Felbamyl - Información, expertos y preguntas frecuentes

Antiepiléptico.

Indicaciones

No está indicado como tratamiento antiepiléptico de primera elección. Se recomienda únicamente en aquellos pacientes que responden inadecuadamente a los tratamientos alternativos, y cuya epilepsia es tan grave, que el riesgo de anemia aplástica y/o insuficiencia hepática se estima aceptable a la luz de los beneficios conferidos por su uso. Si se reúnen estos criterios y el paciente ha sido plenamente advertido acerca de los riesgos, se puede considerar el uso de Felbamyl, ya sea como monoterapia o terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis parciales, con o sin generalización, en adultos con epilepsia, y como terapia adyuvante en el tratamiento de las crisis focalizadas y generalizadas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut en niños.

Dosificación

Se estudió el uso de FELBAMYL* como monoterapia y terapia adyuvante en adultos y como terapia adyuvante en niños con crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut. Como FELBAMYL* se usa en forma concomitante o sustituye a las DAE (drogas antiepilépticas) existentes, se recomienda enfáticamente reducir las dosis de dichas DAE entre un 20 y un 33%, para minimizar los efectos colaterales (Ver Interacciones Farmacológicas). Adultos (14 años de edad o mayores): La mayoría de los pacientes recibieron 3600 mg/día en los estudios clínicos que evaluaron su uso como monoterapia y como terapia adyuvante. Monoterapia: (Terapia inicial) FELBAMYL* no ha sido evaluado sistemáticamente como monoterapia inicial. Se sugiere comenzar con 1200 mg/día de FELBAMYL* en dosis divididas, tres o cuatro veces diarias. En aquellos pacientes que no han recibido tratamiento previo se deberá realizar la titulación del fármaco bajo estricta vigilancia médica, aumentando la dosis 600 mg cada 2 semanas hasta 2400 mg/día, de acuerdo a la respuesta clínica, y luego hasta 3600 mg/día, si está clínicamente indicado. Conversión a la Monoterapia: Se sugiere comenzar con 1200 mg/día de FELBAMYL* divididos en tres o cuatro dosis diarias. Reducir la dosis de la terapia antiepiléptica concomitante a la tercera parte al iniciar el tratamiento con FELBAMYL*. En la semana 2, aumentar la dosis de FELBAMYL* hasta alcanzar 2400 mg/día, al tiempo que se reduce la dosis de las otras DAE un tercio adicional con respecto a la dosis inicial. En la tercera semana, aumentar la dosis de FELBAMYL* hasta alcanzar 3600 mg/día y continuar reduciendo la dosis de las DAE restantes de acuerdo a la indicación clínica. Terapia Adyuvante: Se deberán adicionar 1200 mg/día de FELBAMYL*, divididos en tres o cuatro dosis diarias, mientras se reduce la dosis de las DAE administradas en un 20%, con el objeto de controlar las concentraciones plasmáticas de fenitoína, ácido valproico, fenobarbital y carbamazepina y sus metabolitos, utilizadas en forma concurrente. Podrá ser necesario reducir aún más las dosis de las DAE utilizadas en forma concomitante para minimizar los efectos colaterales debidos a las interacciones farmacológicas. Aumentar la dosis de FELBAMYL* con incrementos de 1200 mg/día a intervalos semanales hasta alcanzar 3600 mg/día. La mayoría de los efectos colaterales observados durante la terapia adyuvante con FELBAMYL* se resuelven a medida que disminuye la dosis de las DAE concomitantes.Si bien los lineamientos para la conversión al uso de FELBAMYL* arriba indicados requieren 3 semanas para alcanzar la dosis de 3600 mg/día, en algunos pacientes, la titulación para llegar a la dosis de 3600 mg/día de FELBAMYL* se consiguió en tan sólo 3 días, con el apropiado ajuste del resto de las DAE. Niños con Síndrome de Lennox-Gastaut (entre 2 y 14 años de edad): Terapia Adyuvante: Se deberán adicionar 15 mg/kg/día de FELBAMYL*, divididos en tres o cuatro dosis diarias, mientras se reduce la dosis de las DAE administradas en un 20%, con el objeto de controlar las concentraciones plasmáticas de fenitoína, ácido valproico, fenobarbital y carbamazepina y sus metabolitos, utilizadas en forma concurrente. Podrá ser necesario reducir aún más la dosis de las DAE utilizadas en forma concomitante para minimizar los efectos colaterales provocados por las interacciones farmacológicas. Aumentar la dosis de FELBAMYL* con incrementos de 15 mg/kg/día a intervalos semanales hasta alcanzar los 45 mg/kg/día. La mayoría de los efectos colaterales observados durante la terapia concurrente con FELBAMYL* se resuelven a medida que disminuye la dosis de las DAE concomitantes.

Contraindicaciones

FELBAMYL* está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al felbamato, a cualquiera de sus componentes o a otros carbamatos. No debe utilizarse en pacientes con antecedentes de discrasia sanguínea o de disfunción hepática.

Advertencias

Ver el recuadro de Advertencias en lo que respecta a anemia aplástica e insuficiencia hepática. En general, las drogas antiepilépticas, incluyendo FELBAMYL*, no deben ser repentinamente discontinuadas debido a la posibilidad de incrementar la frecuencia de las convulsiones. No obstante, si la gravedad del(los) evento(s) adverso(s) justifica la interrupción inmediata del tratamiento, la misma debe llevarse a cabo bajo una estricta supervisión médica. Los pacientes en los que se ha suspendido la administración de FELBAMYL* debido a un(unos) evento(s) adverso(s) grave(s) relacionado(s) con la droga, no deben volver a recibir tratamiento con este medicamento.

Interacciones

Los datos sobre interacciones farmacológicas incluidos en esta sección se obtuvieron de estudios clínicos controlados y de estudios realizados en adultos con epilepsia, pero sanos en otros aspectos. Uso Concomitante con Otros Agentes Antiepilépticos: (Ver Posología y Administración). La adición de FELBAMYL* a otras DAE altera las concentraciones plasmáticas de equilibrio de las DAE. El cuadro siguiente resume el efecto de estas interacciones farmacológicas:Efectos Específicos de FELBAMYL* sobre Otras Drogas Antiepilépticas: Fenitoína: FELBAMYL* provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de equilibrio de la fenitoína. En 10 pacientes con epilepsia, sanos en otros aspectos, que recibieron fenitoína, la concentración plasmática mínima de equilibrio de la fenitoína (Cmín) fue de 17±5 mcg/ml. La Cmín de equilibrio aumentó a 21±5 mcg/ml cuando se coadministraron 1200 mg/día de felbamato. Al aumentar la dosis de felbamato a 1800 mg/día, seis de los sujetos aumentaron la Cmín de equilibrio de la fenitoína a 25±7 mcg/ml. Para mantener los niveles de fenitoína, reducir los efectos adversos y alcanzar la dosis de 3600 mg de felbamato diarios, fue necesario reducir la dosis de fenitoína aproximadamente un 40%, en ocho de esos 10 sujetos. En un estudio clínico controlado, la reducción de la dosis de fenitoína en un 20% al iniciar el tratamiento con FELBAMYL*, determinó concentraciones de fenitoína comparables a los niveles existentes con anterioridad a la administración de FELBAMYL*. Carbamazepina: FELBAMYL* reduce las concentraciones plasmáticas de equilibrio de la carbamazepina y aumenta las concentraciones plasmáticas de equilibrio del epóxido de carbamazepina. En nueve sujetos con epilepsia, sanos en otros aspectos, que recibieron carbamazepina, la concentración mínima de equilibrio de la carbamazepina (Cmín) fue de 8±2 mcg/ml. La Cmín en estado de equilibrio de la carbamazepina disminuyó un 31%, alcanzando 5±1 mcg/ml, al adicionar felbamato en forma concomitante (3000 mg/día, dividido en tres dosis). La Cmín del estado de equilibrio del epóxido de carbamazepina aumentó un 57%, de 1,0±0,3 a 1,6±0,4 mcg/ml, al adicionar felbamato. En los estudios clínicos, se observaron cambios similares en los niveles de carbamazepina y de epóxido de carbamazepina. Valproato: FELBAMYL* provoca un aumento en las concentraciones plasmáticas de equilibrio del valproato. En cuatro sujetos con epilepsia que recibieron valproato, la concentración plasmática mínima de valproato durante el estado de equilibrio (Cmín) fue de 63±16 mcg/ml. La Cmín de equilibrio aumentó a 78±14 mcg/ml al administrar 1200 mg/día de felbamato en forma concomitante. Al aumentar la dosis de felbamato a 2400 mg/día, la Cmín de equilibrio del valproato aumentó a 96±25 mcg/ml. Los valores correspondientes para las Cmín de valproato libre fueron 7±3, 9±4 y 11±6 mcg/ml, para 0, 1200, y 2400 mg/día de FELBAMYL*, respectivamente. La razón entre las AUC de valproato no ligado y las AUC de valproato total fue de 11,1%, 13,0% y 11,5%, durante la administración concomitante de 0, 1200 y 2400 mg/día de FELBAMYL*, respectivamente. Esto indica que la unión a las proteínas del valproato no varió significativamente al aumentar la dosis de FELBAMYL*. Fenobarbital: La coadministración de felbamato con fenobarbital determina un incremento en las concentraciones plasmáticas de fenobarbital. En 12 voluntarios sanos en otros aspectos, de sexo masculino, que recibieron fenobarbital, la concentración plasmática mínima de equilibrio (Cmín) fue de 14,2 mcg/ml. La Cmín de equilibrio aumentó a 17,8 mcg/ml cuando se administró concomitantemente felbamato a la dosis de 2400 mg/d, durante una semana. Clonazepan, vigabatrina, oxcarbazepina y lamotrigina: Aunque el felbamato a la dosis de 1200 mg cada 12 horas produjo cambios estadísticamente significativos en la farmacocinética de clonazepan, lamotrigina y vigabatrina, estos cambios fueron mínimos y no tuvieron relevancia clínica. No se observaron cambios en la farmacocinética del metabolito activo monohidroxilado de oxcarbazepina. Dado que no puede excluirse una interacción farmacodinámica del felbamato con cualquiera de estos agentes, el ajuste de la dosis debería basarse siempre en la respuesta clínica y la tolerancia. Efectos de Otras Drogas Antiepilépticas sobre FELBAMYL*: Fenitoína: La fenitoína duplica la depuración de FELBAMYL* en el estado de equilibrio y, por lo tanto, la adición de fenitoína produce un descenso aproximado del 45% en las concentraciones mínimas de equilibrio de FELBAMYL*, en comparación con la misma dosis de felbamato administrado como monoterapia. Carbamazepina: La carbamazepina ocasiona un aumento aproximado del 50% en la depuración de FELBAMYL* en el estado de equilibrio y, por lo tanto, la adición de carbamazepina determina un descenso aproximado del 40% en las concentraciones mínimas de equilibrio de FELBAMYL*, en comparación con la misma dosis de felbamato administrado como monoterapia. Valproato: Los datos disponibles sugieren que el valproato no ejerce un efecto significativo sobre la depuración de FELBAMYL* en su estado de equilibrio. Por lo tanto, no cabe esperar que el uso concomitante de valproato ocasione efectos clínicos importantes sobre las concentraciones plasmáticas de FELBAMYL*. Fenobarbital: Parece que el fenobarbital puede reducir las concentraciones plasmáticas de felbamato. Se encontraron concentraciones plasmáticas de equilibrio de felbamato un 29% más bajas que las concentraciones promedio de un grupo de sujetos con epilepsia recientemente diagnosticada que también recibía 2400 mg de felbamato por día. Efectos de los Antiácidos sobre FELBAMYL*: El uso concomitante de antiácidos con una dosis de 2400 mg de FELBAMYL* comprimidos, utilizado como monodroga, no modificó el grado y la velocidad de absorción del felbamato. Efectos de la Eritromicina sobre FELBAMYL*: La coadministración de eritromicina (1000 mg/d) durante 10 días no alteró los parámetros farmacocinéticos de Cmáx, Cmín, AUC, CI/kg o Tmáx, a las dosis diarias de felbamato de 3000 ó 3600 mg/d, en 10 sujetos con epilepsia, sanos en otros aspectos. Efectos de FELBAMYL* sobre los Anticonceptivos Orales Combinados de Dosis Baja: Un grupo de 24 mujeres voluntarias sanas, de raza blanca, no fumadoras, que venían siendo tratadas con un régimen de anticonceptivos orales conteniendo 30 mcg de etinil estradiol y 75 mcg de gestodeno durante por lo menos 3 meses, recibieron 2400 mg/d de felbamato desde la mitad del ciclo (día 15) hasta la mitad del ciclo (día 14), de dos ciclos consecutivos de anticonceptivos orales. El tratamiento con felbamato determinó una disminución del 42% en el AUC0-24 de gestodeno, pero no se observaron efectos clínicamente pertinentes en los parámetros farmacocinéticas de etinil estradiol. Ninguna voluntaria demostró evidencias hormonales de ovulación, pero una voluntaria comunicó hemorragia intermenstrual durante el tratamiento con felbamato. Efectos del Felbamato sobre el Citocromo P450: El felbamato parece ser tanto un inhibidor como un inductor moderado del sistema del citocromo P450 en el hombre. Por consiguiente, no es posible descartar la posibilidad de interacciones con aquellos productos que se metabolicen a través de este sistema enzimático hepático. Si bien se ha confirmado que el felbamato es un sustrato de CYP3A4 y CYP2E1, no cabe esperar consecuencias farmacocinéticas derivadas de la inhibición de estas vías menores. Interacciones Farmacológicas con las Pruebas de Laboratorio: No existen interacciones conocidas de FELBAMYL* con las pruebas de laboratorio comúnmente utilizadas. Interacciones farmacológicas con los alimentos: Los alimentos no afectan la velocidad y el grado de absorción de FELBAMYL*. Uso durante el embarazo: No se dispone de estudios clínicos en mujeres embarazadas. Por lo tanto, esta droga no deberá utilizarse durante el embarazo, a menos que resulte claramente necesaria. Se desconoce el efecto del felbamato sobre el trabajo de parto y el parto en humanos. Uso durante la lactancia: FELBAMYL* se excreta en la leche humana. Se desconoce el efecto de la droga sobre los lactantes. Uso en pediatría: No ha sido establecida la seguridad y eficacia del felbamato en niños, con excepción de los que presentan Síndrome de Lennox-Gastaut. Uso en geriatría: No se realizaron estudios sistemáticos en pacientes geriátricos. Los estudios clínicos con FELBAMYL* no incluyeron suficiente número de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de modo diferente a los pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas informadas no detectaron diferencias entre las respuestas de los ancianos y las de los pacientes más jóvenes. En general, se deberán tomar precauciones antes de administrar el fármaco a los pacientes de edad avanzada, comenzando con el rango de dosis más baja, teniendo en cuenta que existen mayores posibilidades de deterioro del funcionalismo hepático, renal o cardíaco, y que los pacientes pueden presentar otras enfermedades o recibir otras terapias medicamentosas en forma concomitante. Uso en pacientes con disfunción renal: El felbamato debe ser utilizado con precaución en pacientes con disfunción renal. El tratamiento adyuvante con medicamentos que afecten las concentraciones plasmáticas de felbamato, especialmente las drogas antiepilépticas, puede justificar reducciones ulteriores en las dosis diarias de felbamato en pacientes con disfunción renal. Abuso y dependencia: Abuso: El potencial de abuso no fue evaluado en los estudios en humanos. Dependencia: Las ratas que recibieron dosis orales de felbamato 8,3 veces mayores que las recomendadas en humanos, seis días por semana, durante 5 semanas consecutivas, no presentaron signos de dependencia física, medidos por la pérdida de peso posterior al retiro de la droga el día 7 de cada semana.

Los efectos adversos observados con mayor frecuencia durante la monoterapia con FELBAMYL* en adultos fueron: anorexia, vómitos, insomnio, náuseas y cefalea. Las reacciones adversas más comúnmente informadas con FELBAMYL* durante la terapia adyuvante en adultos fueron: anorexia, vómitos, insomnio, náuseas, mareos, somnolencia y cefalea. Durante la terapia adyuvante con FELBAMYL* en niños, las reacciones adversas más frecuentes fueron: anorexia, vómitos, insomnio, cefalea y somnolencia. El porcentaje de abandonos del tratamiento como consecuencia de efectos adversos o de enfermedades intercurrentes en los pacientes adultos tratados con FELBAMYL* fue del 12% (120/977). El porcentaje de abandonos del tratamiento debido a experiencias adversas o a enfermedades intercurrentes en los pacientes pediátricos tratados con FELBAMYL* fue del 6% (22/357). En los adultos, las causas que originaron el abandono del tratamiento fueron, en orden de frecuencia, las siguientes: digestivas (4,3%), psicológicas (2,2%), generales (1,7%), neurológicas (1,5%) y dermatológicas (1,5%). En los niños las causas de la interrupción de FELBAMYL* fueron, en orden de frecuencia, las siguientes: digestivas (1,7%), neurológicas (1,4%), dermatológicas (1,4%), psicológicas (1,1%) y generales (1%). En adultos, los eventos específicos con una incidencia del 1% o más, asociados al abandono del tratamiento fueron, en orden de frecuencia: anorexia (1,6%), náuseas (1,4%), rash (1,2%) y disminución del peso corporal (1,1%). En niños, el evento específico con una incidencia del 1% o más, asociado a la interrupción del tratamiento fue la erupción cutánea (1,1%). Incidencia en Estudios Clínicos: El médico interviniente deberá tener en cuenta que las cifras mencionadas en las Tablas graficadas a continuación no deberán utilizarse para predecir la incidencia de efectos colaterales durante el curso de la práctica médica de rutina, dado que las características de los pacientes, y otros factores, difieren de los que prevalecen en los estudios clínicos. De manera similar, las frecuencias mencionadas no se pueden comparar con las cifras obtenidas de otras investigaciones clínicas, que involucran distintos investigadores, tratamientos y usos, e incluyen el uso de FELBAMYL* como terapia adyuvante, dado que la incidencia de eventos adversos puede ser mayor debido a las interacciones farmacológicas. Sin embargo, las cifras mencionadas proporcionan al médico tratante algunos fundamentos para estimar la contribución relativa de los factores farmacológicos y no farmacológicos a la tasa de incidencia de efectos colaterales de la población estudiada. Adultos: Incidencia en Estudios Clínicos Controlados - Estudios con Monoterapia en Adultos: La Tabla A enumera los eventos adversos que se observaron con una incidencia del 2% o más en 58 pacientes adultos tratados con 3600 mg/día de FELBAMYL* como monoterapia, en estudios clínicos controlados doble-ciego. Los efectos adversos informados se clasificaron utilizando la terminología estándar del diccionario de la OMS.Incidencia en Estudios Clínicos Controlados de Adición en Adultos: La Tabla B enumera los eventos adversos que se produjeron con una incidencia del 2% o más en 114 pacientes adultos que recibieron FELBAMYL* como terapia adyuvante en estudios clínicos controlados de adición, en dosis de hasta 3600 mg/día. Los efectos adversos informados se clasificaron de acuerdo a la terminología del diccionario estándar de la OMS. Muchas experiencias adversas ocurridas durante la terapia adyuvante pueden ser consecuencia de interacciones medicamentosas. Las experiencias adversas observadas con la terapia adyuvante se resolvieron al pasar a la monoterapia o realizando ajustes de la dosis de los otros antiepilépticos.Niños: Incidencia en un Estudio Clínico Controlado de Adición en Niños con Síndrome de Lennox-Gastaut: En la Tabla C se enumeran los eventos adversos ocurridos más de una vez en 31 pacientes pediátricos que recibieron hasta 45 mg/kg/día de FELBAMYL* o un máximo de 3600 mg/día. Los eventos adversos informados se clasificaron en base a la terminología del diccionario estándar de la OMS.Otros Eventos Observados Asociados con la Administración de FELBAMYL*: A continuación se incluyen los eventos clínicos adversos no mencionados en las Tablas anteriores, que ocurrieron en un total de 977 adultos y 357 niños que recibieron FELBAMYL*, y que razonablemente se asocian con su uso. Los mismos se mencionan en orden de frecuencia decreciente. Debido a que los informes relatan eventos observados en estudios abiertos y no controlados, no se puede determinar en forma confiable el papel de FELBAMYL* en su causalidad. Los eventos están clasificados por aparatos y se enumeran en orden decreciente de frecuencia utilizando las siguientes definiciones: se definen como eventos adversos frecuentes a los que ocurren en una o más ocasiones en 1/100 pacientes como mínimo; eventos adversos infrecuentes son los observados en 1/100 - 1/1000 pacientes y eventos raros son los que se observaron en menos de 1/1000 pacientes. Las frecuencias de los eventos se calcularon como la cantidad de pacientes que informaron un evento dividida por el número total de pacientes (N=1334) que recibieron FELBAMYL*. Generales: Frecuentes: aumento de peso, astenia, malestar, síntomas del tipo influenza. Raros: reacciones anafilactoides, dolor torácico subesternal. Cardiovasculares: Frecuentes: palpitación, taquicardia. Raros: taquicardia supraventricular. Sistema Nervioso Central: Frecuentes: agitación, trastornos psicológicos, reacciones agresivas. Infrecuentes: alucinaciones, euforia, intento de suicidio, migraña. Digestivos: Frecuentes: aumento de TGO. Infrecuentes: esofagitis, aumento del apetito. Raros: GGT elevada. Hematológicos: Infrecuentes: linfadenopatía, leucopenia, leucocitosis, trombocitopenia, granulocitopenia. Raros: prueba de factor antinuclear positiva, trastorno plaquetario cualitativo, agranulocitosis. Metabólicos/Nutricionales: Infrecuentes: hipokalemia, hiponatremia, aumento de LDH, aumento de la fosfatasa alcalina, hipofosfatemia. Raros: aumento de la creatininfosfoquinasa. Osteomusculares: Infrecuentes: distonía. Dermatológicos: Frecuentes: prurito. Infrecuentes: urticaria, erupción ampollosa. Raros: inflamación de la membrana mucosa bucal. Síndrome de Stevens- Johnson. Órganos de los Sentidos: Raros: reacción alérgica por fotosensibilidad. Efectos adversos postcomercialización: Desde su introducción en el mercado se han recibido informes voluntarios de efectos adversos de pacientes que recibían FELBAMYL* (usualmente en combinación con otras drogas), los que pueden no tener una relación causal con la(s) droga(s). Los efectos adversos recogidos fueron los siguientes: Generales: neoplasma, sepsis, síndrome LE, síndrome de muerte súbita en el lactante, muerte súbita, edema, hipotermia, rigidez, hiperpirexia. Cardiovasculares: fibrilación auricular, arritmia auricular, paro cardíaco, torsade de pointes, insuficiencia cardíaca, hipotensión, hipertensión, rubor, tromboflebitis, necrosis isquémica, gangrena, isquemia periférica, bradicardia, púrpura de Henoch-Schönlein (vasculitis). Sistema Nevioso Central y Periférico: delirios, parálisis, mononeuritis, trastornos cerebrovasculares, edema cerebral, coma, reacción maníaca, encefalopatía, reacción paranoide, nistagmus, coreoatetosis, trastornos extrapiramidales, confusión, psicosis, estado epiléptico, disquinesia, disartria, depresión respiratoria, apatía, alteración de la concentración. Dermatológicos: olor corporal anormal, sudoración, liquen plano, livedo reticular, alopecia, necrólisis epidérmica tóxica. Digestivos: (Ver Advertencias) hepatitis, insuficiencia hepática, hemorragia gastrointestinal, hiperamoniemia, pancreatitis, hematemesis, gastritis, hemorragia rectal, flatulencia, hemorragia gingival, megacolon adquirido, íleo, obstrucción intestinal, enteritis, estomatitis ulcerativa, glositis, disfagia, ictericia, úlcera gástrica, dilatación gástrica, reflujo gastroesofágico. Alteraciones fetales: muerte fetal, microcefalia, malformación genital, anencefalia, encefalocele. Hematológicos (Ver Advertencias): aumento y disminución del tiempo de protombina, anemia, anemia hipocrómica, anemia aplástica, pancitopenia y síndrome urémico hemolítico, aumento del volumen corpuscular medio (VCM) con y sin anemia, trastornos de la coagulación, embolismo de las extremidades, coagulación intravascular diseminada, eosinofilia, anemia hemolítica, leucemia, incluyendo leucemia mielogénica, y linfoma, incluyendo trastornos linfoproliferativos de las células T y las células B. Metabólicos/Nutricionales: hipernatremia, hipoglucemia, síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética, hipomagnesemia, deshidratación, hiperglucemia, hipocalcemia. Osteomusculares: artralgia, debilidad muscular, contracción muscular involuntaria, rabdomiólisis. Respiratorios: disnea, neumonía, neumonitis, hipoxia, epistaxis, derrame pleural, insuficiencia respiratoria, hemorragia pulmonar, asma. Órganos Especiales: hemianopsia, disminución de la audición, conjuntivitis. Urogenitales: trastorno menstrual, insuficiencia renal aguda, síndrome hepatorrenal, hematuria, cristaluria, retención urinaria, nefrosis, hemorragia vaginal, función renal anormal, disuria, alteración placentaria.