Exforge - Información, expertos y preguntas frecuentes

Valsartán: Antagonista de los Receptores AT1 de la Angiotensina II. Amlodipina: Bloqueante de canales de Calcio (derivado dihidropiridínico). Código ATC: CO9DB01.

Indicaciones

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial. Exforge está indicado en pacientes cuya presión arterial no es adecuadamente controlada por la monoterapia. Exforge puede indicarse como tratamiento inicial en pacientes que requieran múltiples fármacos para lograr el objetivo de control de la presión arterial. La elección de Exforge como tratamiento inicial antihipertensivo se deberá basar en una evaluación de los riesgos y beneficios potenciales, incluyendo si el paciente puede tolerar la menor dosis de Exforge. Los pacientes con hipertensión grado II (moderada o severa) tienen un riesgo relativamente alto de eventos cardiovasculares (como por ejemplo, accidentes cerebrovasculares, ataques cardíacos, e insuficiencia cardíaca), insuficiencia renal y problemas visuales, por lo tanto un tratamiento rápido es clínicamente relevante. La decisión de usar una combinación como tratamiento inicial deberá ser personalizada y deberá ser ajustado de acuerdo a la presión arterial basal, al control de la misma y la mayor probabilidad de lograrla con una combinación en comparación con la monoterapia. Los objetivos de control de la presión arterial individual pueden variar en función del riesgo del paciente.

Dosificación

Se puede administrar la asociación farmacológica de Exforge cuando la tensión arterial del paciente no pueda controlarse adecuadamente con monoterapia antihipertensiva. La dosis recomendada es un comprimido diario (las dosis farmacéuticas se detallan en el apartado "Composición"). Si fuera clínicamente adecuado, se puede pasar directamente de la monoterapia a la asociación con dosis fijas. A efectos de practicidad, se pueden sustituir los comprimidos en forma separada de valsartán y amlodipina por los de Exforge que proporcionen idénticas dosis de tales componentes. La monoterapia con amlodipina o valsartán puede administrarse con o sin alimentos. Se recomienda tomar los comprimidos de Exforge con un poco de agua. Tratamiento inicial: Se puede iniciar tratamiento con Exforge en un paciente que requiera más de una droga para lograr el control de la presión arterial. La dosis inicial habitual es Exforge 5/160 mg una vez al día en pacientes sin depleción de volumen. Personas de edad avanzada: Dado que ambos componentes de la asociación son igualmente bien tolerados cuando se administran en dosis similares a pacientes ancianos o más jóvenes, se recomiendan los regímenes posológicos normales. Niños y adolescentes: Debido a la falta de datos de seguridad y eficacia, no se recomienda el uso de Exforge en los pacientes menores de 18 años de edad. Insuficiencia renal o hepática: No es necesario reajustar la dosis en los pacientes que padecen insuficiencia renal de leve a moderada, pero se debe ejercer cautela a la hora de administrar Exforge a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos obstructivos biliares (ver Precauciones).

Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: Exforge aúna en sí dos compuestos antihipertensivos que actúan de forma complementaria para controlar la tensión arterial en los pacientes con hipertensión idiopática: la amlodipina, que pertenece a la clase de los bloqueantes de canales de calcio, y el valsartán, un miembro de la clase de los antagonistas de los receptores AT1 de la angiotensina II. La asociación de estos fármacos ejerce un efecto antihipertensivo aditivo y reduce la tensión arterial en mayor grado que cada uno de esos componentes por separado. Amlodipina: El componente amlodipina de Exforge inhibe el ingreso trasmembranario de iones de calcio en el interior del músculo liso vascular y cardíaco. La actividad antihipertensiva de la amlodipina estriba en un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo cual reduce la resistencia vascular periférica y la tensión arterial. Los datos experimentales revelan que la amlodipina se une a sitios de unión dihidropiridínicos y no dihidropiridínicos. Los procesos contráctiles del músculo liso vascular y músculo cardíaco dependen del movimiento de iones de calcio extracelulares hacia el interior de las células musculares a través de canales iónicos específicos. Tras la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, la amlodipina produce vasodilatación y ésta a su vez una reducción de las tensiones arteriales en bipedestación y decúbito supino. Dichos descensos de la tensión arterial no se acompañan de una variación significativa de la frecuencia cardíaca ni de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas con la administración crónica. Las concentraciones plasmáticas se correlacionan con los efectos, tanto en pacientes jóvenes como en ancianos. En los pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de amlodipina producen una disminución de la resistencia vascular renal y un aumento de la tasa de filtración glomerular y del flujo plasmático renal eficiente, sin modificación alguna de la fracción de filtración o la proteinuria. Al igual de lo que sucede con otros bloqueantes de los canales de calcio, las evaluaciones hemodinámicas de la función cardíaca en reposo y durante el ejercicio (durante la prueba de esfuerzo) en pacientes con función ventricular normal tratados con amlodipina redundan generalmente en un pequeño aumento del índice cardíaco, sin afectación significativa de la dP/dt ni de la presión telediastólica ventricular izquierda o el volumen telediastólico. En los estudios de hemodinamia, la amlodipina no se asoció con un efecto inotrópico negativo cuando se administró en las dosis terapéuticas usuales a animales y seres humanos sanos, tampoco cuando se coadministró con betabloqueantes a seres humanos. La amlodipina no altera la función del nódulo sinoauricular ni la conducción auriculoventricular en animales ni en seres humanos sanos. En los ensayos clínicos la administración de amlodipina con betabloqueantes en pacientes que padecían hipertensión o angina de pecho, no se observaron efectos adversos en los parámetros electrocardiográficos. La amlodipina ejerce efectos clínicos beneficiosos en pacientes con angina de pecho crónica estable, angina vasoespástica y cardiopatía isquémica documentada con una angiografía. Valsartán: Valsartán es un potente y específico antagonista del receptor de la angiotensina II con actividad por vía oral. Actúa selectivamente sobre el subtipo de receptor AT1, responsable de los efectos consabidos de la angiotensina II. Las concentraciones plasmáticas elevadas de la angiotensina II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que, aparentemente, contrarresta el efecto del receptor AT1. Valsartán no presenta actividad agonista parcial en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor por el receptor AT1 que por el AT2 (unas 20 000 veces mayor). Valsartán no inhibe la ECA, conocida también como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina. Dada la ausencia de efectos sobre la ECA y de potenciación de la bradicinina o de la sustancia P, no es probable que los antagonistas de la angiotensina II causen tos. En los ensayos clínicos en los que el valsartán se comparó con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente menor (p 0,05) en los pacientes tratados con valsartán que en los que recibieron el inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9 %, respectivamente). En un ensayo clínico en pacientes que habían experimentado tos seca durante un tratamiento con inhibidores de la ECA, sólo padecieron tos el 19,5 % de los individuos tratados con valsartán y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico, en comparación con el 68,5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (p Valsartán-amlodipina: Más de 1400 pacientes hipertensos recibieron Exforge una vez al día en dos ensayos controlados con placebo. El efecto antihipertensivo de una dosis única de la asociación perduró durante 24 horas. Se estudió Exforge (asociación de besilato de amlodipina y valsartán) en dos ensayos controlados con placebo en pacientes hipertensos con tensión arterial diastólica = 95 mmHg y , en dosis de 5/80 mg, 5/160 mg y 5/320 mg, redujo la tensión arterial en 20-23/14-16 mmHg, mientras que el placebo lo hizo en 7/7 mmHg. En el segundo estudio (tensión arterial inicial de 157/99 mmHg), Exforge, en dosis de 10/160 mg y 10/320 mg, redujo la tensión arterial en 28/18-19 mmHg, mientras que el placebo lo hizo en 13/9 mmHg. Un ensayo multicéntrico, con distribución aleatoria, doble ciego, controlado con fármaco de referencia y de grupos paralelos, puso en evidencia la normalización de la tensión arterial (TA diastólica en posición sentada en un estudio controlado con un tratamiento de referencia en el que participaron 130 pacientes hipertensos con tensión arterial diastólica =110 mmHg y de 5 mg/160 mg ajustado a 10 mg/160 mg redujo la tensión arterial en posición sentada en 36/29 mmHg, mientras que el régimen de 10 mg/12,5 mg de lisinopril-hidroclorotiazida ajustado a 20 mg/12,5 mg produjo una reducción de 32/28 mmHg. Se realizaron dos estudios, doble ciego, con control activo en los cuales Exforge fue indicado desde el inicio del tratamiento. En un estudio, sobre un total de 572 pacientes de raza negra portadores de hipertensión arterial de moderada a severa, fueron randomizados a la combinación amlodipina/valsartán o amlodipina en forma de monoterapia, durante 12 semanas. Los pacientes comenzaron recibiendo la dosis inicial de amlodipina/valsartán 5/160 mg durante 2 semanas, luego se incrementó a 10/160 mg durante 2 semanas y posteriormente pasaron a la dosis de 10/320 mg durante 4 semamas, con la opción adicional de recibir HCTZ 12,5 mg durante 4 semanas. En aquellos pacientes que recibieron amlodipina en forma de monoterapia comenzaron con la dosis de 5 mg durante 2 semanas, luego se incrementó la dosis a 10 mg durante 2 semanas seguido de un mantenimiento opcional de 10 mg durante 4 semanas con la opción adicional de recibir HCTZ 12,5 mg durante 4 semanas. El objetivo primario a las 8 semanas fue la diferencia entre ambos tratamientos amlodipina/valsartán y amlodipina con respecto al valor de la presión arterial, siendo de 6,7/2,8 mmHg. En otro estudio con diseño similar al descripto anteriormente, un total de 646 pacientes portadores de hipertensión arterial de moderada a severa (PASMs de = 160 mmHg y se mantuvo por espacio de un año. La retirada brusca de Exforge no se ha asociado con un aumento rápido de la tensión arterial. En los pacientes cuya tensión arterial se controla perfectamente con amlodipina, pero que padecen edemas intolerables, la asociación de Exforge puede proporcionar un control similar de la tensión arterial con menor edema. La edad, el sexo y la raza no modifican la respuesta a Exforge. Propiedades Farmacocinéticas: Linealidad: Valsartán y amlodipina presentan una farmacocinética lineal. Amlodipina: Absorción: Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipina solo, éste alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 6 a 12 horas. Se ha calculado que la biodisponibilidad absoluta varía entre el 64 y el 80 %. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la biodisponibilidad de amlodipina. Distribución: El volumen de distribución es de unos 21 L/Kg. Los estudios in vitro con amlodipina revelan que aproximadamente el 97,5% del fármaco circulante está unido a proteínas del plasma en los pacientes hipertensos. Biotransformación: La amlodipina se metaboliza ampliamente en el hígado (en un 90 % aproximadamente) y se transforma en metabolitos inactivos. Excreción: La eliminación plasmática de amlodipina es bifásica, con una vida media de eliminación terminal de entre 30 y 50 horas. Tras la administración continua durante 7 u 8 días se alcanzan concentraciones plasmáticas estacionarias. Un diez por ciento de amlodipina se excreta en la orina en forma inalterada, al igual que el 60% de sus metabolitos. Valsartán: Absorción: Después de la administración oral de valsartán solo, éste alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 2 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23%. El valsartán presenta una cinética de disminución multiexponencial (t½a 1/2ß de 9 horas aproximadamente). Los alimentos reducen la exposición a valsartán (valorada a través del AUC) en un 40% aproximadamente, así como la concentración plasmática máxima (Cmáx) en cerca del 50%, aunque 8 horas después de la administración las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos con y sin ayuno. Esta reducción del AUC, empero, no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, de modo que el valsartán puede administrarse con o sin alimentos. Distribución: El volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario tras la administración intravenosa es de alrededor de 17 litros, lo cual indica que el valsartán no se distribuye ampliamente en los tejidos. El valsartán se halla extremadamente unido a proteínas plasmáticas (del 94 al 97 %), sobre todo a la albúmina. Biotransformación: El valsartán no se biotransforma en grado sumo, pues sólo el 20 % de la dosis se recupera en forma de metabolitos. Se han detectado concentraciones plasmáticas reducidas de un metabolito hidroxilado de valsartán (inferiores al 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Excreción: El valsartán se elimina en las heces (cerca del 83% de la dosis) y la orina (en torno del 13% de la dosis) principalmente en forma de fármaco inalterado. Después de la administración intravenosa, la depuración plasmática de es de unos 2 L/h y su depuración renal, de 0,62 L/h (alrededor del 30% de la depuración total). La vida media de valsartán es de 6 horas. Valsartán-amlodipina: Tras la administración oral de Exforge se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de valsartán y amlodipina en un plazo de 3 y de 6 a 8 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de valsartán-amlodipina (Exforge) son equivalentes a las biodisponibilidades de ambos fármacos por separado en comprimidos individuales. Poblaciones especiales: Pediátrica: No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica. Geriátrica: La amlodipina alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente al mismo tiempo en pacientes ancianos y jóvenes. En los pacientes de edad avanzada la depuración de amlodipina tiende a decaer y ello aumenta el AUC y la vida media de eliminación. La exposición sistémica a valsartán es algo más elevada en los ancianos que en los jóvenes, pero no se ha demostrado que ello revista importancia clínica. Como ambos componentes de la asociación son igualmente bien tolerados en los pacientes ancianos, se recomiendan los regímenes posológicos normales (ver Dosificación). Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no modifica de forma significativa la farmacocinética de amlodipina. No existe ninguna correlación aparente entre la función renal (determinada por medio de la depuración de creatinina) y la exposición a valsartán (valorada a través del AUC) en pacientes con distintos grados de insuficiencia renal. Así pues, los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada pueden recibir la dosis inicial habitual (ver Dosificación y Precauciones). Insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática la depuración de amlodipina es menor y ello redunda en un aumento de AUC de alrededor del 40 al 60%. En los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada la exposición al valsartán (valorada a través de las cifras de AUC) es, en promedio, el doble de la de los voluntarios sanos (de igual edad, sexo y peso). Se recomienda cautela a la hora de administrar Exforge a pacientes con insuficiencia hepática (ver Dosificación y Precauciones). Datos de toxicidad preclínica: Se han llevado a cabo estudios de 13 semanas de duración sobre la asociación amlodipina-valsartán en ratas y titíes, y asimismo en ratas para investigar la toxicidad durante el desarrollo embriofetal. No hubo hallazgos toxicológicos que revistieran importancia para el uso terapéutico en los seres humanos. En un estudio de toxicidad oral de trece semanas de duración en ratas se apreciaron signos de inflamación del estómago glandular en los machos que recibieron dosis =3/48 mg/Kg/día de amlodipina-valsartán. Dichos efectos no se observaron en las hembras que recibieron dosis idénticas, ni tampoco con ninguna de las dosis del estudio de 13 semanas de duración en los monos titíes; solamente se percibió inflamación del intestino grueso en los titíes que recibieron dosis elevadas (sin efectos con dosis =5/80 mg/Kg/día). Los efectos adversos gastrointestinales observados en los ensayos clínicos con valsartán-amlodipina (Exforge) no fueron más frecuentes que los que se aprecian con las monoterapias respectivas.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes. Embarazo (ver Precauciones).

Advertencias

Hiponatriemia o hipovolemia: Se ha observado una excesiva hipotensión en el 0,4% de los pacientes con hipertensión no complicada que habían recibido tratamiento con Exforge en estudios controlados con placebo. En los pacientes con el sistema renina-angiotensina activado (como los pacientes hipovolémicos o hipernatriémicos que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueantes de los receptores de la angiotensina puede sobrevenir hipotensión sintomática. Se recomienda la corrección de dicho trastorno antes de administrar Exforge o una supervisión médica atenta al inicio del tratamiento. En caso de hipotensión con Exforge, se debe colocar al paciente en decúbito supino y, si fuera necesario, administrar una infusión intravenosa de solución fisiológica. El tratamiento puede continuar una vez estabilizada la tensión arterial. Hiperpotasemia: El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos salinos que contienen potasio u otras sustancias capaces de elevar las cifras de potasio (heparina, etc.) exige cautela y la vigilancia asidua de la cifra de potasio. Retirada de betabloqueantes: La amlodipina no es un betabloqueante y, por consiguiente, no brinda protección contra los peligros de la retirada brusca de betabloqueantes; cualquier retirada de ese tipo se debe hacer mediante una reducción gradual de la dosis de betabloqueante.

Se ha estudiado la seguridad de Exforge® en cinco estudios clínicos controlados en los que participaron 5175 pacientes, 2613 de los cuales recibieron valsartán en asociación con amlodipina. Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 1 se han ordenado por frecuencia decreciente, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100,