Fortovase 500mg - Información, expertos y preguntas frecuentes

FORTOVASE es un agente antiviral para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Indicaciones

FORTOVASE está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por VIH-1. FORTOVASE sólo puede tomarse en combinación con otros medicamentos antirretrovirales y no puede administrarse como único inhibidor de la proteasa.

Dosificación

La terapia con FORTOVASE debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. Adultos y adolescentes mayores de 16 años: en combinación con ritonavir: la dosis recomendada de FORTOVASE es de 1.000mg (2 comprimidos recubiertos de 500mg), dos veces por día, con 100mg de ritonavir, dos veces por día, en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Los comprimidos recubiertos de FORTOVASE deben tomarse al mismo tiempo que ritonavir, dentro de las dos horas posteriores a cada comida. En combinación con otros Inhibidores de la Proteasa (IPs) y con inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos: puede ser necesaria una reducción de la dosis cuando se administra FORTOVASE/ritonavir junto con algún otro inhibidor de la proteasa del VIH (p.ej. nelfinavir, indinavir), debido a que estos medicamentos pueden aumentar los niveles plasmáticos de saquinavir. Insuficiencia renal y hepática: no es necesario un ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave. FORTOVASE/ritonavir están contraindicados en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones y Precauciones). Niños y ancianos: sólo se dispone de información limitada relativa a la seguridad y eficacia de saquinavir en pacientes infectados por VIH menores de 16 años y en adultos mayores de 60 años. Debido a que los niveles plasmáticos de saquinavir en niños son significativamente inferiores en comparación con los adultos, FORTOVASE no debe emplearse como único IP en niños (ver Advertencias). Para más información sobre grupos especiales de pacientes, consultar el ítem Advertencias, para interacciones farmacocinéticas ver Interacciones y Propiedades).

Contraindicaciones

FORTOVASE/ritonavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a saquinavir, ritonavir o a cualquiera de los excipientes contenidos en el comprimido recubierto. FORTOVASE/ritonavir no deben darse junto con otros medicamentos que puedan interactuar y dar lugar a efectos adversos que potencialmente sean una amenaza para la vida. Entre los medicamentos que no deben administrarse en forma simultánea con FORTOVASE/ritonavir se incluyen terfenadina, astemizol, pimozida, cisaprida, amiodarona, propafenona y flecainida (riesgo de arritmia cardíaca con amenaza para la vida), midazolam, triazolam (riesgo de sedación prolongada o incrementada, depresión respiratoria), simvastatina, lovastatina (mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis) y alcaloides del cornezuelo de centeno (p.ej. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, y metilergonovina) (riesgo de toxicidad aguda del cornezuelo de centeno) (ver Interacciones). FORTOVASE/ritonavir está contraindicado en pacientes con prolongación del intervalo QT adquirida, documentada o congénita y trastornos electrolíticos, en particular hipocaliemia no corregida. FORTOVASE/ritonavir está contraindicado con algunos fármacos que tienen con ambos interacciones farmacocinéticas y prolongan el intervalo QT y/o PR. No debe administrarse rifampicina en pacientes que reciben saquinavir/ritonavir como parte de un tratamiento combinado antirretroviral para la infección VIH, debido al riesgo de toxicidad hepática aguda. FORTOVASE/ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Advertencias).

Advertencias

Consideraciones a tener en cuenta cuando se inicia el tratamiento con FORTOVASE: FORTOVASE no puede tomarse como único inhibidor de la proteasa. Debe administrarse únicamente en combinación con ritonavir (ver Dosificación). Los pacientes deben ser informados de que saquinavir no cura la infección por VIH y que, por tanto, pueden continuar contrayendo enfermedades asociadas con la infección por VIH avanzada, incluyendo las infecciones oportunistas. Asimismo, se debe advertir a los pacientes que pueden experimentar efectos no deseados asociados con la medicación coadministrada. Hepatopatía: no se han establecido la seguridad y la eficacia de saquinavir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes importantes. FORTOVASE/ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones). Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente fatales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, es preciso consultar también la información específica de estas especialidades farmacéuticas. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados según la práctica clínica habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento. Teniendo en cuenta los escasos datos disponibles, no es necesario ajustar la posología en pacientes infectados por HIV con insuficiencia hepática moderada. En pacientes con hepatitis B o C subyacente, cirrosis y otras anormalidades hepáticas subyacentes se han comunicado casos de empeoramiento de la enfermedad hepática y desarrollo de la hipertensión portal. Insuficiencia renal: el clearance renal es sólo una vía de eliminación menor, siendo la principal vía de metabolismo y excreción para saquinavir la hepática. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia renal no es necesario un ajuste inicial de la dosis. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal grave no han sido estudiados y se recomienda precaución cuando se prescribe saquinavir a este grupo de pacientes. Pacientes con diarrea crónica o malabsorción: se dispone de información limitada relativa a la seguridad y la eficacia de saquinavir en pacientes que padecen diarrea crónica o malabsorción. Se desconoce si los pacientes en estas condiciones podrían recibir niveles subterapéuticos de saquinavir. Pacientes ancianos y jóvenes: no se conoce la eficacia y seguridad de saquinavir en pacientes infectados por VIH menores de 16 años. Se dispone de información limitada en niños tratados con FORTOVASE NF y de ninguna información en niños tratados con FORTOVASE como único inhibidor de la proteasa. Debido a que los niveles plasmáticos de saquinavir en niños son significativamente inferiores en comparación con los adultos, no deben emplearse ni FORTOVASE ni FORTOVASE NF como únicos inhibidores de la proteasa en niños. Cuando FORTOVASE NF (50mg/kg dos veces por día) se administra junto con nelfinavir o ritonavir en niños, las exposiciones a saquinavir aumentan considerablemente y, cuando se combina con ritonavir, puede proporcionar exposiciones a saquinavir hasta el doble de aquellas alcanzadas con 1.200mg de FORTOVASE NF tres veces por día en adultos. Para pacientes mayores de 60 años se dispone de información limitada. Intolerancia a la lactosa: los comprimidos recubiertos de FORTOVASE 500mg contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactosa de los lapones (Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Pacientes con hemofilia: se han informado casos de aumento de hemorragia que incluyen hemartrosis y hematomas de piel espontáneos en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos se continuó el tratamiento con los inhibidores de la proteasa o se reinstauró en aquellos en los que se había suspendido. Se ha propuesto una relación de causalidad, aunque se desconoce el mecanismo de acción. Los pacientes hemofílicos deben ser, por lo tanto, informados de la posibilidad de aumento de hemorragias. Diabetes mellitus e hiperglucemia: se han registrado nuevos casos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que recibían inhibidores de la proteasa. En algunos de estos pacientes la hiperglucemia fue grave y en algunos casos estuvo asociada con cetoacidosis. Muchos pacientes presentaban condiciones que podían inducir a confusión, algunos de ellos necesitaron tratamiento con fármacos que se han asociado con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia. Lipodistrofia: la terapia antirretrovírica combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con IPs y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con distintos factores, tales como la edad avanzada, el tratamiento antirretroviral prolongado, y con trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver Reacciones adversas). Síndrome de reconstitución inmune: cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. Interacción con ritonavir: la dosis recomendada de FORTOVASE y ritonavir es de 1.000mg de FORTOVASE más 100mg de ritonavir dos veces por día. Se ha demostrado que dosis mayores de ritonavir se asocian con un aumento en la incidencia de reacciones adversas. La administración concomitante de saquinavir y ritonavir ha ocasionado efectos adversos graves, principalmente cetoacidosis diabética y alteraciones hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente. Interacción con inhibidores de la HMG-CoA reductasa: se debe tener precaución si se utiliza FORTOVASE/ritonavir con atorvastatina, que se metaboliza en menor grado por el CYP3A4. En esta situación se debe valorar una reducción de la dosis de atorvastatina. Si estuviera indicado el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver Interacciones). Anticonceptivos orales: se deberán utilizar métodos alternativos o adicionales cuando se empleen anticonceptivos orales a base de estrógenos, debido a que la concentración del etinil estradiol puede disminuir cuando se administra junto con FORTOVASE NF/ritonavir. Hepatitis inducida por fármaco: se ha observado hepatitis inducida por fármaco con elevación marcada de transaminasas en voluntarios sanos que recibieron 600mg de rifampicina, una vez por día, en combinación con ritonavir 100mg/saquinavir 1.000mg, dos veces por día. En un estudio de Farmacología Clínica Fase I, randomizado y abierto, 28 voluntarios sanos fueron distribuidos en dos grupos: el primero recibió ritonavir 100mg/saquinavir 1.000mg administrados dos veces por día durante 14 días y el segundo recibió rifampicina 600mg durante el mismo período. Con posterioridad, ambos grupos comenzaron a recibir ritonavir/saquinavir y rifampicina en las mismas dosis antes indicadas, programadas para otros catorce días. De los 28 voluntarios expuestos, 11 de ellos (39,3%) desarrollaron toxicidad hepatocelular significativa. Entre los voluntarios se observó elevación de las transaminasas de hasta 20 veces mayor del valor del límite superior y uno de ellos fue hospitalizado debido a la marcada elevación de las transaminasas. Se suspendió inmediatamente la administración de todos los medicamentos en la totalidad de los participantes y se discontinuó el estudio. Luego de dicha interrupción las pruebas de la funcionalidad hepática comenzaron a retornar a la normalidad en todos los participantes afectados, los síntomas clínicos desaparecieron y no se comunicaron muertes en el estudio. Alteraciones de la conducción cardíaca: se han observado en voluntarios sanos que están recibiendo FORTOVASE/ritonavir prolongaciones de los intervalos QT y PR dependientes de la dosis. No se recomienda administrar FORTOVASE/ritonavir a pacientes simultáneamente con otros productos medicinales que prolongan el intervalo QT. Se aconseja precaución si el uso concomitante se considera necesario y en un ECG se manifiestan signos de arritmias cardíacas. FORTOVASE/ritonavir debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedad cardíaca estructural subyacente, anormalidades preexistentes del sistema de conducción y enfermedad cardíaca isquémica o cardiomiopatías, porque ellas pueden incrementar el riesgo de desarrollar alteraciones de la conducción cardíaca. FORTOVASE/ritonavir debe ser discontinuado si se presentan arritmias significativas o prolongación de los intervalos QR o PR. Generalmente, las mujeres y los ancianos pueden ser más susceptibles a los efectos asociados con fármacos sobre el intervalo QT. La magnitud de la prolongación de los intervalos QT y PR puede aumentar con concentraciones cada vez mayores del fármaco. Por lo tanto, se recomienda no sobrepasar la dosis de FORTOVASE/ritonavir. Embarazo y lactancia: embarazo: los estudios en animales de experimentación no han evidenciado efectos nocivos, directos o indirectos, ni sobre el desarrollo embrionario o fetal, ni sobre el curso de la gestación y el desarrollo peri- y postnatal. La experiencia clínica en mujeres embarazadas es limitada. En raras ocasiones se han comunicado malformaciones congénitas, defectos de nacimiento y otros trastornos (sin malformación congénita) en mujeres embarazadas que habían recibido saquinavir en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Sin embargo, los datos disponibles hasta el momento no son suficientes y no identifican riesgos específicos en el feto. Saquinavir debe emplearse durante el embarazo solamente si los beneficios potenciales justifican algún posible riesgo para el feto. Lactancia: no hay datos disponibles de laboratorio, a nivel animal o humano, sobre la eliminación de saquinavir a través de la leche materna. Antes de recibir saquinavir se debe interrumpir la lactancia, ya que no puede evaluarse el potencial de reacciones adversas debidas a saquinavir en niños lactantes. Se recomienda que las mujeres infectadas por VIH no comiencen la lactancia bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Interacciones

La mayoría de los estudios de interacción de fármacos con saquinavir realizados con FORTOVASE y con FORTOVASE NF no potenciados han concluido. Un número limitado de estudios con FORTOVASE/FORTOVASE NF potenciados con ritonavir también han finalizado. Las observaciones realizadas de los estudios de interacción de fármacos realizados con saquinavir no potenciado podrían no ser representativas de los efectos observados en la terapia con saquinavir/ritonavir. Además, los resultados observados con FORTOVASE NF no pueden predecir la magnitud de estas interacciones con FORTOVASE y viceversa. Saquinavir se metaboliza a través del sistema del citocromo P-450, con la isoenzima específica CYP3A4, responsable del 90% del metabolismo hepático. Asimismo, estudios in vitro han puesto de manifiesto que saquinavir es un sustrato y un inhibidor de la P-glicoproteína (P-gp) (ver Otras interacciones potenciales). Por tanto, los medicamentos que, comparten esta misma vía metabólica o que modifican la actividad del CYP3A4 y/o la actividad de la P-gp, pueden afectar la farmacocinética del saquinavir. De modo similar, el saquinavir puede también afectar la farmacocinética de otros medicamentos, que son sustratos del CYP3A4 o de la P-gp. Ritonavir puede afectar a la farmacocinética de otros medicamentos porque es un potente inhibidor del CYP3A4 y la P-gp. Por lo tanto, cuando saquinavir se administra en combinación con ritonavir, se deben tener en consideración los efectos potenciales del ritonavir sobre otros medicamentos (ver Prospecto de envase del producto Norvir). Teniendo en cuenta los hallazgos de prolongaciones dosis-dependientes de los intervalos QT y PR en voluntarios sanos que recibieron FORTOVASE/ritonavir, pueden presentarse efectos aditivos en la prolongación de los intervalos QT y PR con las siguientes clases de fármacos: clases IA o clase III de antiarrítmicos, neurolépticos, agentes antidepresivos tricíclicos, inhibidores de PDE5, ciertos antimicrobianos, ciertos antihistamínicos y otros fármacos que se detallan a continuación. Este efecto podría conducir a incrementar el riesgo de arritmias ventriculares, en particular torsade de pointes. Por lo tanto, la administración de estos agentes con FORTOVASE/ritonavir debe ser evitada cuando se hallan disponibles otras opciones terapéuticas. Los fármacos que muestran tanto interacciones farmacocinéticas con FORTOVASE/ritonavir como efectos aditivos en la prolongación de los intervalos QT y PR están estrictamente contraindicados. No se recomienda la combinación de FORTOVASE/ritonavir con otros fármacos que se sabe prolongan QT y PR y deben ser usados con precaución si el empleo simultáneo se considera necesario. Agentes antirretrovirales: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs). Zalcitabina y/o zidovudina: saquinavir: se ha estudiado en adultos el uso concomitante de FORTOVASE con zalcitabina y/o zidovudina. La absorción, distribución y excreción de cada uno de los medicamentos permanecen inalteradas cuando se administran en forma simultánea. Saquinavir/ritonavir: no ha concluido ningún estudio de interacción farmacocinética de estos agentes administrados en combinación con saquinavir/ritonavir. Sin embargo, es improbable una interacción con zalcitabina, debido a que este medicamento tiene diferentes vías de metabolismo y excreción, y es improbable que afecte a la absorción de saquinavir/ritonavir. Cuando se administraron 200mg cada 8 horas de zidovudina en combinación con ritonavir (300mg cada 6 horas) se observó una disminución del 25% en el ABC de la zidovudina, mientras que la farmacocinética del ritonavir no estuvo afectada por la zidovudina. No hay justificación para realizar modificaciones de la dosis de zidovudina cuando ésta se administra junto con ritonavir. Didanosina: saquinavir/ritonavir: se investigaron los efectos de una dosis única de 400mg de didanosina en la farmacocinética del saquinavir en ocho personas sanas que recibieron 1.600/100mg de FORTOVASE NF/ritonavir una vez por día durante 2 semanas. La didanosina disminuyó el ABC y la Cmáx del saquinavir aproximadamente un 30% y un 25%, respectivamente, y esencialmente no tuvo efecto en la Cmín del saquinavir. El significado clínico de estos cambios es dudoso. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (NNRTIs): delavirdina: saquinavir: la administración concomitante de delavirdina con FORTOVASE produjo un aumento en plasma del ABC del saquinavir del 348%. Actualmente no se dispone de datos sobre eficacia y sólo de limitados informes de seguridad sobre el uso de esta combinación. En un estudio preliminar de pequeña envergadura, se produjo un aumento de las enzimas hepatocelulares en el 13% de los pacientes durante las primeras semanas de la combinación de delavirdina y saquinavir (6% con Grado 3 ó 4). Si se prescribe esta combinación se deben monitorizar los cambios en la función hepatocelular con frecuencia. Saquinavir/ritonavir: la interacción entre FORTOVASE/ritonavir y delavirdina no ha sido evaluada. Efavirenz: Saquinavir: la administración conjunta de efavirenz (600mg) y FORTOVASE NF (1.200mg tres veces por día) a 12 voluntarios sanos, disminuyó el ABC de saquinavir alrededor de 62% y la Cmáx en torno al 50%. Las concentraciones de efavirenz también disminuyeron alrededor de un 10%, pero no se estimó que fuese clínicamente significativo. Considerando estos resultados, se aconseja que sólo se debe administrar saquinavir en combinación con efavirenz si los niveles en sangre de saquinavir se ven aumentados por la adición de otro fármaco antirretroviral como ritonavir. Saquinavir/ritonavir: no se observaron alteraciones clínicamente relevantes de las concentraciones de saquinavir ni de efavirenz en un estudio con 24 voluntarios sanos que recibieron 1.600/200/600mg de FORTOVASE NF/ritonavir/efavirenz una vez por día. Dos estudios adicionales en pacientes VIH investigaron el efecto de la administración concomitante de efavirenz, bien con un régimen potenciado de dos veces al día (1.000/100mg de FORTOVASE/ritonavir dos veces al día) (n = 32), o bien con un régimen potenciado de una vez por día (1.200/100mg de FORTOVASE NF/ritonavir una vez por día) (n = 35). No se observaron alteraciones clínicamente significativas en las concentraciones de saquinavir ni de efavirenz en ninguno de los estudios. Nevirapina: saquinavir: la administración conjunta de nevirapina y FORTOVASE produjo un descenso del 24% del ABC en plasma de saquinavir y ningún cambio del ABC de nevirapina. No se cree que este descenso sea clínicamente relevante y no se recomienda realizar ningún ajuste de dosis de FORTOVASE o nevirapina. Saquinavir/ritonavir: La interacción entre FORTOVASE/ritonavir y nevirapina no ha sido evaluada. Inhibidores de la proteasa del VIH (IPs): indinavir: saquinavir: la administración concomitante de indinavir (800mg tres veces al día) y una dosis única de FORTOVASE (600mg) o FORTOVASE NF (800 ó 1.200mg) en seis voluntarios sanos produjo un aumento en el ABC0-24 de saquinavir en plasma de 4,6 - 7,2 veces. Los niveles plasmáticos de indinavir no se vieron alterados. Actualmente, no se dispone de datos sobre seguridad y eficacia del uso de esta combinación. Tampoco se han establecido dosis apropiadas para esta asociación. Saquinavir/ritonavir: la administración de una dosis baja de ritonavir aumenta las concentraciones de indinavir; pudiendo originar nefrolitiasis. Lopinavir/ritonavir: el empleo de lopinavir/ritonavir requiere precaución, dado que pueden presentarse efectos aditivos en la prolongación de los intervalos QR y/o PR con FORTOVASE/ritonavir. Nelfinavir: saquinavir: la administración concomitante de una dosis única de 1.200mg de FORTOVASE NF, en el cuarto día de dosificación múltiple de nelfinavir (750mg, tres veces por día), a 14 pacientes infectados por el VIH, produjo valores del ABC y de la Cmáx del saquinavir que fueron 392% y 179% más elevados que los observados con saquinavir solo. La administración concomitante de una dosis única de 750mg de nelfinavir en el cuarto día de dosificación múltiple de FORTOVASE NF (1.200mg, tres veces por día) a los mismos pacientes, produjo valores del ABC del nelfinavir que fueron un 18% más elevados que los observados con nelfinavir solo, mientras que los valores de la Cmáx permanecieron invariables. La terapia cuádruple, en la que se incluye FORTOVASE NF y nelfinavir además de dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, proporcionó una mayor duración de la respuesta (prolongación del tiempo hasta la recaída virológica) que la terapia triple con un único inhibidor de la proteasa. Generalmente, los regímenes se toleraron bien. Sin embargo, la administración conjunta de nelfinavir y FORTOVASE NF originó un aumento moderado de la incidencia de diarrea. Saquinavir/ritonavir: la interacción entre FORTOVASE/ritonavir y nelfinavir no ha sido evaluada. Ritonavir: se ha demostrado que saquinavir no altera la farmacocinética de ritonavir después de la administración de dosis orales simples o múltiples en voluntarios sanos. Ritonavir inhibe ampliamente el metabolismo de saquinavir produciendo un aumento considerable de las concentraciones plasmáticas de saquinavir. Los valores del ABC0-24 y Cmáx de saquinavir en el estado de equilibrio estacionario, obtenidos de 10 pacientes que recibieron 600mg de FORTOVASE tres veces al día, fueron 2.598ng•h/ml y 197ng/ml, respectivamente. Dosis de 1.000mg de FORTOVASE, dos veces por día, tomadas en combinación con 100mg de ritonavir, dos veces por día, ocasionaron las siguientes concentraciones plasmáticas de saquinavir en el estado de equilibrio estacionario (n = 24): ABC0-24 de 29.214ng•h/ml, Cmáx de 2.623ng/ml, y Cmáx de 371ng/ml. En pacientes infectados por VIH, FORTOVASE o FORTOVASE NF en combinación con ritonavir en dosis de 1.000/100mg, dos veces por día, proporciona exposiciones sistémicas de saquinavir similares o superiores a las alcanzadas con 1.200mg de FORTOVASE NF, tres veces por día, durante un período de 24 horas (ver Propiedades). Inhibidor de la fusión del VIH: enfuvirtida: saquinavir/ritonavir: no se han observado interacciones clínicamente significativas en un estudio con 12 pacientes con VIH que recibieron enfuvirtida junto con 1.000/100mg de FORTOVASE NF/ritonavir, dos veces por día. Otros medicamentos: antiarrítmicos: bepridil, lidocaína sistémica, quinidina: las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran junto con FORTOVASE/ritonavir. Estos antiarrítmicos están contraindicados en combinación con FORTOVASE/ritonavir debido al riesgo potencial de arritmias cardíacas que amenazan la vida. Amiodarona, flecainida y propafenona: las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran junto con FORTOVASE/ritonavir. Amiodarona, flecainida y propafenona están contraindicadas con FORTOVASE/ritonavir debido al riesgo de arritmias cardíacas amenazantes para la vida (ver Contraindicaciones). Anticoagulante: warfarina: las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas. Se recomienda monitorizar el INR (Razón Internacional Normalizada). Anticonvulsivos: carbamacepina, fenobarbital, fenitoína: estos medicamentos inducirán al CYP3A4 y pueden disminuir las concentraciones de saquinavir si FORTOVASE se administra sin ritonavir. La interacción entre FORTOVASE/ritonavir y estos medicamentos no ha sido evaluada. Antidepresivos: antidepresivos tricíclicos (por ej. amitriptilina, imipramina): FORTOVASE/ritonavir pueden aumentar las concentraciones de los antidepresivos tricíclicos. Se recomienda monitorizar la concentración terapéutica de los antidepresivos tricíclicos cuando se administren junto con FORTOVASE/ritonavir. Nefazodona: inhibirá al CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones de saquinavir. Se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir si nefazodona se administra junto con saquinavir. La interacción entre FORTOVASE/ritonavir y nefazodona no ha sido evaluada. Trazodona: está contraindicada en combinación conFORTOVASE/ritonavir debido al riesgo potencial de arritmias cardíacas que amenazaban la vida. Antihistamínicos: terfenadina, astemizol: la administración concomitante de terfenadina y FORTOVASE NF dio lugar a un aumento de la exposición en plasma de la terfenadina (ABC) asociada con una prolongación del intervalo QTc. Por consiguiente, la terfenadina está contraindicada en pacientes en tratamiento con saquinavir o saquinavir/ritonavir. Asimismo, tampoco se debe administrar saquinavir o saquinavir/ritonavir con astemizol, pues es probable que se produzca una interacción similar (ver Contraindicaciones). Antiinfecciosos: claritromicina: saquinavir: la administración concomitante de claritromicina (500mg dos veces al día) y FORTOVASE NF (1.200mg tres veces por día) a 12 voluntarios sanos provocó valores del ABC y Cmáx de saquinavir en el equilibrio estacionario que fueron un 177% y un 187% superiores a los observados con saquinavir solo. Los valores del ABC y de la Cmáx de la claritromicina fueron aproximadamente un 40% superiores a los observados con claritromicina sola. Cuando los dos medicamentos se administran concomitantemente en la dosis estudiada, durante un tiempo limitado, no es necesario realizar un ajuste de dosis. Saquinavir/ritonavir: la interacción entre FORTOVASE/ritonavir y claritromicina no ha sido evaluada. Eritromicina: saquinavir: la administración conjunta de eritromicina (250mg cuatro veces al día) con FORTOVASE NF (1.200mg tres veces por día) a 22 pacientes infectados por VIH proporcionó valores del AUC y Cmáx en el estado de equilibrio estacionario que eran un 99% y un 106% superiores a los observados con saquinavir sólo. No se requiere realizar ajustes de dosis cuando se administran conjuntamente los dos medicamentos. Saquinavir/ritonavir: la interacción entre FORTOVASE/ritonavir y eritromicina no ha sido evaluada. Antibióticos estreptogramíneos tales como quinupristina/dalfopristina: inhibirán al CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones de saquinavir. Si estos medicamentos se toman junto con saquinavir, se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir. La interacción entre FORTOVASE/ritonavir y quinupristina/dalfopristina no ha sido evaluada. Antifúngicos: ketoconazol: saquinavir: la administración concomitante de ketoconazol (200mg una vez por día) y FORTOVASE (600mg tres veces al día) a 12 voluntarios sanos llevó a un aumento en el ABC de saquinavir de aproximadamente un 160% en el estado de equilibrio (sexto día del tratamiento), sin aumento en la vida media de eliminación, ni cambios en el índice de absorción. La farmacocinética de ketoconazol no se vio afectada con la coadministración con saquinavir en dosis de 600mg tres veces por día. No son necesarios ajustes de dosis cuando los dos medicamentos se administran simultáneamente en las dosis estudiadas. Saquinavir/ritonavir: la interacción entre FORTOVASE/ritonavir y ketoconazol no ha sido evaluada. El empleo de eritromicina requiere precaución, dado que pueden presentarse efectos aditivos en la prolongación dee los intervalos QT y/o PR con FORTOVASE/ritonavir.Itraconazol: saquinavir: como el ketoconazol, el itraconazol es un inhibidor moderadamente potente de la isoenzima CYP3A4 y es posible una interacción de magnitud similar. Si el itraconazol se toma junto con saquinavir, se recomienda monitorizar la toxicidad de saquinavir. Saquinavir/ritonavir: la interacción entre FORTOVASE/ritonavir e itraconazol no ha sido evaluada. Fluconazol/miconazol: no se han realizado estudios específicos de interacciones medicamentosas con ninguno de estos fármacos. Antimicobacterianos: rifampicina: saquinavir: se ha demostrado que la rifampicina (600mg una vez por día) disminuye en un 80% las concentraciones plasmáticas del saquinavir. La rifampicina no debe administrarse junto con FORTOVASE, pues podría reducir las concentraciones de saquinavir hasta niveles subterapéuticos. Saquinavir/ritonavir: un estudio en veinte pacientes VIH con tuberculosis que recibieron 1.600/200mg de FORTOVASE NF/ritonavir una vez por día, demostró que la rifampicina reduce aproximadamente un 50% el ABC del saquinavir. Sin embargo, las concentraciones de saquinavir observadas estaban generalmente dentro del rango terapéutico. En dos pacientes VIH con tuberculosis que recibieron, bien 1.000/100mg de FORTOVASE/ritonavir dos veces por día y 450mg de rifampicina una vez al día, o 400/400mg de FORTOVASE/ritonavir dos veces por día y 600mg de rifampicina una vez por día, las concentraciones de saquinavir permanecieron dentro del rango terapéutico. Se ha observado hepatitis inducida por fármaco con elevación marcada de las transaminasas en voluntarios sanos que recibieron 600mg de rifampicina, una vez por día, en combinación con ritonavir 100mg/saquinavir 1.000mg, dos veces por día. Rifabutina: saquinavir: la rifabutina reduce los niveles plasmáticos de saquinavir alrededor del 40%. La rifabutina y FORTOVASE no deben administrarse en forma simultánea. Saquinavir/ritonavir: la administración concomitante de rifabutina con 400/400mg de FORTOVASE/ritonavir no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la exposición a saquinavir en 24 pacientes VIH. Benzodiazepinas: midazolam: saquinavir: la administración concomitante de una dosis única de midazolam (7,5mg) después de la administración de FORTOVASE NF (1.200mg tres veces por día), durante 3 ó 5 días, a 12 voluntarios sanos en un estudio cruzado doble-ciego, aumentó en el grupo control la Cmáx del midazolam en un 235% y el ABC en un 514%. Saquinavir incrementó la vida media de eliminación del midazolam oral de 4,3 a 10,9 horas y la biodisponibilidad absoluta del 41 al 90%. Los voluntarios experimentaron alteraciones en las habilidades psicomotoras y una intensificación de los efectos sedantes. Por consiguiente, la dosis de midazolam oral debe reducirse en gran medida cuando se administra con saquinavir y la combinación de ambos debe realizarse con precaución. Cuando saquinavir se combinó con midazolam intravenoso (0,05mg/kg) el clearance del midazolam disminuyó en torno al 56% y la vida media de eliminación aumentó de 4,1 a 9,5 horas; sin embargo, sólo se incrementó la sensación subjetiva de los efectos de midazolam. Por lo tanto, se puede administrar dosis en bolo de midazolam intravenoso en combinación con FORTOVASE NF. En perfusiones prolongadas de midazolam, se recomienda una reducción de la dosis total del 50%. Saquinavir/ritonavir: la interacción entre FORTOVASE/ritonavir y midazolam no ha sido evaluada. Midazolam está contraindicado con la asociación FORTOVASE/ritonavir debido al riesgo potencial de sedación prolongada o aumentada y de depresión respiratoria (ver Contraindicaciones). Alprazolam, clorazepato, diazepam, flurazepam: las concentraciones de estos medicamentos pueden aumentar cuando se administran junto con FORTOVASE/ritonavir. Se recomienda una estrecha monitorización de los pacientes considerando los efectos sedantes, y puede ser necesaria una disminución de la dosis de la benzodiazepina (ver Contraindicaciones, Advertencias). Triazolam: las concentraciones de triazolam pueden aumentar cuando se administra junto con FORTOVASE/ritonavir. Triazolam está contraindicado con FORTOVASE/ritonavir, debido al riesgo potencial de sedación prolongada o aumentada y de depresión respiratoria (ver Contraindicaciones). Bloqueadores de los canales de calcio: felodipino, nifedipino, nicardipino, diltiazem, nimodipino, verapamilo, amlodipino, nisoldipino, isradipino: las concentraciones de estos fármacos pueden aumentar cuando se administran junto con FORTOVASE/ritonavir. Se recomienda precaución y la monitorización clínica de los pacientes. Corticosteroides: dexametasona: inducirá al CYP3A4 y puede disminuir las concentraciones de saquinavir. Se debe utilizar con precaución, pues saquinavir puede ser menos efectivo en pacientes que estén tomando estos medicamentos de forma concomitante. La interacción entre FORTOVASE/ritonavir y dexametasona no ha sido evaluada. Fluticasona y budesonida: se ha observado exposición sistémica a fluticasona y budesonida cuando estos fármacos se han administrado mediante inhalación por vía oral o aplicación intranasal con dosis bajas de ritonavir. En la literatura aparecen varios casos de la enfermedad de Cushing asociada con esta interacción. En pacientes que requieran terapia inhalada/intranasal con corticosteroides, se debe tener en cuenta el cambio a beclometasona. Agentes de la motilidad gastrointestinal: la administración de cisaprida y FORTOVASE/ritonavir puede conducir a un incremento en la exposición a cisaprida (ABC) asociado con una prolongación del intervalo QTc. Por lo tanto, cisaprida está contraindicada en pacientes que reciben FORTOVASE/ritonavir debido al riesgo potencial de arritmias cardíacas que amenazan la vida. Antagonista del receptor-H2 de la histamina: ranitidina: saquinavir: después de la administración de FORTOVASE con ranitidina y alimentos, se registró un aumento en la exposición de saquinavir respecto de la observada después de la administración de saquinavir solo con alimentos que se reflejó en los valores del ABC de saquinavir que fueron un 67% más elevados. No se considera que este aumento sea clínicamente relevante y no se recomienda ajuste de dosis de saquinavir. Saquinavir/ritonavir: la interacción entre FORTOVASE/ritonavir y ranitidina no ha sido evaluada. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: pravastatina, fluvastatina: no son metabolizados por el CYP3A4, y no se espera que se produzcan interacciones con inhibidores de la proteasa, incluyendo el ritonavir. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, los productos recomendados son pravastatina o fluvastatina. Simvastatina, lovastatina: son altamente dependientes del metabolismo del CYP3A4, y las concentraciones plasmáticas aumentan notablemente cuando se administran junto con FORTOVASE/ritonavir. Se han asociado aumentos de las concentraciones de estos medicamentos con rabdomiólisis. Estos fármacos están contraindicados para su empleo simultáneo con FORTOVASE/ritonavir (ver Contraindicaciones). Atorvastatina: su metabolismo es menos dependiente del CYP3A4. Cuando se utiliza con FORTOVASE/ritonavir, se debe administrar la menor dosis posible de atorvastatina y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado en relación con signos/síntomas de miopatía (debilidad muscular, dolor muscular, niveles de creatininaquinasa plasmática aumentados). Inmunosupresores: ciclosporina, tacrolimús, rapamicina: las concentraciones de estos fármacos pueden aumentar cuando se administran junto con FORTOVASE/ritonavir. Se recomienda monitorizar la concentración terapéutica de los agentes inmunosupresores cuando se administren junto con FORTOVASE/ritonavir. Analgésico narcótico: metadona: la coadministración de 1.000/100 mg de FORTOVASE/ritonavir, dos veces por día, con 60-120 mg de metadona, una vez por día, en 12 pacientes VIH negativos en terapia de mantenimiento con metadona originó un descenso del 19% en el ABC de metadona. Ninguno de los pacientes experimentó síntomas de abstinencia en este estudio. No se requiere ajuste de dosis cuando FORTOVASE/ritonavir se combina con metadona. Utilizar con precaución, dado que pueden manifestarse efectos aditivos en la prolongación de los intervalos QT y/o PR con FORTOVASE/ritonavir. Neurolépticos: pimozida: la coadministración de pimozida y FORTOVASE/ritonavir puede conducir a un aumento en la exposición a pimozida (ABC) asociado con efectos aditivos en la prolongación de los intervalos QT y/o PR. Por lo tanto, pimozida está contraindicada en pacientes que reciben FORTOVASE/ritonavir. Anticonceptivos orales: etinil estradiol: la concentración de etinil estradiol puede disminuir cuando se administra junto con FORTOVASE/ritonavir. Deben utilizarse medidas anticonceptivas alternativas o adicionales cuando se coadministren anticonceptivos orales estrogénicos. Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5): sildenafil: la administración conjunta de FORTOVASE NF en el estado de equilibrio estacionario (1.200mg, tres veces por día) con sildenafil (100mg, dosis única), un sustrato del CYP3A4, produjo un aumento de la Cmáx y del ABC del sildenafil del 140% y 210% respectivamente. El sildenafil no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética del saquinavir. Cuando se administre al mismo tiempo que FORTOVASE/ritonavir, el sildenafil debe utilizarse con precaución en dosis reducidas que no excedan los 25mg cada 48 horas, aumentando la monitorización de los acontecimientos adversos. Vardenafil: las concentraciones de vardenafil pueden aumentar cuando se administra junto con FORTOVASE/ritonavir. Cuando se administre al mismo tiempo que FORTOVASE/ritonavir, el vardenafil debe utilizarse con precaución en dosis reducidas que no superen los 2,5mg cada 72 horas, aumentando la monitorización de los acontecimientos adversos. Tadalafil: las concentraciones de tadalafil pueden aumentar cuando se administra junto con FORTOVASE/ritonavir. Cuando se administre al mismo tiempo que FORTOVASE/ritonavir, el tadalafil debe utilizarse con precaución en dosis reducidas que no sean mayores de 10mg cada 72 horas, aumentando la monitorización de los acontecimientos adversos. Otros: alcaloides del cornezuelo de centeno (p.ej. ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, y metilergonovina: FORTOVASE/ritonavir puede aumentar la exposición de los alcaloides del cornezuelo de centeno, y en consecuencia, elevar el potencial de toxicidad aguda a los alcaloides del cornezuelo de centeno. Por consiguiente, el uso concomitante de FORTOVASE/ritonavir y los alcaloides del cornezuelo de centeno está contraindicado (ver Contraindicaciones). Jugo de pomelo: saquinavir: la coadministración de FORTOVASE y jugo de pomelo, en administración única en voluntarios sanos, produce, para un jugo de pomelo de concentración normal y doble, un aumento en la exposición a saquinavir del 50% al 100%, respectivamente. No se piensa que este incremento sea clínicamente relevante y no se recomienda ajuste de dosis de FORTOVASE. Saquinavir/ritonavir: la interacción entre FORTOVASE/ritonavir y el jugo de pomelo no ha sido evaluada. Cápsulas de ajo: saquinavir: la administración concomitante de cápsulas de ajo (la dosis diaria aproximada equivale a dos dientes de ajo de 4g) y 1.200mg de saquinavir (FORTOVASE NF) tres veces al día a nueve voluntarios sanos produjo una disminución del ABC de saquinavir de alrededor del 51% y un descenso de aproximadamente el 49% en los niveles valle medios en las 8 horas posteriores a la dosis. Los valores medios de Cmáx de saquinavir disminuyeron en aproximadamente un 54%. Por lo tanto, los pacientes en tratamiento con saquinavir no deben tomar cápsulas de ajo debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y a la pérdida de respuesta virológica y la posible resistencia de uno o más componentes del régimen antirretroviral. Saquinavir/ritonavir: la interacción entre FORTOVASE/ritonavir y las cápsulas de ajo no ha sido evaluada. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): saquinavir: los niveles plasmáticos de saquinavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones a base de hierbas que contienen Hypericum perforatum. Esto se debe a que el hipérico produce la inducción de enzimas que metabolizan medicamentos y/o de proteínas transportadoras. Las preparaciones a base de hierbas que contienen hipérico no se deben usar concomitantemente con FORTOVASE. Si un paciente está tomando la Hierba de San Juan debe interrumpir ésta y comprobar los niveles víricos y si es posible los niveles de saquinavir. Estos pueden aumentar al interrumpir la administración del Hipérico, y la dosis de saquinavir puede necesitar ajuste. El efecto inductor del Hipérico puede permanecer durante por menos dos semanas, después de cesar el tratamiento. Saquinavir/ritonavir: la interacción entre FORTOVASE/ritonavir y la hierba de San Juan no ha sido evaluada. Otras interacciones potenciales: medicamentos que son sustratos del CYP3A4: aunque no se han realizado estudios específicos, la administración concomitante de FORTOVASE/ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por la vía del CYP3A4 (p.ej. dapsona, disopiramida, quinina, fentanil y alfentanil) puede producir concentraciones plasmáticas elevadas de estos medicamentos. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administren estas combinaciones. Medicamentos que son sustratos de la P-glicoproteína: la administración conjunta de FORTOVASE/ritonavir y medicamentos que son sustratos de la P-glicoproteína (P-gp) (p.ej. digoxina) podría elevar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, por lo tanto se recomienda una estrecha observación de la toxicidad. Medicamentos que reducen el tiempo del tránsito gastrointestinal: se desconoce si los medicamentos que reducen el tiempo de tránsito gastrointestinal (como metoclopramina), pudieran producir concentraciones plasmáticas más bajas de saquinavir.

Reacciones adversas comunicadas en los ensayos clínicos con FORTOVASE®: las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia en los ensayos clínicos, entre pacientes que reciben 600mg de FORTOVASE® (en forma de FORTOVASE® 200mg Cápsulas duras), tres veces por día, en monoterapia (excluyendo aquellas toxicidades que se sabe están asociadas con la zidovudina y/o la zalcitabina cuando se emplean en combinación) fueron diarrea, molestias abdominales y náuseas. Las reacciones adversas obtenidas de un estudio de referencia (n = 327), que incluía un grupo de tratamiento con saquinavir como único medicamento (600mg tres veces por día) se indican más adelante. En la Tabla 2 se enumeran aquellas reacciones adversas (leves, moderadas y graves), con una incidencia > 2%, en las que el investigador no ha podido descartar, por lo menos, una relación remota con saquinavir.FORTOVASE®, cuando se usa en combinación con zalcitabina y/o zidovudina, no modifica ni aumenta el perfil toxicológico de estos fármacos. Hepatotoxicidad: se ha observado hepatitis inducida por fármaco con elevación marcada de transaminasas en voluntarios sanos que recibieron 600mg de rifampicina, una vez por día, en combinación con ritonavir 100mg/saquinavir 1.000mg, dos veces por día. Reacciones adversas graves consideradas por lo menos como posiblemente relacionadas, comunicadas en los ensayos clínicos en los que FORTOVASE® se utilizó como único inhibidor de la proteasa: las reacciones adversas graves consideradas por lo menos como posiblemente relacionadas con el uso de saquinavir, obtenidas de ensayos clínicos con una frecuencia inferior al 2% y no mencionadas anteriormente, se describen a continuación. Estas reacciones adversas proceden de una base de datos de más de 6.000 pacientes; de los cuales más de 100 estuvieron en tratamiento con saquinavir durante más de 2 años. Los pacientes recibieron saquinavir, bien en monoterapia o en combinación con una amplia variedad de medicamentos antirretrovirales (inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos y análogos de nucleósidos, e inhibidores de la proteasa). Confusión, ataxia y debilidad, leucemia mieloblástica aguda, anemia hemolítica, intento de suicidio, síndrome de Stevens-Johnson, reacciones cutáneas graves asociadas con niveles elevados de las pruebas de función hepática, trombocitopenia y hemorragia intracraneal, exacerbación de la enfermedad hepática crónica con prueba de función hepática elevada Grado 4, ictericia, ascitis, fiebre debida al fármaco, erupción cutánea bullosa y poliartritis, nefrolitiasis, pancreatitis, obstrucción intestinal, hipertensión portal, y vasoconstricción periférica. Como información complementaria se mencionan reacciones adversas que se han producido en ensayos clínicos con FORTOVASE® NF. Reacciones adversas comunicadas en los ensayos clínicos en los que FORTOVASE® NF (saquinavir en cápsulas blandas) se utilizó como único inhibidor de la proteasa: la seguridad de FORTOVASE® NF se ha estudiado en más de 500 pacientes que recibieron el medicamento en monoterapia o en combinación con otros agentes antirretrovirales. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad moderada. Las comunicadas con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con FORTOVASE® NF fueron diarrea, náuseas, molestias abdominales y dispepsia. En la Tabla 3 se resumen las reacciones adversas clínicas de por lo menos intensidad moderada que ocurrieron en más de o igual al 2% de los pacientes en un estudio de seguridad abierto (NV 15182) y en un estudio doble-ciego que compara FORTOVASE® NF y FORTOVASE® (NV 15355).Reacciones adversas graves, consideradas por lo menos posiblemente relacionadas, comunicadas en los ensayos clínicos en los que FORTOVASE® NF se utilizó como único inhibidor de la proteasa: las reacciones adversas graves consideradas por lo menos como posiblemente relacionadas con el uso de FORTOVASE® NF, comunicadas en los ensayos clínicos con una frecuencia inferior al 2% fueron: nefrolitiasis; pancreatitis; trombocitopenia; eritema; deshidratación; eructos; distensión abdominal. FORTOVASE® NF no modifica el patrón, la frecuencia o la severidad de las toxicidades más importantes conocidas y asociadas con los análogos nucleosídicos de la TR. Con el fin de conocer las recomendaciones relativas a los ajustes de dosis y las reacciones adversas relacionadas con el fármaco, correspondientes a otros medicamentos que se empleen en combinación, los médicos deberán consultar los prospectos de envase de los mismos. Reacciones adversas comunicadas en los ensayos clínicos en los que FORTOVASE® NF se utilizó en combinación con ritonavir: se estudió la seguridad de FORTOVASE® NF (1.000mg dos veces por día) cuando se utiliza en combinación con dosis bajas de ritonavir (100mg dos veces al día) durante por lo menos 48 semanas en 148 pacientes. Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia entre los pacientes que recibían el régimen de inhibidores de la proteasa potenciados como parte del tratamiento antirretroviral fueron, náuseas, diarrea, fatiga, vómitos, flatulencia y dolor abdominal. Las reacciones adversas graves de Grados 3 y 4, que fueron consideradas como por lo menos posiblemente relacionadas con FORTOVASE® NF, o que fueron de causalidad y gravedad desconocidas, y que ocurrieron con una frecuencia de por lo menos el 2% en el estudio de referencia (n = 148), fueron náuseas (4,1%), vómitos (2%), anemia (2%) y fatiga (2%). Alteraciones de laboratorio con FORTOVASE®: los valores de laboratorio con anomalías más comunes observadas en los ensayos clínicos, durante el tratamiento con regímenes que incluían saquinavir (como único inhibidor de la proteasa o en combinación con dosis bajas de ritonavir), fueron niveles elevados de CPK, disminución y aumento de los valores de glucosa, incremento de los niveles de transaminasas y neutropenia. Alteraciones de laboratorio con FORTOVASE® NF: en un estudio de seguridad abierto, en más del 2% de los pacientes tratados con 1.200mg tres veces al día, se comunicaron notables alteraciones clínicas de laboratorio (cambio de Grado 0 a Grados 3 ó 4, o cambio de Grado 1 a Grado 4) que incluían disminución de la glucosa (6,4%), aumento de la CPK (7,8%), aumento de la gamma glutamiltransferasa (5,7%), aumento de la ALT (5,7%), aumento de la AST (4,1%), aumento de potasio (2,7%) y neutropenia (2,9%). Se han comunicado las siguientes alteraciones clínicas de laboratorio adicionales después del tratamiento con regímenes que incluían FORTOVASE® NF como único inhibidor de la proteasa (saquinavir): calcio (alto/bajo), fosfato (bajo), bilirrubina (alto), amilasa (alto), potasio (bajo), sodio (alto/bajo), hemoglobina (bajo), plaquetas (bajo), fosfatasa alcalina (alto), glucosa (alto), triglicéridos (alto). En el estudio de seguridad se registró una incidencia del 27%-33% de cambio de grado superior o igual a 1 en ALT y AST durante el período de estudio de 48 semanas. El 46% de éstos solamente tuvieron un único valor anómalo. Sólo el 3%-4% de los pacientes presentaron cambios de grado mayor o igual a 3 en los niveles de transaminasas y menos del 0,5% de los pacientes tuvieron que interrumpir el estudio a causa de un incremento de los parámetros de función hepática. Entre las alteraciones de laboratorio destacables (Grados 1 - 4) que se han observado con FORTOVASE® NF en combinación con ritonavir (a las 48 semanas) se encuentran: niveles bajos de hemoglobina (4%), leucocitos (3%), plaquetas (11%) y linfocitos (5%), niveles elevados de amilasa (2%), creatinina (2%), bilirrubina (7%), AST (19%), ALT (26%), colesterol (27%), colesterol LDL (62%), y triglicéridos (32%). Experiencia posterior a la comercialización con FORTOVASE® y FORTOVASE® NF: a continuación se resumen las reacciones adversas graves y no graves obtenidas de comunicaciones espontáneas posteriores a la comercialización (en las que FORTOVASE® NF y FORTOVASE® se tomaron como inhibidores de la proteasa únicos o en combinación con ritonavir), y no mencionadas anteriormente en este ítem, para las cuales no se puede excluir una relación causal con el saquinavir (raras: ≥0,01% y Infecciones e infestaciones: hepatitis (raras). Trastornos del sistema inmunitario: reacciones alérgicas (muy raras). Trastornos del sistema nervioso: somnolencia (muy raras), ataques (raras). Trastornos renales y urinarios: función renal anormal (muy raras). Trastornos del metabolismo y nutrición: diabetes mellitus o hiperglucemia, algunas veces asociada con cetoacidosis (raras) (ver Advertencias). Lipodistrofia: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo) (raras). La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas, tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (muy raras) (ver Advertencias). Trastornos vasculares: se han comunicado casos de aumento de hemorragia que incluyen hematomas de piel espontáneos y hemartrosis, en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa (raras) (ver Advertencias). Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo: se ha comunicado un aumento de la CPK, mialgia, miositis y, raramente rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con análogos de nucleósidos (raras). Síndrome de reconstitución inmune: al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver Advertencias).