Genotropin - Información, expertos y preguntas frecuentes

La somatotrofina es secretada por la glándula hipófisis. Actúa favoreciendo el crecimiento humano.

Indicaciones

En niños: 1. Trastornos del crecimiento por insuficiente secreción de la hormona de crecimiento. 2. Trastornos del crecimiento asociado a disgenesia gonadal (síndrome de Turner). 3. Trastornos del crecimiento en pacientes con insuficiencia renal crónica. 4. Trastornos metabólicos y del crecimiento en pacientes con síndrome de Prader Willi (SPW). 5. Trastornos del crecimiento en pacientes nacidos pequeños para la edad gestacional (PEG) que no han logrado el crecimiento suficiente a los dos años de edad. 6. Tratamiento de la baja talla idiopática (ISS) también llamada baja talla sin déficit de hormona de crecimiento, definida por valores de estatura menores o iguales a -2,25 desvíos estándares, y asociados con tasas de crecimiento que improbablemente permitan alcanzar la estatura dentro del rango normal del adulto, en pacientes pediátricos cuyas epífisis no estén aún cerradas y para quienes la evaluación diagnóstica haya excluido otras causas asociadas con la baja talla que debieran ser monitoreadas o tratadas por otros medios. En adultos: terapia de reemplazo en pacientes adultos con una marcada deficiencia de secreción de hormona de crecimiento.

Dosificación

La dosis y el esquema de administración deben ser adaptados a cada paciente en particular. La dosis semanal debe dividirse en seis o siete inyecciones que se aplicarán en forma subcutánea (SC) en el muslo, glúteo o abdomen, variando el sitio de la aplicación para evitar lipoatrofias. GENOTROPIN no debe administrarse en forma endovenosa. Dosis recomendadas: en niños con trastornos del crecimiento por deficiencia en la secreción de hormona de crecimiento, la dosis generalmente recomendada es de 0,16 a 0,24mg/kg peso corporal/semana. En pacientes con síndrome de Turner, se recomienda una dosis de 0,045 a 0,050mg/kg de peso corporal por día (0,14UI/kg) o 1,4mg/m2 de superficie corporal (4,3UI/m2). En trastornos del crecimiento de pacientes con insuficiencia renal crónica, se recomienda una dosis de 1,4mg/m2 de superficie corporal por día (4,3UI/m2); aproximadamente 0,045-0,050mg/kg de peso corporal por día (0,14UI/kg). Luego de 6 meses de tratamiento, si la velocidad de crecimiento es baja puede ser necesaria una corrección de la dosis. En trastornos del crecimiento y alteración de la composición corporal en niños con síndrome de Prader Willi (SPW), en general se recomienda una dosis de 0,24mg/kg peso corporal/semana. En pacientes pequeños para la edad gestacional (PEG) que no han logrado el crecimiento adecuado a los dos años de edad, se recomienda una dosis de 0,48mg/kg/semana. En pacientes con baja talla idiopática, generalmente se recomienda una dosis de hasta 0,47mg por kilogramo de peso corporal por semana. En pacientes adultos con DHC: la dosis recomendada al inicio de la terapia no debe ser superior a 0,0057mg/kg/día (0,017UI/kg/día). La dosis puede aumentarse en intervalos de cuatro a ocho semanas según los requisitos de cada paciente, hasta un máximo de 0,08mg/kg/semana, según la tolerancia al tratamiento. La respuesta clínica, los efectos colaterales, y la determinación en suero de IGF-I conforme a la edad, puede ser usada de guía en la titulación de la dosis. Este enfoque tiende a dar como resultado dosis ajustadas conforme al peso mayores, para las mujeres, comparado con los hombres, menores para pacientes de mayor edad y obesos.Modo de administración: GENOTROPIN se dispensa en un cartucho de dos cámaras, con polvo liofilizado en la cámara frontal y un diluyente en la cámara posterior. Para la reconstitución, deben seguirse las instrucciones que se imparten con cada dispositivo; una vez diluida, no debe agitarse la preparación, ya que podría desnaturalizarse el ingrediente activo. Como regla general y si la solución y el recipiente lo permiten, todos los productos de drogas parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de su administración para detectar materias particuladas o decoloraciones antes de su administración. Si la solución es opaca, el contenido No debe inyectarse. Los pacientes, familiares y paramédicos que administren GENOTROPIN deben ser instruidos adecuadamente por un médico acerca de su correcto uso.

Farmacología

Acción farmacológica: los ensayos in vitro, preclínicos y clínicos han demostrado que GENOTROPIN Polvo liofilizado es un equivalente terapéutico a la hormona de crecimiento de origen pituitario humano y alcanza perfiles farmacocinéticos similares en los adultos normales. En los pacientes pediátricos con deficiencia de la hormona de crecimiento (DHC) o con síndrome de Prader Willi (SPW), el tratamiento con GENOTROPIN estimula el crecimiento y puede normalizar las concentraciones plasmáticas de IGF-I (Factor de crecimiento tipo insulina/somatomedina C). En los adultos con DHC, el tratamiento con GENOTROPIN aumenta la proporción de masa corporal magra y reduce la proporción de masa grasa, modifica el metabolismo con cambios beneficiosos en el metabolismo de los lípidos y normaliza las concentraciones de IGF-I. Además, se han demostrado las siguientes acciones de GENOTROPIN: 1- crecimiento de tejidos: A. crecimiento del esqueleto óseo: GENOTROPIN estimula el crecimiento óseo en pacientes pediátricos con DHC o SPW. El crecimiento mensurable por el aumento de talla luego de administrar GENOTROPIN es el resultado del efecto sobre las epífisis de los huesos largos. Las concentraciones séricas de IGF-I, que tienen una acción en el crecimiento óseo, por lo general son bajas en pacientes con DHC o SPW, pero tienden a aumentar durante el tratamiento con GENOTROPIN. También se observan aumentos en la concentración media de la fosofatasa alcalina sérica. B. Crecimiento celular: ha sido demostrado que, comparado con la población pediátrica normal, existe menor número de células musculares esqueléticas en los pacientes pediátricos de baja estatura por deficiencia en la secreción de hormona de crecimiento endógena. El tratamiento con somatotrofina produce un aumento tanto del número, como del tamaño de las células musculares. 2- Metabolismo de las proteínas: el crecimiento lineal es, en parte, facilitado por un aumento en la síntesis proteica celular. Luego del inicio del tratamiento con GENOTROPIN se produce una retención de nitrógeno, evidenciada en un aumento de la urea plasmática y una disminución en la excreción urinaria de nitrógeno. 3- Metabolismo de los hidratos de carbono: los pacientes pediátricos con hipopituitarismo experimentan en ocasiones hipoglucemia en el ayuno que mejora con el tratamiento de GENOTROPIN. Altas dosis de hormona de crecimiento pueden influir sobre la tolerancia a la glucosa. 4- Metabolismo de los lípidos: en pacientes con DHC la administración de somatotrofina da por resultado la movilización de los lípidos, reduciendo la reserva de grasa corporal y aumentando los ácidos grasos libres del plasma. 5- Metabolismo mineral: la somatotrofina induce la retención de sodio, potasio y fósforo. Luego del inicio de la terapia con GENOTROPIN en pacientes con DHC, las concentraciones séricas de fósforo inorgánico se elevan. El calcio sérico no se modifica significativamente con el tratamiento con GENOTROPIN. La hormona de crecimiento puede aumentar la calciuria. 6- Composición corporal: en pacientes adultos con DHC tratados con GENOTROPIN en dosis adecuadas, se observa una disminución de la masa grasa corporal y un aumento de la masa magra. Estas modificaciones, al sumarse al aumento del agua corporal total, producen una modificación de la composición del cuerpo, un efecto que se mantiene con la continuidad del tratamiento. Farmacocinética: absorción: luego de la administración por vía subcutánea (SC) de 0,03mg/kg de GENOTROPIN, en una solución de 1,3mg/ml en el muslo de un paciente adulto con DHC, aproximadamente 80% de la dosis estará disponible sistémicamente, comparándola con la disponible luego de la administración endovenosa. Los resultados fueron comparables tanto en hombres como en mujeres. Una biodisponibilidad semejante se observó en hombres adultos sanos. En ellos, luego de una inyección SC en el muslo de 0,03mg/kg, el grado de absorción de una concentración de 5,3mg/ml de GENOTROPIN fue 35% veces mayor que para 1,3mg/ml de GENOTROPIN. Las concentraciones medias (± 1 DS) de la concentración máxima en suero (Cmáx) fueron 23,0 (± 9,4) ng/ml y 17,4 (± 9,2) ng/ml, respectivamente. En un estudio similar en pacientes pediátricos con DHC: 5,3mg/ml de GENOTROPIN alcanzaron un grado de absorción medio 17% mayor que aquél de una solución de 1,3mg/ml de GENOTROPIN. Las Cmáx fueron 21,0 ng/ml y 16,3 ng/ml, respectivamente. Pacientes adultos con DHC, recibieron dos dosis SC de 0,03mg/kg de GENOTROPIN en una concentración de 1,3mg/ml, con un intervalo entre las inyecciones para lavado de medicación, de una a cuatro semanas. Las Cmáx promedio fueron 12,4 ng/ml (primera inyección) y 12,2 ng/ml (segunda inyección), alcanzados aproximadamente seis horas después de aplicada la dosis. No se dispone de datos acerca de la bioequivalencia entre la formulación de 12mg/ml y la de 1,3mg/ml o 5,3mg/ml. Distribución: el volumen de distribución promedio de GENOTROPIN luego de la administración a pacientes adultos con DHC se estimó en 1,3 (± 0,8) l/kg. Metabolismo: GENOTROPIN se metaboliza a través del catabolismo de las proteínas, en el hígado y en los riñones. En las células renales, una parte de los productos metabolizados es reabsorbido a la circulación sistémica. En adultos normales, la vida media promedio de GENOTROPIN administrado por vía endovenosa es de 0,4 horas; mientras que, en adultos con DHC al administrarse en forma subcutánea, la vida media promedio es de 3,0 horas. La diferencia observada se debe a la absorción lenta desde el lugar de la inyección subcutánea. Excreción: la depuración promedio de GENOTROPIN administrado en forma SC en 16 pacientes adultos con DHC fue de 0,3 (± 0,11) l/hrs/kg. Poblaciones especiales: pediátrica: la farmacocinética de GENOTROPIN en pacientes adultos y pediátricos con DHC es similar. Sexo: no se han realizado estudios sobre variación de acuerdo al sexo en pacientes pediátricos; pero en adultos con DHC, la biodisponibilidad absoluta de GENOTROPIN en ambos sexos fue similar. Raza: no se han realizado estudios con GENOTROPIN para evaluar las diferencias en farmacocinética entre las diferentes razas. Insuficiencia renal o hepática: no se han realizado estudios con GENOTROPIN en pacientes con estas patologías.Estudios clínicos: pacientes adultos con deficiencia de hormona de crecimiento (DHC): GENOTROPIN Polvo liofilizado se comparó con placebo en seis ensayos clínicos, que incluyeron un total de 172 pacientes adultos con DHC, distribuidos al azar. Estos ensayos incluyeron un período de tratamiento doble ciego de seis meses, durante el cual 85 pacientes recibieron GENOTROPIN y 87 pacientes, placebo, seguido de un período de tratamiento abierto en el cual todos los pacientes que participaban recibieron GENOTROPIN hasta completar 24 meses. Se administró GENOTROPIN como una inyección SC diaria, a una dosis de 0,04mg/kg/semana durante el primer mes de tratamiento, y 0,08mg/kg/semana, los meses siguientes. Al final del período de tratamiento de seis meses, en los pacientes que recibieron GENOTROPIN, se observaron cambios positivos en la composición corporal. La masa magra, el agua corporal total y el índice magro/graso aumentaron, en tanto que, la masa grasa total y la circunferencia abdominal disminuyeron. Estos efectos en la composición corporal se mantuvieron cuando el tratamiento se prolongó más de seis meses. La densidad mineral ósea disminuyó después de los seis meses de tratamiento, pero retornó a los valores de línea de base después de los 12 meses de tratamiento. Pacientes pediátricos con síndrome de Prader Willi (SPW): la seguridad y eficacia de GENOTROPIN en el tratamiento de pacientes pediátricos con síndrome de Prader Willi (SPW) han sido evaluadas en dos estudios randomizados, abiertos, caso control. Los pacientes recibieron durante el primer año de los estudios, GENOTROPIN o ningún tratamiento; en el segundo año todos los pacientes recibieron GENOTROPIN. La medicación fue administrada en forma inyectable SC diaria, y la dosis se calculó para cada paciente cada tres meses. En el estudio 1, el grupo de tratamiento recibió una dosis de 0,24mg/kg/semana durante todo el estudio. En el segundo año, el grupo control recibió el tratamiento en una dosis de 0,48mg/kg/semana. En el estudio 2, la dosis para el grupo de tratamiento fue de 0,36mg/kg/semana durante todo el estudio. En el segundo año, el grupo control recibió una dosis de 0,36mg/kg/semana. En los pacientes que recibieron GENOTROPIN, se manifestó un incremento importante en la estatura durante el primer año del estudio, comparado con los pacientes que no recibían tratamiento (ver Tabla 2). La estatura siguió en aumento durante el segundo año, cuando ambos grupos fueron tratados.También fueron observados cambios en la composición del cuerpo en los pacientes que recibían GENOTROPIN (ver Tabla 3), entre los que se incluye una disminución de la masa grasa corporal, aumento en la masa magra, aumento del índice del tejido magro/graso. Los cambios en el peso corporal fueron similares a los observados en pacientes que no recibieron tratamiento. Comparado con pacientes que no recibieron tratamiento, la terapéutica con GENOTROPIN no aceleró la edad ósea.Pacientes pediátricos pequeños para la edad gestacional (PEG) que no lograron un crecimiento adecuado a los dos años de edad: se evaluaron la seguridad y la eficacia de GENOTROPIN en el tratamiento de pacientes pediátricos de escaso tamaño al nacer en relación con la edad gestacional (PEG) en 4 estudios randomizados, abiertos y controlados. Los pacientes (rango de edades de 2 a 8 años) fueron observados durante 12 meses antes de su randomización para recibir GENOTROPIN (las dosis más frecuentes utilizadas en los estudios fueron 0,24 y 0,48mg/kg/semana) en forma de una inyección SC diaria o ningún tratamiento durante los primeros 24 meses de estudio. Al cabo de 24 meses de estudio, todos los pacientes recibieron GENOTROPIN. Los pacientes que recibieron dosis de GENOTROPIN mostraron un significativo aumento del crecimiento durante los primeros 24 meses de estudio en comparación con los pacientes que no recibieron tratamiento (ver Tabla 4). Los pacientes pediátricos que recibieron 0,48mg/kg/semana demostraron una mejoría significativa en el desvío estándar de la estatura (SDS) en comparación con los niños tratados con 0,24mg/kg/semana. Estas dos dosis produjeron un aumento más lento pero constante del crecimiento entre los 24 y 72 meses.

Contraindicaciones

GENOTROPIN no debe usarse cuando existe alguna evidencia de tumor en actividad y la terapéutica antitumoral debe completarse previo a la terapia con GENOTROPIN. GENOTROPIN no debe usarse para promover el crecimiento en los niños cuando las epífisis están cerradas. No deben tratarse con GENOTROPIN a los pacientes con una enfermedad crítica aguda, producto de las complicaciones de una cirugía a corazón abierto, o abdominal, traumatismos múltiples por accidentes, ni a pacientes con insuficiencias respiratorias agudas. Dos ensayos clínicos controlados con placebo, en pacientes adultos sin deficiencia de hormona de crecimiento (n=522) con las patologías descriptas anteriormente, revelaron un importante aumento de la mortalidad (41,9% contra 19,3%) entre los pacientes tratados con somatotrofina (dosis de 5,3 a 8mg/día), comparado con los que recibían placebo. GENOTROPIN se encuentra contraindicado en pacientes con síndrome de Prader Willi con obesidad severa o portadores de deterioro respiratorio severo. Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de sus excipientes.

Advertencias

Se ha informado sobre casos fatales asociados al uso de hormona del crecimiento en pacientes pediátricos con síndrome de Prader Willi que poseían uno o más de los siguientes factores de riesgo: obesidad severa, antecedentes de deterioro respiratorio como apneas del sueño, o infección respiratoria a germen no establecido. El pertenecer al género masculino puede constituir otro posible factor de riesgo. Los pacientes con síndrome de Prader Willi deben ser evaluados respecto de obstrucciones de la vía aérea superior antes del comienzo del tratamiento con somatotrofina. Si durante el tratamiento con somatotrofina los pacientes presentaran signos de obstrucción de la vía aérea superior (incluyendo comienzo o incremento del ronquido), el tratamiento debe ser interrumpido. Todos los pacientes con síndrome de Prader Willi deben ser evaluados para apneas del sueño y monitoreados ante la sospecha de las mismas. Estos pacientes también deben ser estrictamente controlados en relación a su peso corporal y monitoreados respecto de signos y síntomas de infecciones respiratorias, que deberán ser diagnosticadas en la forma más precoz posible y tratadas en forma intensiva (ver Contraindicaciones). Las presentaciones de GENOTROPIN 12UI, 5,3mg (16UI), 10,7mg (32UI) y 12mg (36UI) que contienen m-Cresol como conservante no deben ser utilizadas en pacientes con sensibilidad conocida a este conservante. Las presentaciones de GENOTROPIN 0,7mg (2UI), 1mg (3UI), 1,3mg (4UI) y 4,0mg (12UI) no contienen conservante. El tratamiento con GENOTROPIN, Polvo liofilizado, así como con otras preparaciones de la hormona de crecimiento, debe estar dirigido por médicos idóneos en el diagnóstico y atención de pacientes con DHC o SPW. Los pacientes, familiares y paramédicos que administren GENOTROPIN en situaciones no controladas por el facultativo deben estar correctamente entrenados y haber recibido instrucción, por parte del médico u otro profesional idóneo de la salud, sobre el uso adecuado de GENOTROPIN. Los pacientes con DHC secundario a una lesión intracraneal deben ser examinados con frecuencia para determinar la progresión o recurrencia de la enfermedad subyacente. La revisión de los informes sobre el uso pediátrico de la terapia de sustitución con somatotrofina no establece una relación entre esta terapia y la recurrencia de tumores en el sistema nervioso central (SNC). En los adultos se desconoce si existe una relación entre el tratamiento con somatotrofina y la recurrencia de tumores en el SNC. Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente para detectar cualquier transformación maligna de lesiones de piel. Los pacientes con diabetes mellitus o con intolerancia a la glucosa serán cuidadosamente controlados durante el tratamiento con GENOTROPIN; así como aquellos con factores de riesgo para intolerancia a la glucosa, como por ejemplo la obesidad (incluyendo pacientes obesos con SPW) o antecedentes familiares de diabetes tipo II. Se procederá con cautela cuando la hormona de crecimiento se administre a pacientes con diabetes mellitus. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de insulina. Dado que la hormona de crecimiento puede inducir a un estado de resistencia a la insulina, se investigará en los pacientes la aparición de intolerancia a la glucosa. En pacientes con hipopituitarismo con deficiencias hormonales múltiples, se controlará estrictamente el tratamiento de sustitución hormonal antes de comenzar el tratamiento con GENOTROPIN. Durante el tratamiento con somatotrofina, puede desarrollarse hipotiroidismo. El tratamiento inadecuado del hipotiroidismo impediría una respuesta óptima a GENOTROPIN. Se recomienda por lo tanto, realizar controles periódicos de la función tiroidea y tratar al hipotiroidismo con hormona tiroidea cuando sea indicado. Los pacientes pediátricos con alteraciones endócrinas, incluyendo DHC, tienen mayor incidencia de epifisiólisis. Deberá ser evaluado todo paciente pediátrico que inicie renguera o manifieste dolor en la cadera o rodilla durante la terapia con la hormona de crecimiento. El tratamiento con somatotrofina no ha demostrado aumentar la incidencia de la escoliosis; pero en pacientes con antecedentes de escoliosis en quienes se indique GENOTROPIN, deberá realizarse un seguimiento cercano de la escoliosis, ya que el aumento de la velocidad de crecimiento podría originar la progresión de la patología de columna. La escoliosis es frecuente en pacientes con síndrome de Prader Willi no tratado. En un pequeño grupo de pacientes tratados con GENOTROPIN se observó en las primeras 8 semanas de tratamiento, cefalea severa o recurrente, problemas visuales, náuseas y/o vómitos. Ante estos síntomas, se recomienda efectuar un fondo de ojo, la presencia de edema de papila indicará el diagnóstico de hipertensión endocraneana benigna (HE). Todos los casos descriptos de HE resolvieron al disminuir la dosis o suspender el tratamiento con hormona de crecimiento. Se recomienda la realización de un fondo de ojo previo a la iniciación y periódicamente durante el tratamiento con GENOTROPIN especialmente en pacientes con SPW. Cuando los pacientes pediátricos llegan a la edad adulta, el médico deberá evaluar la necesidad de proseguir el tratamiento con hormona de crecimiento a través de exámenes específicos. Si es correcto continuar con el tratamiento, debe administrarse GENOTROPIN en la dosis más reducida, recomendada para pacientes adultos con DHC. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la función renal debe evaluarse al comenzar el tratamiento; en los casos de transplante renal, el médico deberá evaluar la conveniencia del tratamiento hormonal. Interacciones con otros medicamentos: la somatotrofina puede aumentar la depuración de los compuestos que son metabolizados por la citocromo P450 3A4 (esteroides sexuales, corticosteroides, drogas anticonvulsivantes, ciclosporina). Se recomienda el control cuidadoso cuando la hormona es administrada junto con este tipo de drogas. La administración concomitante de glucocorticoides con hormona de crecimiento puede causar la inhibición del efecto promotor de crecimiento de la última. En pacientes con DHC y deficiencia de ACTH, la dosis del glucocorticoide administrado debe ser cuidadosamente ajustada para no interferir en la efectividad del tratamiento con somatotrofina. Embarazo, reproducción y lactancia: no se dispone de evidencia clínica del uso de somatotrofina en mujeres embarazadas y se desconoce si esta droga se excreta en la leche humana. Pero, dado que muchas drogas se excretan en la leche humana, se deberán extremar las precauciones al administrar GENOTROPIN a la mujer que amamanta. Los estudios sobre reproducción llevados a cabo con GENOTROPIN en dosis de 0,3; 1 y 3,3mg/kg/día administrado SC en ratas y de 0,08; 0,3 y 1,3mg/kg/día administrado en forma intramuscular en el conejo (las dosis calculadas en base a la superficie corporal son aproximadamente 24 y 19 veces más altas, respectivamente, que las recomendadas para los niveles terapéuticos en los humanos) disminuyeron la ganancia de peso corporal materno pero no fueron teratogénicas. En las ratas que recibieron dosis SC 3,3mg/kg/día (aprox. 24 veces la dosis humana) durante la gametogénesis y hasta los 7 días de embarazo, provocó anestro o ciclos prolongados de estro en hembras y menor cantidad y motilidad de espermatozoides en machos. Al administrarse a ratas embarazadas (1 a 7 días de gestación) a 3,3mg/kg/día, se observó un leve aumento en la incidencia de muertes fetales. En dosis de 1mg/kg/día (aprox. 7 veces la dosis utilizada en humanos) en ratas, se observó un leve aumento de la duración de los ciclos de estrales, mientras que en 0,3mg/kg/día no se observaron efectos. En estudios perinatales y postnatales en ratas, a dosis de 0,3; 1 y 3,3mg/kg/día se observó un aumento de crecimiento en las madres, aunque no en los fetos. En ratas jóvenes con la dosis mayor, se observó un aumento de la ganancia de peso durante la lactancia, pero no se manifestó a las 10 semanas de edad. No se observaron eventos adversos en la gestación, en la morfogénesis, parto, lactancia, desarrollo postnatal, ni en la capacidad reproductiva de los recién nacidos. De todos modos, no existen estudios adecuados, ni bien controlados en mujeres embarazadas tratadas con GENOTROPIN. Como los estudios en reproducción animal no siempre pueden predecir la respuesta en humanos, esta droga debe utilizarse en el embarazo, sólo cuando sea claramente necesario. Uso en geriatría: no se ha evaluado en estudios clínicos la seguridad y eficacia de GENOTROPIN en pacientes de sesenta y cinco años y más. Los pacientes mayores pueden ser más sensibles a la acción de GENOTROPIN y quizás estar más expuestos al desarrollo de reacciones adversas. Carcinogénesis, mutagénesis: no se han hecho estudios de carcinogenicidad con rhGH. Tampoco se reveló mutagenicidad potencial de rhGH en una serie de ensayos, que incluyeron la inducción de las mutaciones de genes en bacterias (ensayo de Ames), las mutaciones de genes en las células de mamíferos desarrolladas in vitro (células de ratón L5178Y), y el daño cromosómico en los animales intactos (células de la médula ósea en las ratas). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: no se han observado efectos sobre la capacidad de conducir y de utilizar maquinaria.

Al igual que con todas las drogas peptídicas, un escaso número de los pacientes tratados puede desarrollar anticuerpos contra la proteína. El anticuerpo contra la hormona de crecimiento con ligadura inferior a 2mg/l no se ha relacionado con la atenuación del crecimiento. En algunos casos, en que la capacidad de ligadura es > 2mg/l, se ha observado interferencia con la respuesta en el crecimiento. En 419 pacientes pediátricos evaluados en estudios clínicos con GENOTROPIN, 244 habían sido tratados previamente con GENOTROPIN o con otras preparaciones de hormona, y 175 no habían recibido terapia previa con dicha hormona. Los anticuerpos contra la hormona de crecimiento (anticuerpos anti-hGH) se encontraron presentes en el estado basal, en seis pacientes previamente tratados. Tres de los seis no mostraron anticuerpos anti-hGH durante seis a doce meses de tratamiento con GENOTROPIN. De los restantes 413 pacientes, ocho (1,9%) desarrollaron anticuerpos anti-hGH detectables durante el tratamiento; ninguno presentó una capacidad de ligadura del anticuerpo > 2mg/l. La respuesta en crecimiento no estuvo afectada en ninguno de los pacientes anticuerpo-positivo. Las preparaciones de GENOTROPIN contienen una pequeña cantidad de péptidos periplásmicos de la Escherichia coli (PECP). Los anticuerpos anti-PECP se encuentran en un escaso número de pacientes tratados con GENOTROPIN, pero no han demostrado importancia clínica. En los estudios clínicos con GENOTROPIN en pacientes pediátricos con DHC, se informaron los siguientes eventos no frecuentes: reacciones en el lugar de la inyección con dolor o ardor relacionado con la inyección, fibrosis, nódulos, enrojecimiento, inflamación, pigmentación o sangrado; lipoatrofia; dolor de cabeza; hematuria; hipotiroidismo e hiperglucemia leve. Un número escaso de pacientes pediátricos tratados con hormona de crecimiento desarrolló leucemia, tanto con la hormona de crecimiento de origen en la pituitaria como con somatotrofina recombinante. La relación, de existir, entre la leucemia y la terapia con la hormona de crecimiento es incierta. En dos estudios clínicos con GENOTROPIN en pacientes pediátricos con el síndrome de Prader Willi se informaron los siguientes eventos adversos relacionados con la droga: edema, agresividad, artralgia, hipertensión endocraneana benigna, pérdida del cabello, dolor de cabeza y mialgia. En estudios clínicos con GENOTROPIN en 1.145 adultos con DHC, la mayoría de los eventos adversos consistieron en síntomas leves a moderados de retención de líquidos, incluyendo sudoración periférica, artralgia, dolor y rigidez de las extremidades, edema periférico, mialgia, parestesia e hipoestesia. Estos acontecimientos se manifestaron al comienzo de la terapia, tendieron a ser transitorios y/o a mejorar con la reducción de la dosis. La Tabla 4 exhibe los eventos adversos reportados en los ensayos clínicos por el 5% o más de los pacientes adultos con DHC, en diversos períodos de tratamiento con GENOTROPIN. También se presenta la incidencia correspondiente a los mismos eventos en pacientes que recibieron placebo durante el período de 6 meses del estudio clínico doble ciego.En estudios clínicos realizados con 273 pacientes pediátricos PEG que no lograron un crecimiento adecuado a los dos años de edad, tratados con GENOTROPIN, se informaron los siguientes eventos clínicamente significativos: hiperglucemia leve transitoria, un paciente con hipertensión endocraneal benigna, dos pacientes con pubertad precoz central, dos pacientes con prominencia mandibular y agravamiento de la escoliosis preexistente, reacciones en el sitio de inyección y progresión autolimitada de nuevos pigmentados. No se detectaron anticuerpos anti-hGH en ninguno de los pacientes tratados con GENOTROPIN. En estudios de extensión post ensayo, se desarrolló diabetes mellitus en 12 de los 3.031 pacientes (0,4%) durante el tratamiento con GENOTROPIN. Los 12 pacientes padecían, antes de recibir GENOTROPIN, factores predisponentes, como altos niveles de hemoglobina glicosilada y/o marcada obesidad. De los 3.031 pacientes que recibieron GENOTROPIN, 61 (2%) desarrollaron síntomas de síndrome del túnel carpiano, que respondió a la reducción de la dosis, a la interrupción del tratamiento (52), o a la cirugía (9). Otros eventos adversos manifestados fueron: edema generalizado e hipoestesia. En la experiencia postcomercialización, se han reportado casos raros de muerte súbita en pacientes afectados por el síndrome de Prader-Willi tratados con somatotrofina; sin embargo, no se ha demostrado ninguna relación causal.