Exjade - Información, expertos y preguntas frecuentes

Agente quelante.

Indicaciones

EXJADE está indicado para el tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones sanguíneas (hemosiderosis transfusional) en adultos y niños (a partir de los dos años de edad). Se recomienda iniciar el tratamiento con EXJADE después de transfundir aproximadamente 20 unidades de concentrado de eritrocitos (esto es, aproximadamente 100ml/kg) o cuando el monitoreo clínico evidencia una sobrecarga crónica de hierro (p. ej.: ferritina sérica > -1000mg/l).

Dosificación

Posología: se recomienda iniciar el tratamiento con EXJADE después de transfundir aproximadamente 20 unidades de concentrado de eritrocitos (esto es, aproximadamente 100ml/kg) o cuando el monitoreo clínico evidencia una sobrecarga crónica de hierro (p. ej.: ferritina sérica > -1.000mg/l). Las dosis (en mg/kg) deben calcularse y redondearse al comprimido entero de la concentración más cercana. EXJADE está disponible en 3 dosis farmacéuticas (comprimidos de 125, 250 y 500mg). La terapia quelante de hierro tiene por cometido eliminar la cantidad de hierro administrado en las transfusiones y, si fuera necesario, reducir la carga de hierro existente. La decisión de remover el hierro acumulado debe basarse en la relación entre beneficios clínicos y riesgos del tratamiento quelante. Antes de iniciar el tratamiento, obtener los niveles séricos de hierro y ferritina. El riesgo de toxicidad puede aumentar cuando EXJADE se administra a pacientes con baja carga de hierro o con niveles de ferritina sérica que están sólo levemente aumentados. Población general: dosis inicial: la dosis diaria inicial recomendada de EXJADE es de 20mg/kg de peso corporal. En los pacientes que reciben más de 14ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos (aproximadamente más de 4 unidades/mes para un adulto) con objeto de reducir la sobrecarga de hierro, tal vez pueda administrarse una dosis diaria inicial de 30mg/kg. En los pacientes que reciben menos de 7ml/kg/mes de concentrado de eritrocitos (aproximadamente menos de 2 unidades/mes para un adulto) con objeto de mantener la cantidad de hierro del cuerpo, tal vez pueda administrarse 1 dosis diaria inicial de 10mg/kg. En los pacientes que ya estén recibiendo un tratamiento adecuado con deferoxamina tal vez pueda administrarse una dosis inicial de EXJADE igual a la mitad de la dosis de deferoxamina (p.ej.,: un paciente que recibe 40mg/kg/día de deferoxamina durante 5 días a la semana, o una dosis equivalente, podría pasar a recibir una dosis diaria inicial de 20mg/kg/día de EXJADE). Dosis de mantenimiento: se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica y, si es necesario, reajustar cada 3 o 6 meses la dosis de EXJADE, según la tendencia que exhiba la ferritina sérica. Los reajustes de la dosis se pueden llevar a cabo por pasos de 5 a 10mg/kg y deberán personalizarse de acuerdo con los objetivos terapéuticos y la respuesta de cada paciente (mantenimiento o reducción de la carga de hierro). En pacientes inadecuadamente controlados con dosis de 30mg/kg (p.ej., niveles de ferritina sérica persistentemente por encima de 2.500mg/l, sin una tendencia decreciente en el tiempo), deben considerarse dosis de hasta 40mg/kg. No se recomiendan las dosis superiores a 40mg/kg, pues no se tienen demasiados antecedentes de administración de tales dosis. En pacientes que alcanzaron los valores deseados de ferritina sérica (habitualmente entre 500 y 1.000mg/l), debiera considerarse reducir la dosis de EXJADE administrada en pasos de 5 a 10mg/kg, para mantener los niveles de ferritina sérica dentro del rango deseado. Si la ferritina sérica es siempre inferior a 500mg/l podría ser preciso interrumpir el tratamiento (ver Advertencias). Tal como ocurre con otros tratamientos quelantes de hierro, el riesgo de toxicidad de EXJADE puede verse incrementado cuando se administran dosis inapropiadamente elevadas en pacientes con baja sobrecarga de hierro o con niveles de ferritina sérica que están apenas elevadas (ver Advertencias). Poblaciones especiales: pacientes con insuficiencia renal: EXJADE se deberá administrar con cautela a pacientes cuyas concentraciones séricas de creatinina sobrepasen el límite superior del intervalo de valores normales para su edad. Se deberá ser especialmente cauteloso en pacientes con clearance de creatinina entre 40 y menos de 60ml/min, particularmente en pacientes con factores adicionales de riesgo que puedan afectar la función renal, tales como medicaciones concomitantes, deshidratación o infecciones severas. Las recomendaciones posológicas iniciales para los pacientes con insuficiencia renal son similares a las descriptas anteriormente. Es preciso controlar mensualmente la creatinina sérica en todos los pacientes y, si es necesario, se procederá a reducir la dosis diaria en 10mg/kg (ver Advertencias). Pacientes con insuficiencia hepática: EXJADE ha sido estudiado en ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática. Para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), la dosis inicial debe ser reducida aproximadamente el 50%. EXJADE no debe ser utilizado en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child- Pugh C) (ver Advertencias y Precauciones). Es preciso controlar la función hepática en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y mensualmente a partir del segundo mes de tratamiento (ver Advertencias). Pacientes pediátricos: las recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos son similares a las descritas anteriormente. A la hora de calcular la dosis es necesario tener en cuenta las variaciones temporales de peso de los pacientes pediátricos. Pacientes de edad avanzada: las recomendaciones posológicas para los pacientes de edad avanzada son similares a las descritas anteriormente. En ensayos clínicos, los pacientes de edad avanzada presentaron una mayor frecuencia de reacciones adversas comparado con pacientes más jóvenes y debieran ser más controlados por potenciales reacciones adversas que pueden requerir un ajuste de dosis. Método de administración: EXJADE se debe tomar 1 vez al día con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer, de preferencia en el mismo momento de la jornada. Los comprimidos se dispersan removiéndolos en un vaso con agua o jugo de manzana o naranja (100-200ml) hasta obtener una suspensión fina. Una vez bebida la suspensión, se debe enjuagar el vaso con un pequeño volumen de agua o de jugo de naranja para resuspender y beber los restos de medicamento que hubiesen quedado. Los comprimidos no se deben masticar ni tragar enteros. No se recomienda la dispersión en bebidas gaseosas o leche debido a la formación de espuma y a la lentitud de la dispersión, respectivamente.

Farmacología

Mecanismo de acción: el deferasirox es un quelante oralmente activo con gran selectividad por el hierro férrico Fe3+. Es un ligando tridentado que fija el hierro con gran afinidad en proporción de 2:1 (se une al hierro por medio de tres grupos de coordinación). El deferasirox promueve la excreción de hierro, principalmente a través de las heces. El deferasirox presenta poca afinidad por metales divalentes como el Cu2+ y Zn2+, y no produce concentraciones séricas constantemente reducidas de dichos metales. Propiedades farmacodinámicas: en un estudio del balance metabólico de hierro en pacientes talasémicos con sobrecarga de hierro, la administración diaria de EXJADE en dosis de 10, 20 y 40mg/kg indujo una excreción neta de 0,119; 0,329 y 0,445mg de Fe/kg de peso corporal/día, respectivamente (media de valores). EXJADE fue estudiado en pacientes adultos y pediátricos (mayores de 2 años) con sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones sanguíneas. Las enfermedades subyacentes que precisan transfusiones son la betatalasemia, la anemia drepanocítica y otras anemias congénitas y adquiridas (síndromes mielodisplásicos, síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplásica y demás anemias extremadamente raras). El tratamiento diario con EXJADE en dosis de 20 y 30mg/kg durante un año en pacientes adultos y pediátricos diagnosticados de betatalasemia que recibían transfusiones frecuentes dio lugar a reducciones en los indicadores del hierro corporal total; la concentración hepática de hierro se redujo en unos -0,4 y -8,9mg de Fe/g de hígado (peso en seco de la biopsia) en promedio, respectivamente, y la ferritina sérica se redujo en unos -36 y -926mg/l en promedio, también respectivamente. A dichas dosis, la razón excreción/ingestión de hierro fue de 1,02 (que indica un balance neto de hierro) y de 1,67 (que denota una remoción neta de hierro), respectivamente. EXJADE indujo respuestas similares en pacientes con sobrecarga de hierro afectados por otras anemias. Las dosis diarias de 10mg/kg durante un año pueden mantener las concentraciones de ferritina sérica y de hierro hepático y promover un balance neto o una remoción neta de hierro en pacientes que reciben transfusiones infrecuentes o exanguinotransfusiones. Las cifras de ferritina sérica, determinadas mediante supervisión mensual, reflejan los cambios de concentración del hierro hepático, lo cual indica que sus tendencias pueden servir para supervisar la respuesta al tratamiento. Los datos clínicos de pacientes con función cardíaca normal basal (114 pacientes con siderosis cardíaca y 78 pacientes sin siderosis cardíaca) utilizando MRI indicaron que el tratamiento con EXJADE durante un año reduce los niveles de hierro cardíaco (en pacientes con siderosis cardíaca) y puede prevenir la acumulación cardíaca de hierro (en pacientes sin siderosis cardíaca). Propiedades farmacocinéticas: absorción: el deferasirox tarda en alcanzar su concentración sérica máxima entre 1,5 y 4 horas (tmáx) tras la administración oral (valor mediano). La biodisponibilidad absoluta (ABC) del deferasirox en comprimidos es alrededor del 70% de la biodisponibilidad de la dosis intravenosa. La exposición total (ABC) prácticamente se duplica cuando el fármaco se toma con un desayuno rico en grasas (contenido en grasas > 50% de calorías) o aumenta en un 50% cuando se toma con un desayuno estándar. La biodisponibilidad (ABC) del deferasirox aumenta de forma moderada (un 13-25% aproximadamente) cuando se ingiere 30 minutos antes de una comida de tenor graso normal o elevado. La exposición total (ABC) al deferasirox tras disgregar los comprimidos en jugo de naranja o manzana fue equivalente a la que se logra tras la disgregación en agua (cocientes de ABC relativos de 103% y 90%, respectivamente). Distribución: el deferasirox se fija en gran porcentaje (99%) a las proteínas del plasma, casi exclusivamente a la albúmina, y tiene un volumen de distribución pequeño, de unos 14 l, en los adultos. Biotransformación: la glucuronidación, con posterior excreción biliar, es la principal vía metabólica del deferasirox. Probablemente se produce una desconjugación de los glucuronidatos en el intestino y luego una reabsorción (reciclado enterohepático). La UGT1A1 y, en menor medida, la UGT1A3 son las enzimas responsables de la glucuronidación del deferasirox. El metabolismo (oxidativo) del deferasirox catalizado por la CYP450 parece ser menos importante en los seres humanos (en torno al 8%). La hidroxiurea no inhibe el metabolismo del deferasirox in vitro. El deferasirox presenta recirculación enterohepática. En un estudio en voluntarios sanos, la administración de colestiramina luego de una única dosis de deferasirox resultó en una disminución del 45% de la exposición al deferasirox (ABC). Eliminación: el deferasirox y sus metabolitos se excretan principalmente en las heces (el 84% de la dosis). La excreción renal del deferasirox y sus metabolitos es mínima (el 8% de la dosis). La vida media de eliminación (t½) puede variar entre 8 y 16 horas. Linealidad o no linealidad: la Cmáx y el ABC0-24h del deferasirox aumentan de forma directamente proporcional a la dosis en el estado estacionario. Tras la administración repetida, la exposición aumenta con un factor de acumulación entre 1,3 y 2,3. Poblaciones especiales: pacientes pediátricos: la exposición general al deferasirox en los adolescentes (de entre 12 y 17 años de edad) y niños (de entre 2 y 12 años de edad) es inferior a la de los adultos tras la administración de dosis únicas o repetidas. En los menores de 6 años la exposición es un 50% inferior a la de los adultos. Puesto que el ajuste individual de la dosis se realiza en función de la respuesta del paciente, no cabe esperar consecuencias clínicas. Sexo: las mujeres presentan una depuración aparente del deferasirox moderadamente inferior a la de los varones (un 17,5%). Puesto que el ajuste individual de la dosis se realiza en función de la respuesta del paciente, no cabe esperar consecuencias clínicas. Pacientes de edad avanzada: no se ha estudiado la farmacocinética del deferasirox en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años). Insuficiencia renal o hepática: no se ha estudiado la farmacocinética de deferasirox en los pacientes con insuficiencia renal. El ABC promedio de deferasirox en 6 sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) incrementó 16% sobre el encontrado en 6 sujetos con función hepática normal, mientras que el ABC promedio de deferasirox en 6 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) aumentó un 76% comparado con 6 sujetos con función hepática normal. La Cmáx promedio de deferasirox en sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada incrementó un 22% en comparación con los sujetos con función hepática normal. El impacto de la insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C) fue evaluado en un sólo sujeto. (Ver Dosificación, Precauciones y Advertencias). Las cifras de transaminasas hepáticas hasta 5 veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores no afectan a la farmacocinética del deferasirox. Estudios clínicos: se llevó a cabo un ensayo clínico abierto, randomizado, de fase III, con comparador activo, para comparar EXJADE con Desferal (deferoxamina) en pacientes con betatalasemia y hemosiderosis transfusional. Los pacientes =2 años fueron randomizados 1:1 a recibir EXJADE oralmente a dosis iniciales de 5, 10, 20 o 30mg/kg una vez al día o Desferal (deferoxamina) subcutáneo a dosis iniciales de 20 a 60mg/kg por al menos 5 días a la semana, basado en la concentración hepática de hierro (LIC) basal (2 a 3, > 3 a 7, > 7 a 14 y > 14mg de hierro/g de peso seco. Se permitió a los pacientes randomizados a deferoxamina con valores de LIC fue definido como no inferior a deferoxamina si el límite inferior del 95% de intervalo de confianza (a ambos lados) de la diferencia en la tasa de éxito se encontraba por encima de -15%. En total, 586 pacientes fueron randomizados. Los grupos estaban adecuadamente balanceados. El 51% de los pacientes eran menores de 16 años. Las tasas globales de éxito fueron 52,9% para EXJADE y 66,4% para deferoxamina, con una diferencia de -13,5% en la tasa de éxito y un 95% IC de [-21,6, -5,4]. No se alcanzó la no inferioridad en relación con deferoxamina por haber sido el límite inferior del CI de -15%. Ello fue atribuido al disbalance de la dosis especificada en el protocolo a la dosis real en las 2 cohortes de las dosis más bajas de la rama deferoxamina (ver Tabla 3). Sin embargo, la no inferioridad fue demostrada en un grupo de pacientes con niveles basales de LIC =7mg de hierro/g de peso seco que fueron randomizados a los grupos de dosis más altas (dosis de EXJADE de 20 a 30mg/kg y de deferoxamina =35mg/kg). Las tasas de éxito de EXJADE y deferoxamina fueron de 58,6 y 58,9 respectivamente, y el límite inferior del IC 95% (-10,2%) se encontraba por encima del umbral de no inferioridad de -15%. En pacientes con LIC =7mg de hierro/g de peso seco que fueron tratados con EXJADE a una dosis de 20 a 30mg/kg/día, se observó una reducción significativa del LIC basal (-5,3± 8,0mg de hierro/g de peso seco p de 5 a 30mg/kg (ver Tabla 3).También se realizó un segundo ensayo clínico, abierto, no comparativo, de Fase II, de eficacia y seguridad de EXJADE administrado durante un año a pacientes con anemias crónicas y hemosiderosis transfusional, que no podían ser tratados con deferoxamina. Los pacientes recibieron 5, 10, 20 o 30mg/kg/día de EXJADE según LIC basal. La finalidad primaria fue demostrar una tasa de éxito significativamente mayor del 50% con EXJADE. Un total de 184 pacientes fue tratado en este estudio: 85 pacientes con betatalasemia y 99 con otras anemias congénitas o adquiridas (síndromes mielodisplásicos, n=47; síndrome de Blackfan-Diamond, n=30; otros, n=22). El 19% de los pacientes era 20 a 30mg/kg/día, la tasa de éxito fue de 58,5% [p=0,022-(50,3-66,6)] y hubo una reducción estadísticamente significativa en valores absolutos en el LIC basal comparado con el de fin de estudio (-5,5±7,4mg de hierro/g peso seco, p comparado con deferoxamina, administrado por 1 año. Los pacientes fueron randomizados a EXJADE a dosis de 5, 10, 20 o 30mg/kg/día, o deferoxamina subcutánea a dosis de 20 a 60mg/kg/día durante 5 días a la semana, según LIC basal. Un total de 195 pacientes fueron incluidos en el estudio: 132 con EXJADE y 63 con deferoxamina. El 44% de los pacientes tenía (n=113) y de -0,7mg de hierro/kg de peso seco en los pacientes que habían recibido deferoxamina (n=54). Un subestudio cardíaco fue conducido como parte de un ensayo de Fase IV. El subestudio cardíaco fue prospectivo, abierto, de rama única e incluyó dos cohortes de pacientes con betatalasemia con sobrecarga severa de hierro con valores de fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) =56%: 114 pacientes con valores basales de T2* miocárdica > 5 a Datos de toxicidad preclínica: los datos preclínicos de los estudios convencionales de toxicidad farmacológica, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad y poder cancerígeno no han revelado riesgos específicos para los pacientes con sobrecarga de hierro. Los hallazgos principales fueron la toxicidad renal y las opacidades del cristalino (cataratas). Se observaron hallazgos similares en animales recién nacidos y juveniles. Puesto que los animales no habían recibido una sobrecarga de hierro antes, se considera que la toxicidad renal se debe principalmente a la privación de hierro. El poder tóxico del deferasirox en la reproducción animal se estudió en la rata y el conejo. El deferasirox no fue teratógeno, pero produjo una mayor frecuencia de anomalías esqueléticas y crías mortinatas cuando se administraron dosis elevadas a la rata, que además resultaron ser extremadamente tóxicas para la progenitora que no sufría de sobrecarga de hierro. El deferasirox no produjo otros efectos sobre la fecundidad o la reproducción.

Contraindicaciones

Clearance de creatinina < 40ml/min o creatinina sérica más de 2 veces por encima del límite superior normal apropiado para edad. Pacientes con síndromes mielodisplásicos (MDS) de alto riesgo y pacientes con otras enfermedades hematológicas y no hematológicas malignas en quienes no se espera beneficio del tratamiento quelante debido a la rápida progresión de la enfermedad de base. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Recuento de plaquetas < 50 x 109/l.

Advertencias

La decisión de remover el hierro acumulado debe ser tomada en cada individuo basada en los beneficios clínicos esperados y los riesgos de la quelación (ver Dosificación). Se debe ser cauteloso cuando se administra a individuos de edad avanzada debido a una mayor frecuencia de reacciones adversas. Función renal: en pacientes tratados con EXJADE se han señalado incrementos no progresivos de la creatinina sérica, que por lo general no se apartaban del intervalo normal de valores. Se han registrado casos de insuficiencia renal aguda tras la comercialización de EXJADE (ver Reacciones adversas). Ha sido informada falla renal aguda, fatal en algunos pacientes y requiriendo diálisis en otros luego de la comercialización de EXJADE. La mayoría de las fatalidades ocurrieron en pacientes con comorbilidades múltiples y los cuales estaban en etapas avanzadas de su desorden hematológico. Se recomienda evaluar por duplicado la creatinina sérica y/o el clearance de creatinina antes de iniciar el tratamiento y controlarla posteriormente todos los meses. Los pacientes con riesgo de complicaciones, afecciones renales anteriores o los que estén recibiendo medicamentos que pueden deprimir la función renal pueden ser más propensos a padecer complicaciones y por lo tanto se recomienda controlar semanalmente la creatinina sérica y/o el clearance de creatinina durante el mes siguiente al inicio o a la modificación del tratamiento, y con periodicidad mensual a partir de entonces. Se debe administrar con cautela en pacientes con clearance de creatinina entre 40 y menos de 60ml/min, particularmente cuando existen factores adicionales de riesgo que pueden afectar la función renal, tales como medicaciones concomitantes, deshidratación o infecciones severas. Se ha descripto tubulopatía renal en pacientes tratados con EXJADE. La mayoría de estos pacientes eran niños y adolescentes con betatalasemia y niveles de ferritina sérica se puede reducir en 10mg/kg si se observa un incremento no progresivo de la creatinina sérica un > 33% superior al promedio de valores previos al tratamiento en dos visitas consecutivas, y que no pueda atribuirse a otras causas (ver Dosificación). En los pacientes pediátricos se puede reducir la dosis en 10mg/kg si las concentraciones de creatinina sobrepasan el límite superior normal para la edad durante 2 visitas consecutivas. Si se observa un incremento progresivo de la creatinina sérica mayor que el límite normal superior, se interrumpirá el tratamiento con EXJADE. El tratamiento con EXJADE puede reanudarse dependiendo de las circunstancias clínicas de cada paciente. Función hepática: EXJADE no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática (Child-Pugh C) (ver Dosificación). El tratamiento con EXJADE debe ser iniciado solamente en pacientes con niveles de transaminasas hepáticas basales hasta 5 veces por encima del límite superior normal. La farmacocinética del deferasirox no se vio influida por tales niveles de transaminasas. El deferasirox es eliminado principalmente por glucuronidación y en grado mínimo (alrededor del 8%) metabolizado por las enzimas oxidativas citocromo P-450. (Ver Farmacología). Se ha observado en ensayos clínicos elevación de las transaminasas, sugestivo de hepatitis, hasta 10 veces y más por encima del límite superior normal. Este hecho es infrecuente (0,3%). Se ha reportado en post-marketing fallo hepático en pacientes tratados con EXJADE. La mayor parte de los fallos hepáticos ocurrió en pacientes con comorbilidades severas, incluyendo cirrosis y fallo multiorgánico; se han reportado algunos casos fatales. Se recomienda controlar los valores de transaminasas sanguíneas, bilirrubina y fosfatasa alcalina antes del inicio del tratamiento, cada dos semanas durante el primer mes, y mensualmente a partir del segundo mes de tratamiento. Si se observa un incremento persistente y progresivo de las transaminasas séricas no atribuible a otras causas, se debe interrumpir el tratamiento con EXJADE. Una vez que se haya esclarecido la causa de las anomalías en las pruebas de la función hepática o que se hayan normalizado las cifras, se debe estimar la pertinencia de reanudar cautelosamente el tratamiento con EXJADE a una dosis inferior, seguido por un aumento gradual de la misma. Desórdenes hematológicos: tras la comercialización del producto, se han recibido notificaciones de citopenia (espontáneas o en el marco de los ensayos clínicos) en pacientes tratados con EXJADE. La mayoría de esos pacientes padecían de antemano trastornos hemáticos que se asocian con frecuencia a una insuficiencia medular (ver Reacciones adversas). No está claro que exista una relación entre estos episodios y el tratamiento con EXJADE. Conforme al tratamiento clínico habitual de tales trastornos hemáticos, se controlará regularmente el hemograma. Se considerará la interrupción de la administración de EXJADE en pacientes que presenten citopenias de causa desconocida. Se puede plantear la reanudación del tratamiento con EXJADE cuando se haya determinado la causa de la citopenia. Aparato digestivo: puede ocurrir irritación gastrointestinal durante el tratamiento con EXJADE. Se ha reportado ulceración y hemorragia en tubo digestivo superior en pacientes adultos y también en niños y adolescentes recibiendo EXJADE. Raramente ha habido reportes de hemorragia gastrointestinal fatal, especialmente en pacientes de edad avanzada con neoplasias hematológicas avanzadas y/o recuentos plaquetarios bajos. Se ha observado úlceras múltiples en algunos pacientes. Tanto el médico como el paciente deben estar alertas para identificar signos y síntomas de ulceración y hemorragia gastrointestinal durante el tratamiento con EXJADE; se debe efectuar evaluaciones adicionales y tratamiento a la brevedad si se sospecha un evento gastrointestinal adverso. Se debe ser cauteloso en pacientes medicados con EXJADE y con drogas con potencial ulcerogénico, tales como AINEs, corticoides, bifosfonatos, en pacientes anticoagulados (ver Interacciones) y en pacientes con recuentos plaquetarios Reacciones de hipersensibilidad: ocasionalmente se han registrado reacciones de hipersensibilidad graves (como anafilaxia y angioedema), que en la mayoría de los casos comenzaron en el primer mes de tratamiento (ver Reacciones adversas), en pacientes tratados con EXJADE. Si las reacciones fueran graves, se interrumpirá la administración de EXJADE y se realizarán las intervenciones médicas apropiadas. Desórdenes de la piel: durante el tratamiento con EXJADE pueden aparecer exantemas. Si son de una intensidad entre leve y moderada se podrá continuar el tratamiento con EXJADE sin proceder a reajustes de la dosis, ya que los exantemas a menudo desaparecen de forma espontánea. En el caso de que sean más graves y obliguen a una interrupción del tratamiento, se puede reanudar la administración de EXJADE una vez que los exantemas hayan cedido, pero a 1 dosis inferior, para luego aumentarla de forma gradual. En casos graves, la reanudación del tratamiento puede llevarse a cabo en combinación con un breve período de administración de esteroides orales. Se han informado casos aislados de eritema multiforme durante el tratamiento con EXJADE. Trastornos auditivos y visuales: se han comunicado trastornos auditivos (deterioro de la audición) y oculares (opacidades del cristalino) con el tratamiento con EXJADE (ver Reacciones adversas). Se recomienda efectuar pruebas auditivas y oftalmológicas (incluido el examen del fondo del ojo) antes del inicio del tratamiento con EXJADE y, luego, a intervalos regulares (cada 12 meses). Si se observan anomalías, tal vez sea necesario reducir la dosis o suspender la administración. Otras consideraciones: se recomienda valorar la ferritina sérica 1 vez por mes a fin de determinar la respuesta del paciente al tratamiento (ver Dosificación). En pacientes que alcanzan el objetivo de niveles de ferritina sérica (generalmente entre 500 y 1.000mg/l), deben considerarse reducciones en pasos de 5 a 10mg/kg para mantener los niveles de ferritina dentro del rango esperado Si la concentración de ferritina sérica es siempre inferior a 500mg/l, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento. Como ocurre con otros tratamientos quelantes de hierro, el riesgo de toxicidad por EXJADE puede aumentar cuando altas dosis son administradas inapropiadamente en pacientes con baja carga de hierro o con ferritina sérica apenas elevada. La administración de EXJADE no trae aparejado un retraso de crecimiento en los niños con un seguimiento de hasta 5 años en ensayos clínicos. De todos modos, como medida de precaución general, se pueden vigilar el peso corporal y el aumento de estatura a intervalos regulares (cada 12 meses) en los pacientes pediátricos. EXJADE no debe administrarse en asociación con otros quelantes de hierro, ya que la inocuidad de dichas asociaciones aún no ha sido establecida. Los comprimidos contienen lactosa (1,1mg de lactosa por cada mg de deferasirox). No se recomienda su administración a pacientes con trastornos hereditarios inusuales de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o absorción deficiente de glucosa o galactosa. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: no se han estudiado los efectos de EXJADE sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas. Los pacientes que experimenten el infrecuente efecto adverso del mareo deben ejercer cautela a la hora de conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad: entre las reacciones que se observan con mayor frecuencia durante la administración continua de EXJADE® a pacientes adultos y pediátricos figuran los trastornos gastrointestinales, en alrededor del 26% de los pacientes (principalmente náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal), y el exantema cutáneo, en alrededor del 7%. Estas reacciones dependen de la dosis, son en su mayoría leves o moderadas, generalmente transitorias y casi todas desaparecen incluso si prosigue el tratamiento. En alrededor del 36% de los pacientes se observan incrementos leves y no progresivos de la creatinina sérica, la mayoría de las veces dentro del intervalo normal de valores. Tales incrementos dependen de la dosis, a menudo se resuelven de forma espontánea y a veces se pueden suavizar mediante la reducción de la dosis (ver Advertencias). En alrededor del 2% de los pacientes se han comunicado alzas de las transaminasas hepáticas. Éstas no dependían de la dosis y la mayor parte de los pacientes exhibían valores elevados antes de recibir EXJADE®. Las cifras de transaminasas más de 10 veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores, indicativas de hepatitis, no son frecuentes (un 0,3%). Ha habido reportes post-marketing de fallo hepático en pacientes tratados con EXJADE®. La mayoría de los reportes de fallo hepático se observaron en pacientes con comorbilidades significativas incluyendo cirrosis hepática y fallo multiorgánico; algunos de estos pacientes murieron. Durante la administración de quelantes de hierro, así como de EXJADE®, ocasionalmente se han observado opacidades del cristalino y pérdidas de audición de las frecuencias altas (ver Advertencias). Tras el tratamiento con EXJADE® en estudios clínicos se han registrado las siguientes reacciones adversas, que se enumeran en la Tabla 1. Las reacciones adversas se han ordenado como sigue, de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥1/100, Resumen tabulado de reacciones adversas a la droga según ensayos clínicos:Lista de reacciones adversas a la droga, según notificaciones espontáneas post-comercialización: las reacciones adversas de la Tabla 2 fueron notificadas espontáneamente y no siempre es posible establecer de manera fiable su frecuencia o relación causal con la exposición al fármaco.Tras la comercialización del producto se han recibido notificaciones de citopenia (tanto espontáneas como en ensayos clínicos), como neutropenia y trombocitopenia, en pacientes tratados con EXJADE®. La mayoría de los pacientes afectados presentaban de antemano trastornos hemáticos que se asocian con frecuencia a una insuficiencia medular (ver Advertencias y Precauciones). No se ha aclarado la relación entre estos episodios y el tratamiento con EXJADE®. Población pediátrica: se ha reportado tubulopatía renal en pacientes tratados con EXJADE®. La mayoría de estos pacientes eran niños y adolescentes con betatalasemia y niveles de ferritina sérica mg/l.