Infrecuentes: rigidez muscular y articular. Raros: artritis, debilidad muscular. Trastornos renales y urinarios: infrecuentes: falla renal aguda, dolor renal, aumento de la frecuencia urinaria, hematuria. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: infrecuentes: ginecomastia, aumento del tamaño de las mamas, edema de escroto, menorragia, dolor de pezón, disfunción sexual, disfunción eréctil, trastornos del ritmo menstrual. Trastornos generales: muy frecuentes: retención de líquido, edema, fatiga. Frecuentes: pirexia, anasarca, debilidad, escalofríos (moderados o intensos). Infrecuentes: malestar, dolor de pecho. Estudios complementarios: muy frecuentes: aumento de peso. Frecuentes: pérdida de peso. Infrecuentes: aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la creatinina sérica, aumento de la creatinin-fosfokinasa sérica, aumento de la lactato-deshidrogenasa sérica. Raros: aumento de amilasa sérica. 1Los casos más frecuentes de neumonía se notificaron en pacientes con LMC transformada y en pacientes con TEGI/GIST. 2La mayor frecuencia de cefalea se registró en los pacientes con TEGI /GIST. 3Basándose en el número de años-paciente, los acontecimientos cardíacos (incluída la insuficiencia cardíaca congestiva) fueron más frecuentes en los pacientes con LMC transformada que en los pacientes con LMC crónica. 4Los casos de rubefacción fueron más frecuentes en los pacientes con TEGI/GIST, mientras que los acontecimientos hemorrágicos (hematoma, hemorragia) fueron más frecuentes en los pacientes con TEGI/GIST y con LMC transformada (LMC en fase acelerada o en crisis blástica). 5La frecuencia de derrame pleural fue mayor en los pacientes con TEGI/GIST y con LMC transformada (LMC en fase acelerada o en crisis blástica) que en los pacientes con LMC crónica. 6/7Los casos de dolor abdominal y hemorragia gastrointestinal fueron más frecuentes en los pacientes con TEGI/GIST. 8La frecuencia de dolor osteomuscular y acontecimientos relacionados fue mayor en los pacientes con LMC que en los pacientes con TEGI/GIST. 9Se han notificado algunos casos mortales de insuficiencia hepática y de necrosis hepática. Los siguientes tipos de reacciones se han notificado durante la farmacovigilancia de GLIVEC® y algunos ensayos clínicos complementarios. Comprenden las notificaciones espontáneas y los acontecimientos adversos graves registrados durante ensayos clínicos más pequeños o en curso y durante programas de disponibilidad ampliada. Dado que estas reacciones se han notificado en una población de tamaño indeterminado, no siempre es posible dar una estimación fiable de su frecuencia o establecer una relación de causa y efecto con la exposición a imatinib. Reacciones adversas notificadas durante la farmacovigilancia: trastornos del sistema nervioso: infrecuentes: edema cerebral. Trastornos oculares: raros: hemorragia vítrea. Trastornos cardíacos: raros: pericarditis, taponamiento cardíaco. Trastornos vasculares: infrecuentes: trombosis/embolia. Muy raros: shock anafiláctico. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: infrecuentes, insuficiencia respiratoria aguda1, enfermedad pulmonar intersticial. Trastornos gastrointestinales: infrecuentes: íleo/obstrucción intestinal, hemorragia/necrosis tumoral, perforación gastrointestinal2. Raros: diverticulitis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: infrecuente: síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar [119]. Raros: queratosis liquenoide, liquen plano. Muy raros: necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo: raros: necrosis avascular/osteonecrosis de la cadera/rabdomiólisis/miopatía. Trastornos reproductivos: muy raros: hemorragia del cuerpo lúteo/hemorragia en quiste ovárico. 1Se han notificado casos mortales en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves, neutropenia grave y otras afecciones concomitantes graves. 2Se han notificado algunos casos mortales de perforación gastrointestinal. Anormalidades en los exámenes de laboratorio: hematología: en LMC un hallazgo constante en todos los estudios fueron las citopenias, particularmente neutropenia y trombocitopenia, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas ( > 750mg: estudio de fase I). Sin embargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la fase de la enfermedad. En pacientes con LMC recientemente diagnosticada, las citopenias fueron menos frecuentes que en los otros pacientes con LMC. La frecuencia de neutropenias de grado 3 o 4 (RAN ®, pero en casos raros puede llevar a la discontinuación definitiva del tratamiento. En niños con LMC, las toxicidades más frecuentes fueron citopenias de grado 3 o 4 que consistieron en neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estas reacciones se presentaron generalmente durante los primeros meses de tratamiento. En pacientes con TEGI/GIST irresecable o metastásico maligno (estudio B2222) se observó anemia de grados 3 y 4 en el 5,4% y 0,7% de los pacientes, respectivamente, y pueden haber estado relacionados a sangrado gastrointestinal o intratumoral en al menos algunos de estos pacientes. Se observó neutropenia de grados 3 y 4 en el 7,5% y 2,7% de los pacientes respectivamente y trombocitopenia de grado 3 en 0,7% de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia de grado 4. La disminución del recuento de glóbulos blancos y el recuento de neutrófilos ocurrió en su mayoría durante las primeras seis semanas del tratamiento, con valores que se mantuvieron después relativamente estables. Bioquímica: la elevación intensa de las transaminasas (0,5%) o de la bilirrubina ( < 1%) ocurrió entre los pacientes con LMC y se controló casi siempre mediante una reducción posológica o interrupción del tratamiento (la duración mediana de estos episodios se aproximó a una semana). El tratamiento se suspendió de forma permanente, a causa de las anomalías hepáticas de laboratorio, en menos del 1% de los casos de LMC. El 6,8% de los pacientes con TEGI/GIST (estudio B2222), manifestó elevaciones de la alanina-aminotransferasa de grado 3 o 4 y el 4,8%, elevaciones de la aspartato-aminotransferasa de grado 3 o 4. La elevación de la bilirrubina se registró entre menos del 3% de estos enfermos. Se produjeron casos de hepatitis citolítica y colestásica, así como de insuficiencia hepática, en ocasiones, de carácter mortal.