Gilenya - Información, expertos y preguntas frecuentes

Inmunomodulador - Código ATC: L04A A27.

Indicaciones

Gilenya está indicado como terapia modificadora del curso de la enfermedad para reducir la frecuencia de las recidivas y retrasar la progresión de la discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple recidivante.

Dosificación

Población destinataria en general: La dosis recomendada de Gilenya es una cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día, con o sin alimentos. Si se omite una dosis, debe administrarse la siguiente dosis en el horario habitual. Se deberá observar a los pacientes durante 6 horas después de la primera dosis para controlar la aparición de signos y síntomas de bradicardia (ver "Advertencias" y "Precauciones", "Bradiarritmia"). Antes de iniciar el tratamiento con Gilenya se debería disponer de un hemograma completo reciente (es decir, dentro de los 6 meses) y de un examen oftalmológico (ver "Advertencias" y "Precauciones", "Infecciones" y "Edema Macular"). Posología en poblaciones especiales: Disfunción renal: No es necesario ajustar la dosis de Gilenya (ver "Farmacología"). Disfunción hepática: No es necesario ajustar la dosis de Gilenya en los pacientes con disfunción hepática leve o moderada. Gilenya ha de utilizarse con cautela en los pacientes con disfunción hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver "Características farmacológicas/propiedades"). Pacientes pediátricos: Gilenya no está indicado para uso pediátrico (ver "Farmacología"). Pacientes geriátricos: Gilenya debe utilizarse con cautela en los pacientes mayores de 65 años de edad (ver "Farmacología"). Origen étnico: No es necesario ajustar la dosis de Gilenya según el origen étnico (ver "Farmacología"). Sexo: No es necesario ajustar la dosis de Gilenya según el sexo del individuo (ver "Farmacología"). Pacientes diabéticos: Gilenya debe utilizarse con precaución en los pacientes con diabetes mellitus, debido al mayor riesgo de edema macular (ver "Advertencias" y "Precauciones").

Farmacología

Mecanismo de acción: Fingolimod es un modulador de los receptores de la esfingosina-1-fosfato. La enzima esfingosina-cinasa lo metaboliza y convierte en el metabolito activo fosfato de fingolimod (fingolimod-fosfato). Fingolimod-fosfato se une (en bajas concentraciones nanomolares) a los receptores 1, 3 y 4 de la esfingosina-1-fosfato (S1P) localizados sobre los linfocitos y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica para unirse a los receptores S1P 1, 3 y 5 sobre las células neurales en el sistema nervioso central (SNC). Al actuar como antagonista funcional del S1PR en los linfocitos, fingolimod-fosfato bloquea la capacidad de estos últimos para egresar de los ganglios linfáticos y causa de ese modo una redistribución de dichas células y no su depleción. Dicha redistribución disminuye la infiltración de linfocitos patógenos en el sistema nervioso central, donde de otro modo causarían inflamación y lesión del tejido nervioso. Los estudios en animales y los experimentos in vitro indican que fingolimod también puede ejercer un efecto beneficioso en la esclerosis múltiple gracias a su interacción con los receptores de la S1P en las células neurales. Propiedades farmacodinámicas: Sistema inmunitario: Efectos sobre las cifras de células inmunitarias de la sangre: Después de la administración de la primera dosis de 0,5 mg de fingolimod, la cifra de linfocitos disminuye a cerca del 75% del valor inicial en un plazo de 4 a 6 horas. Dicha cifra continúa disminuyendo a lo largo de dos semanas con la administración diaria continua hasta alcanzar su nivel mínimo de casi 500 células/ml (aproximadamente el 30% de la cifra inicial). En el 18% de los pacientes se han observado mínimos por debajo de 200 células/ml en al menos una ocasión. La cifra baja de linfocitos persiste con la administración diaria crónica. La mayoría de los linfocitos T y B circulan habitualmente entre órganos linfoides, y fingolimod afecta principalmente a estas células. Entre el 15 y el 20% de los linfocitos T son linfocitos de fenotipo efector y de memoria, es decir, células que desempeñan una función importante en la vigilancia inmunitaria periférica. Este subgrupo de linfocitos normalmente no se traslada a órganos linfoides y por ese motivo no es afectado por fingolimod. El número de linfocitos periféricos aumenta unos días después de suspender el tratamiento con fingolimod y la cifra generalmente se normaliza en uno o dos meses. La administración crónica de fingolimod reduce levemente el número de neutrófilos a cerca del 80% del valor inicial. Fingolimod no afecta a los monocitos. Frecuencia y ritmo cardíacos: Fingolimod reduce transitoriamente la frecuencia cardíaca y la conducción auriculoventricular al inicio del tratamiento (ver "Reacciones adversas"). El descenso máximo de la frecuencia cardíaca se observa entre 4 y 5 horas después de la dosis y el 70% del efecto cronotrópico negativo se manifiesta el primer día. La frecuencia cardíaca regresa progresivamente al valor inicial en el plazo de un mes de tratamiento crónico. El tratamiento con fingolimod no afecta a las respuestas autónomas del corazón, como la variación diurna de la frecuencia cardíaca y la respuesta al ejercicio. Al inicio del tratamiento con fingolimod, se observa un aumento de extrasístoles auriculares, pero no una mayor frecuencia de fibrilación o aleteo auriculares ni de arritmias o de ectopias ventriculares. El tratamiento con fingolimod no se asocia a una disminución del gasto cardíaco. La disminución de la frecuencia cardíaca inducida por fingolimod puede revertirse con atropina, isoproteremol o salmeterol. Potencial de prolongación del intervalo QT: En un estudio exhaustivo con dosis de 1,25 ó 2,5 mg de fingolimod en el estado estacionario sobre el intervalo QT, el tratamiento con fingolimod produjo una prolongación del intervalo QTc cuando todavía persistía el efecto cronotrópico negativo del fármaco, con un límite superior del intervalo de confianza del 90% inferior o igual a 13,0 ms (=13,0 ms). No se observa una correlación entre la dosis (o exposición) y el efecto de fingolimod y la prolongación del QTcI. El tratamiento con fingolimod no se asoció con una señal persistente de un aumento de incidencia de valores atípicos del QTcI, ya fuese éste absoluto o relativo con respecto al inicio. En los estudios en esclerosis múltiple, no se apreció una prolongación clínicamente importante del intervalo QT. Función pulmonar: El tratamiento con dosis únicas o múltiples de 0,5 y 1,25 mg de fingolimod durante dos semanas no se asoció con un aumento detectable de la resistencia de la vía aérea medida a través de FEV1 y flujo espiratorio forzado de 25 a 75% de la capacidad vital forzada (FEF25-75). Sin embargo, dosis únicas =5 mg de fingolimod (10 veces la dosis recomendada) se asociaron con un aumento de la resistencia de la vía aérea dependiente de la dosis. El tratamiento con múltiples dosis de fingolimod, de 0,5; 1,25 ó 5 mg no se asocia con una alteración de la oxigenación o de la desaturación de oxígeno con el ejercicio o aumento en la respuesta de la vía aérea a la metacolina. Los pacientes en tratamiento con fingolimod presentan una respuesta normal a los b-agonistas inhalatorios. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Fingolimod se absorbe de forma lenta (tmáx de 12-16 horas) y considerable (85%; el cálculo se basa en la cantidad de radioactividad eliminada en la orina y la cantidad de metabolitos fecales extrapolada al infinito). Su biodisponibilidad oral absoluta aparente es elevada (93%). La ingestión de alimentos no altera la Cmáx de fingolimod o de fingolimod-fosfato ni la exposición (ABC) a dichas sustancias. Por consiguiente, Gilenya se puede administrar con independencia del horario de la comida (ver Dosificación). Con la administración única diaria se alcanzan concentraciones sanguíneas estacionarias en un plazo de 1 ó 2 meses y las concentraciones estacionarias son casi diez veces mayores que la dosis inicial. Distribución: Fingolimod se distribuye ampliamente entre los eritrocitos, siendo la fracción en células sanguíneas del 86%. La absorción de fingolimod-fosfato en las células sanguíneas es menor ( 99,7%). La insuficiencia renal o hepática no altera la unión a proteínas de fingolimod ni de fingolimod-fosfato. Fingolimod se distribuye ampliamente entre los tejidos orgánicos y su volumen de distribución es de alrededor de 1200 ± 260 litros. Metabolismo: La biotransformación de fingolimod en el ser humano ocurre básicamente por tres vías: por fosforilación estereoselectiva al metabolito farmacológicamente activo, el (S)-enantiómero del fingolimod-fosfato, por biotransformación oxidativa catalizada principalmente por la isoforma 4F2 del citocromo P450 y la consiguiente degradación de tipo cetoácida a metabolitos inactivos, y por formación de análogos ceramídicos de fingolimod, no polares y farmacológicamente inactivos. Tras administraciones orales únicas de [14C]-fingolimod, los principales componentes en sangre relacionados a fingolimod, a juzgar por su contribución al ABC del total de componentes radioactivos hasta 816 horas después de la administración, son el propio fingolimod (23,3%), el fingolimod-fosfato (10,3%) y metabolitos inactivos como el ácido carboxílico M3 (8,3%), el cerámido M29 (8,9%) y el cerámido M30 (7,3%). Eliminación: La depuración sanguínea de fingolimod es de 6,32,3 L/h y la vida media terminal aparente (t½) es de 6 a 9 días, en promedio. En la fase terminal, las concentraciones sanguíneas del fingolimod-fosfato disminuyen en paralelo con las del fingolimod, y las vidas medias de ambos son similares. Después de una administración oral, alrededor del 81% de la dosis se excreta lentamente en la orina en forma de metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod-fosfato no se excretan inalterados en la orina, pero son los principales componentes de las heces, con cantidades que representan menos del 2,5% de la dosis en cada caso. El 89% de la dosis administrada se recupera al cabo de 34 días. Linealidad: Las concentraciones de fingolimod y de fingolimod-fosfato aumentan de forma aparentemente proporcional a la dosis luego de la administración reiterada de 0,5 mg ó 1,25 mg de fingolimod una vez al día. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: La insuficiencia renal grave incrementa la Cmáx y el ABC del fingolimod en un 32% y un 43%, respectivamente, y la Cmáx y el ABC del fingolimod-fosfato en un 25% y un 14%, respectivamente. La vida media de eliminación aparente de ambos analitos permanece inalterada. No es necesario ajustar la dosis de Gilenya en los pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: La farmacocinética de fingolimod administrado en dosis únicas (de 1 ó 5 mg), cuando se evaluó en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, no reveló cambios en la Cmáx de fingolimod, pero sí un aumento del ABC en un 12%, un 44% y un 103%, respectivamente. La vida media de eliminación aparente permanece inalterada en la insuficiencia hepática leve, pero se prolonga en un 49-50% en la insuficiencia hepática moderada o grave. Se determinaron las concentraciones del fingolimod-fosfato únicamente en los casos de insuficiencia hepática grave, y tanto la Cmáx como el ABC habían aumentado en un 22% y un 29%, respectivamente. Aunque la insuficiencia hepática induce cambios en la disposición (o destino) de fingolimod y de fingolimod-fosfato, la magnitud de tales cambios indica que no es necesario modificar la dosis de fingolimod en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Fingolimod debe usarse con precaución en los pacientes que padezcan de insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). Pacientes pediátricos: No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de Gilenya en los pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. Gilenya no está indicado para uso pediátrico. Pacientes geriátricos: El modo de eliminación y los resultados de un análisis farmacocinético poblacional indican que no será necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada. No obstante, la experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años es limitada. Origen étnico: Los efectos del origen étnico en la farmacocinética de fingolimod y de fosfato de fingolimod carecen de importancia clínica. Sexo: El sexo biológico no ejerce ninguna influencia en la farmacocinética de fingolimod o de fosfato de fingolimod. Ensayos clínicos: Se ha demostrado la eficacia de Gilenya en dos estudios en los que se evaluaron las dosis de 0,5 y 1,25 mg de fingolimod (Gilenya) administradas una vez al día en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante. Ambos estudios incluyeron pacientes que habían experimentado al menos dos recidivas clínicas en los dos años anteriores a la aleatorización, o al menos una recidiva clínica en el año precedente a dicha aleatorización, y que presentaban puntuaciones de entre 0 y 5,5 en la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS). El primer estudio (FREEDOMS) fue un ensayo de fase III comparativo con placebo, aleatorizado, doble ciego y dos años de duración, efectuado en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante que no habían recibido interferón b ni acetato de glatiramer al menos en los tres meses previos, ni tampoco natalizumab al menos en los 6 meses precedentes. Se realizaron exámenes neurológicos el día de la selección, cada 3 meses y cuando se producían presuntas recidivas. Se efectuaron evaluaciones por RMI (Resonancia Magnética por Imágenes) el día de la selección y al cabo de 6, 12 y 24 meses. El criterio de evaluación principal fue la tasa anualizada de recidivas. La edad mediana fue de 37 años, la duración mediana de la enfermedad fue de 6,7 años y la puntuación de EDSS mediana al inicio fue de 2,0. Se aleatorizó a los pacientes de forma que recibiesen Gilenya 0,5 mg (n=425), Gilenya 1,25 mg (n=429) o el placebo (n=418) durante 24 meses. La duración mediana de tratamiento fue de 717 días (Gilenya 0,5 mg), 715 días (Gilenya 1,25 mg) y 718,5 días (placebo). La tasa anualizada de recidivas fue significativamente menor en los pacientes tratados con Gilenya que en los que recibieron el placebo. El criterio de evaluación secundario clave fue el tiempo transcurrido hasta la progresión de la discapacidad confirmada durante 3 meses, que se determinó a través de un incremento de al menos un punto en la EDSS con respecto al inicio (o de un incremento de 0,5 puntos en los pacientes con EDSS inicial de 5,5) de forma sostenida durante 3 meses. El tiempo transcurrido hasta la progresión de la discapacidad confirmada durante tres meses se alargó considerablemente con el tratamiento con Gilenya en comparación con el placebo. Ningún criterio de evaluación reveló diferencias significativas entre las dosis de 0,5 mg y 1,25 mg. Los resultados de este estudio se indican en la Tabla 1 y las Figuras 1 y 2.El estudio D2302 (TRANSFORMS) fue un ensayo de fase III, comparativo con tratamiento activo (interferón b-1a, 30 mg intramuscular 1 vez a la semana), aleatorizado, doble ciego, doble simulación y un año de duración, efectuado en pacientes con esclerosis múltiple recidivante remitente que no habían recibido natalizumab en los 6 meses previos. Se permitió la terapia previa con interferón-b o acetato de glatiramer hasta el momento de la aleatorización. Se realizaron exámenes neurológicos el día de la selección, cada 3 meses y cuando se producían presuntas recidivas. Se realizaron evaluaciones por RMI el día de la selección y al mes 12. El criterio de evaluación principal fue la tasa anualizada de recidivas. La edad mediana fue de 36 años, la duración mediana de la enfermedad fue de 5,9 años y la puntuación de EDSS mediana al inicio fue de 2,0. Se aleatorizó a los pacientes de forma que recibiesen Gilenya 0,5 mg (n=431), Gilenya 1,25 mg (n=426) o interferón b-1a a dosis de 30 g por vía muscular una vez por semana (n=435) durante 12 meses. La duración mediana de tratamiento fue de 365 días (Gilenya 0,5 mg), 354 días (Gilenya 1,25 mg) y 361 días (interferón b-1a). La tasa anualizada de recidivas fue significativamente menor en los pacientes tratados con Gilenya que en los que recibieron el interferón b-1a. No hubo ninguna diferencia significativa entre las dosis de 0,5 y de 1,25 mg de fingolimod (Gilenya). Los criterios de evaluación secundarios claves fueron el número de lesiones T2 nuevas o aumentadas de tamaño y el tiempo transcurrido hasta la progresión de la discapacidad confirmada durante 3 meses, la que se determinó a través de un incremento de al menos un punto en la EDSS con respecto al inicio (o de un incremento de 0,5 puntos en los pacientes con EDSS inicial de 5,5) de forma sostenida durante 3 meses. El número de lesiones T2 nuevas o que aumentaron de tamaño fue significativamente menor en los pacientes tratados con Gilenya que en los que recibieron el interferón b-1a. No se apreció ninguna diferencia significativa en el tiempo transcurrido hasta la progresión de la discapacidad confirmada durante tres meses entre los pacientes del grupo de Gilenya y los que recibieron interferón b-1a al cabo de un año. Ningún criterio de evaluación reveló diferencias significativas entre las dosis de 0,5 mg y 1,25 mg. Los resultados de este estudio se indican en la Tabla 2 y la Figura 3.Los resultados conjuntos de los estudios D2301 y D2302 revelan una reducción sistemática de la tasa anualizada de recidivas (en comparación con el tratamiento de referencia) en subgrupos definidos por sexo biológico, edad, terapia previa de la esclerosis múltiple, actividad de la enfermedad o grado de discapacidad al inicio. Datos de seguridad preclínica: El perfil toxicológico preclínico de fingolimod se estudió en ratones, ratas, perros y monos. Los órganos más afectados fueron el sistema linfoide (linfopenia y atrofia linfoide), los pulmones (aumento de peso, hipertrofia del músculo liso en la zona de unión bronquio-alveolar) y el corazón (efecto cronotrópico negativo, aumento de la presión arterial, alteraciones perivasculares y degeneración miocárdica) en varias especies; los vasos sanguíneos (vasculopatía) únicamente en las ratas; y la hipófisis, el estómago anterior, el hígado, las glándulas suprarrenales, el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso únicamente con dosis elevadas (asociadas con frecuencia a signos de toxicidad general) en diversas especies. No se observaron signos de carcinogénesis en un bioensayo de dos años de duración efectuado en ratas con dosis orales de fingolimod de hasta 2,5 mg/Kg (la dosis tolerada máxima), lo cual representa un margen de alrededor de 50 veces tomando como base la exposición sistémica humana (ABC) que se alcanza con la dosis de 0,5 mg. No obstante, en un estudio de dos años de duración en ratones, se apreció una mayor incidencia de linfomas malignos con dosis de 0,25 mg/Kg o mayores, lo cual representa un margen de alrededor de 6 veces con respecto al ABC humano de la dosis diaria de 0,5 mg. Fingolimod no fue mutagénico en una prueba de Ames, ni en una línea celular de linfoma de ratón L5178Y in vitro. No se observaron efectos clastogénicos in vitro en células de pulmón en el hamster chino V79. Fingolimod indujo aberraciones cromosómicas cuantitativas (poliploidía) en concentraciones de 3,7 mg/mL o mayores en las células V79, pero no fue clastogénico en las pruebas de micronúcleos realizadas in vivo en ratones y ratas. Fingolimod no afectó el número de espermatozoides ni su motilidad, ni tampoco la fecundidad de las ratas machos y hembras a la mayor dosis estudiada (10 mg/Kg), lo cual representa un margen de seguridad de casi 150 veces en comparación con el ABC humano de la dosis diaria de 0,5 mg. Fingolimod no fue teratogénico en las ratas cuando se administró en dosis de 0,1 mg/Kg o mayores. Las malformaciones viscerales fetales más frecuentes fueron el tronco arterioso persistente y defectos del tabique ventricular. Con dosis de 1 mg/Kg o mayores se apreció un aumento de la pérdida postimplantacional en las ratas, y con la dosis de 3 mg/Kg hubo una disminución de fetos viables. Fingolimod no fue teratogénico en el conejo, especie en la que se observó una mayor mortalidad embriofetal con dosis de 1,5 mg/Kg o mayores y una disminución de fetos viables y un retraso del crecimiento fetal con la dosis de 5 mg/Kg. En las ratas, la supervivencia de las crías de la primera generación (F1) disminuía en el período puerperal temprano cuando se administraban dosis que no causaban toxicidad materna. Sin embargo, la administración de fingolimod no afectó el peso corporal, el desarrollo, el comportamiento ni la fecundidad de los animales de la generación F1. En un estudio de toxicidad en ratas juveniles, los órganos afectados por efectos tóxicos no diferían de los de las ratas adultas. Las estimulaciones repetidas con hemocianina de lapa (KLH) indicaron una respuesta moderadamente reducida durante el período de tratamiento, pero reacciones inmunitarias perfectamente normales al final del período de recuperación de 8 semanas. Fingolimod pasa a la leche de los animales tratados durante la lactancia. Fingolimod y sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria en las conejas preñadas.

Contraindicaciones

Ninguna.

Advertencias

Infecciones: Un efecto farmacodinámico básico de Gilenya es la reducción dosis-dependiente de la cifra de linfocitos periféricos al 20 ó 30% de los valores iniciales a causa del secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfoides (ver "Farmacología"). Antes de iniciar el tratamiento con Gilenya se debería disponer de un hemograma completo reciente (es decir, dentro de los 6 meses). Los efectos de Gilenya sobre el sistema inmunitario (ver "Farmacología") pueden incrementar el riesgo de infecciones (ver "Reacciones adversas"). Por lo tanto, se deben emplear estrategias diagnósticas y terapéuticas eficaces en los pacientes que presenten síntomas de infección durante la terapia. Como fingolimod puede tardar hasta dos meses en eliminarse del organismo después de la suspensión definitiva del tratamiento, es necesario permanecer atentos a los signos de infección durante dicho período (ver "Suspensión definitiva del tratamiento"). Los tratamientos antineoplásicos, inmunodepresores o inmunomoduladores deben coadministrarse con cautela debido al riesgo de efectos aditivos en el sistema inmunitario (ver "Interacciones"). Hay que pedir a los pacientes que reciban Gilenya que comuniquen los síntomas de infección al médico. Si el paciente contrae una infección grave, se debe considerar la posibilidad de suspender la administración de Gilenya y, antes de reanudar el tratamiento, se deben sopesar los riesgos y los beneficios de su administración. Como con cualquier inmunomodulador, antes de iniciar tratamiento con Gilenya, aquellos pacientes sin antecedentes de infección por varicela o que no estén vacunados contra varicela-zoster (VZV) deben realizarse una determinación de anticuerpos anti VZV. Debe considerarse vacunar a aquellos pacientes con anticuerpos negativos antes de comenzar tratamiento con Gilenya, luego de lo cual el inicio del tratamiento debe posponerse durante 1 mes para permitir que la vacunación tenga un efecto protector pleno. Edema macular: Se han registrado casos de edema macular, con o sin síntomas visuales (ver "Reacciones adversas"), en el 0,4% de los pacientes tratados con Gilenya 0,5 mg, principalmente en los primeros 3 ó 4 meses de tratamiento. Por consiguiente, se aconseja realizar un examen oftalmológico previo y al cabo de 3 ó 4 meses de tratamiento. Si en algún momento de la terapia con Gilenya los pacientes refieren trastornos visuales, se debe efectuar un examen de fondo de ojo y de la mácula. Los pacientes con antecedentes de uveítis y los pacientes con diabetes mellitus son más propensos a padecer edemas maculares (ver "Reacciones adversas"). No se ha estudiado Gilenya en pacientes afectados de esclerosis múltiple y de diabetes mellitus a la par. Los pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus o con antecedentes de uveítis deben ser objeto de un examen oftalmológico antes de instaurar la terapia con Gilenya, así como de exámenes periódicos durante la misma. No se ha evaluado la posibilidad de proseguir el tratamiento con Gilenya en los pacientes con edemas maculares. Antes de tomar la decisión de suspender, o no, la terapia con Gilenya es necesario considerar los beneficios y riesgos posibles para el paciente. Bradiarritmia: El inicio del tratamiento con Gilenya se acompaña de una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca. Se deberá observar a todos los pacientes durante un período de 6 horas para detectar signos y síntomas de bradicardia. En el caso de presentarse síntomas posdosis relacionados con bradiarritma, iniciar el tratamiento apropiado y continuar con la observación hasta la resolución de los síntomas. Si no se dispone de un electrocardiograma reciente (es decir, dentro de los 6 meses), realizar un ECG para identificar factores de riesgo subyacentes de bradicardia y bloqueo auriculoventricular (AV) en pacientes tratados con antiarrítmicos, incluidos betabloqueantes y bloqueadores de los canales de calcio, en los que tienen factores de riesgo cardíaco y en los que presentan un latido cardíaco lento e irregular antes de iniciar el tratamiento con Gilenya. Después de la primera dosis, la frecuencia cardíaca empieza a disminuir en un plazo de una hora y la disminución es máxima al cabo de 4 ó 5 horas del día 1. Con la administración continua, la frecuencia cardíaca regresa al valor inicial en el curso de un mes de tratamiento crónico (ver "Frecuencia y ritmo cardíacos"). En los pacientes que reciben 0,5 mg de fingolimod (Gilenya 0,5 mg), dicha disminución de la frecuencia cardíaca, medida a través del pulso, es de 8 latidos por minuto, en promedio. Rara vez se ha observado una frecuencia cardíaca inferior a 40 latidos por minuto (ver "Reacciones adversas"). Los pacientes con bradicardias eran generalmente asintomáticos, pero algunos de ellos presentaban síntomas leves o moderados, como mareos, cansancio, palpitaciones, que se resolvieron durante las primeras 24 horas de tratamiento. El inicio del tratamiento con Gilenya se ha asociado con retrasos de la conducción auriculoventricular, casi siempre en la forma de bloqueos auriculoventriculares de primer grado (prolongación del intervalo PR en el electrocardiograma). Se han observado bloqueos auriculoventriculares de segundo grado, que por lo general eran bloqueos de Mobitz de tipo I (Wenckebach), en menos del 0,5% de los pacientes que recibieron 0,5 mg de fingolimod (Gilenya). Los trastornos de la conducción eran normalmente transitorios, asintomáticos, usualmente no requerían tratamiento y se resolvían en las primeras 24 horas de tratamiento (ver "Reacciones adversas"). Gilenya no se ha estudiado en pacientes con frecuencia cardíaca en sedestación inferior a 55 latidos por minuto, en aquellos recibiendo tratamiento simultáneo con betabloqueantes y en aquellos con antecedentes de síncope. Cuando se inicie un tratamiento con Gilenya en tales pacientes, deben permanecer en observación durante un período de 6 horas luego de la primera dosis. Gilenya no se ha estudiado en pacientes con bloqueos AV de 2do grado o mayor, síndrome del seno enfermo, cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca congestiva. El uso de Gilenya en tales pacientes se basará en la evaluación global del riesgo/beneficio y se recomienda la observación cuidadosa durante el inicio del tratamiento debido al potencial de alteraciones serias del ritmo cardíaco. Gilenya no ha sido estudiado en pacientes con arritmias que necesitan tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia (como la quinidina o la procainamida) o de clase III (como la amiodarona o el sotalol). Los antiarrítmicos de clase Ia y III se han asociado a casos de taquicardia ventricular en entorchado (torsades de pointes) en pacientes con bradicardia. Como el inicio del tratamiento con Gilenya produce una disminución de la frecuencia cardíaca, Gilenya no debe coadministrarse con dichos fármacos. Si el tratamiento con Gilenya se interrumpe más de dos semanas podrían repetirse los efectos en la conducción auriculoventricular y la frecuencia cardíaca al reanudarlo, en cuyo caso valen las mismas precauciones que se aplican al instaurar la terapia. Suspensión definitiva del tratamiento: Si se ha tomado la decisión de suspender definitivamente el tratamiento con Gilenya, es necesario que el médico esté al tanto de que fingolimod permanece en la sangre y ejerce efectos farmacodinámicos, como la disminución de la cifra de linfocitos, hasta dos meses después de la última dosis. La cifra de linfocitos suele normalizarse en el curso de 1 ó 2 meses tras la suspensión del tratamiento (ver "Farmacología"). La instauración de otras terapias durante este período dará por resultado una exposición concomitante al fingolimod. El uso de inmunodepresores inmediatamente después de suspender el tratamiento con Gilenya puede producir un efecto aditivo en el sistema inmunitario, de modo que es necesario obrar con prudencia.

Un total de 1703 pacientes que recibieron Gilenya® en dosis de 0,5 ó 1,25 mg constituyeron la población de análisis de la seguridad en los dos estudios de fase III efectuados en pacientes con esclerosis múltiple recidivante remitente (ver "Ensayos clínicos"). El estudio 1 (FREEDOMS) fue un ensayo clínico comparativo con placebo, de 2 años de duración, efectuado en 854 pacientes con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod (placebo: 418). En dicho ensayo, las reacciones adversas más graves con la dosis terapéutica recomendada de 0,5 mg fueron las infecciones, el edema macular y los bloqueos auriculoventriculares transitorios al inicio del tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia =10%) con la dosis de 0,5 mg fueron: cefalea, gripe, diarrea, dorsalgia, elevaciones de enzimas hepáticas y tos. Entre los acontecimientos adversos descriptos con una incidencia superior al 1% que exigieron la suspensión del tratamiento con la dosis de 0,5 mg figuran elevaciones de las transaminasas séricas (3,8%). Las reacciones adversas del estudio 2 (TRANSFORMS), un ensayo clínico comparativo con interferón b-1a, de 1 año de duración, efectuado en 849 pacientes con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod, fueron generalmente similares a las del estudio 1, si se toma en consideración la diferente duración de los ensayos. Las reacciones adversas se citan con arreglo a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Las categorías de frecuencia son las siguientes: muy frecuente (= 1/10); frecuente (= 1/100 a poco frecuente (= 1/1000 a Infecciones: En los ensayos clínicos sobre esclerosis múltiple, el porcentaje general de infecciones (72%) y de infecciones graves (2%) con la dosis de 0,5 mg fue semejante al del placebo. No obstante, hubo más casos de infecciones de las vías respiratorias bajas, bronquitis y neumonías en los pacientes que recibieron Gilenya®. Se registraron dos casos graves de infección herpética diseminada con la dosis de 1,25 mg, que resultaron ser mortales: un caso de encefalitis herpética en un paciente a quien se administró una terapia con aciclovir una semana más tarde de lo previsto y otro caso de infección primaria diseminada por virus de la varicela-zóster en un paciente que nunca había padecido varicela y que recibió un tratamiento simultáneo con dosis elevadas de corticoides contra una recidiva de esclerosis múltiple. Edema macular: En los ensayos clínicos, se registraron casos de edema macular en el 0,4% de los pacientes tratados con la dosis recomendada de 0,5 mg de fingolimod (Gilenya®) y en el 1,1% de los pacientes tratados con la dosis más elevada de 1,25 mg. La mayoría de los casos descritos en los ensayos clínicos sobre esclerosis múltiple ocurrieron durante las primeras 3 ó 4 semanas de tratamiento. Algunos pacientes presentaban visión borrosa o una menor agudeza visual, pero otros eran asintomáticos y se les diagnosticó el edema durante un examen oftalmológico ordinario. El edema macular solía mejorar o se resolvía de forma espontánea después de suspender la administración del fármaco. No se ha evaluado el riesgo de recidiva tras una segunda exposición. La incidencia de edema macular es mayor en los pacientes con esclerosis múltiple que tienen antecedentes de uveítis (es del 20% en los pacientes con dichos antecedentes y del 0,6% en los pacientes sin antecedentes). No se ha estudiado la administración de Gilenya® en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus. En los estudios clínicos de trasplante renal en los que participaron pacientes con diabetes mellitus, el tratamiento con dosis de 2,5 ó 5 mg de fingolimod (Gilenya®) duplicó la incidencia de edema macular. Por consiguiente, cabe esperar que los pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus sean más propensos a padecer edemas maculares (ver "Advertencias" y "Precauciones"). Bradiarritmia: El inicio del tratamiento con Gilenya® reduce transitoriamente la frecuencia cardíaca y puede asociarse a retrasos en la conducción auriculoventricular (ver "Advertencias" y "Precauciones"). En los ensayos clínicos sobre esclerosis múltiple, el descenso máximo medio de la frecuencia cardíaca tras la ingestión de la primera dosis se registró 4 ó 5 horas después de dicha ingestión, con disminuciones de la frecuencia cardíaca media, medida a través del pulso, de 8 latidos por minuto con Gilenya® 0,5 mg. La segunda dosis puede provocar una disminución leve adicional. En raras ocasiones se observó una frecuencia cardíaca inferior a 40 latidos por minuto en los pacientes tratados con Gilenya® 0,5 mg. La frecuencia cardíaca regresa a su valor inicial en el plazo de 1 mes de administración crónica. En el programa clínico de esclerosis múltiple, se detectó un bloqueo auriculoventricular de primer grado (intervalo PR prolongado en el electrocardiograma) posterior al inicio del tratamiento en el 4,7% de los pacientes del grupo de Gilenya® 0,5 mg, en el 2,8% de los pacientes del grupo de interferón b-1a intramuscular y en el 1,5% de los pacientes del grupo del placebo. También se detectó un bloqueo auriculoventricular de segundo grado en menos del 0,5% de los pacientes del grupo de Gilenya® 0,5 mg. Los trastornos de la conducción solían ser transitorios, asintomáticos y se resolvían en un plazo de 24 horas durante el tratamiento. La mayoría de los pacientes no necesitaron intervención médica, pero un paciente del grupo de 0,5 mg recibió isoproterenol contra un bloqueo auriculoventricular asintomático de segundo grado. Se registró un caso de bloqueo auriculoventricular transitorio de tercer grado tres horas después de la primera administración de 1,25 mg de Gilenya®, que duró 30 segundos. El paciente se recuperó espontáneamente. Presión arterial: En los ensayos clínicos sobre esclerosis múltiple, la dosis de 0,5 mg de fingolimod (Gilenya®) se asoció a un aumento leve de casi 1 mmHg (en promedio) de la presión arterial media, que se manifestó al cabo de dos meses de tratamiento aproximadamente. Dicho aumento persistió con el tratamiento continuo. Se registró hipertensión en el 6,1% de los pacientes del grupo de Gilenya® 0,5 mg y en el 3,8% de los pacientes del grupo del placebo. Transaminasas hepáticas: En los ensayos clínicos sobre esclerosis múltiple, el 8,5% y el 1,9% de los pacientes tratados con Gilenya® 0,5 mg experimentaron un aumento asintomático de las concentraciones plasmáticas de transaminasas hepáticas igual o superior al triple del límite superior del intervalo normal de valores (=3x LSN) e igual o superior al quíntuple de dicho límite (=5x LSN) respectivamente, comparando con las cifras correspondientes en el grupo placebo de 1,7% y 1,0% respectivamente. La mayoría de las elevaciones se produjeron en un plazo de 3 ó 4 meses. Las concentraciones plasmáticas de transaminasas volvieron a ser normales en los dos meses posteriores a la suspensión de Gilenya® aproximadamente. En un número reducido de pacientes, quienes padecieron elevaciones de transaminasas hepáticas =5x LSN y prosiguieron el tratamiento con el producto, las elevaciones se normalizaron en unos 5 meses. Aparato Respiratorio: Se observaron reducciones menores dosis-dependientes, de los valores del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF-1) y de la capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) con el tratamiento con fingolimod que comenzaron al mes y permanecieron estables luego. Al mes 24, la reducción respecto de los valores basales en porcentaje del VEF-1 previsto fue de 3,1% para fingolimod 0,5 mg y 2,0% para placebo, diferencia que resolvió al discontinuar el tratamiento. Para la DLCO, las reducciones al mes 24 fueron de 3,8% para fingolimod 0,5 mg y 2,7% para placebo. Episodios vasculares: Se han registrado casos raros de episodios vasculares, como accidentes cerebrovasculares isquémicos y hemorrágicos, arteriopatía obliterante periférica y síndrome de encefalopatía posterior reversible, en pacientes que recibieron dosis elevadas de Gilenya® (1,25 ó 5,0 mg de fingolimod). Linfomas: En los ensayos clínicos efectuados antes de la comercialización, se han descripto casos de linfoma (trastornos linfoproliferativos cutáneos de linfocitos T o linfoma difuso de linfocitos B) en pacientes con esclerosis múltiple que recibieron Gilenya® en la dosis recomendada de 0,5 mg o en una dosis mayor. Dado el número reducido de casos notificados y la duración breve de la exposición, la relación con Gilenya® es incierta.