Estragest tts - Información, expertos y preguntas frecuentes

Tratamiento de sustitución hormonal. Grupo farmacéutico: estrógenos y progestágenos, asociaciones fijas (código ATC: G03F A01).

Indicaciones

Estragest TTS está indicado en: El tratamiento de los signos y síntomas del déficit de estrógenos por menopausia natural o inducida quirúrgicamente en mujeres con útero intacto que han sido postmenopáusicas por lo menos por 2 años (por ejemplo, sofocos, trastornos del sueño, atrofia urogenital y alteraciones acompañantes del humor). La prevención o retraso de la osteoporosis inducida por deficiencia de estrógenos en mujeres postmenopáusicas con alto riesgo de fracturas para las cuales el tratamiento con otros medicamentos aprobados para la prevención de la osteoporosis no es posible, o en mujeres que al mismo tiempo experimentan síntomas de deficiencia de estrógenos que requiere tratamiento (ver Modo de uso y Precauciones).

Farmacología

Acción Farmacológica: Estradiol: Como todas las hormonas esteroideas, los estrógenos ejercen sus efectos metabólicos en el interior de la célula. En las células de los órganos efectores, los estrógenos interactúan con un receptor específico, formando un complejo que modula la transcripción de genes y la subsiguiente síntesis de proteínas. Se han identificado tales receptores en diversos órganos, como el hipotálamo, la hipófisis, la vagina, la uretra, el útero, la mama y el hígado, así como también en los osteoblastos. El estradiol, producido principalmente por los folículos ováricos desde la menarca hasta la menopausia, es el más activo de todos los estrógenos. Es mayormente responsable del desarrollo y mantenimiento del sistema urogenital femenino y de los caracteres sexuales secundarios. Después de la menopausia, una vez que los ovarios dejan de funcionar, se siguen produciendo sólo pequeñas cantidades de estradiol derivadas de la aromatización de la androstenediona y, en menor grado, de la testosterona, por parte de la enzima aromatasa 17b-hidroxiesteroidedeshidrogenasa, lo cual da lugar, respectivamente, a la formación de estrona y estradiol. A su vez, la 17b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa transforma la estrona en estradiol. Ambas enzimas están presentes en los tejidos hepático, adiposo y muscular. En muchas mujeres, el cese de la producción de estradiol acarrea la aparición de síntomas vasomotores (sofocos), trastornos del sueño y atrofia progresiva del aparato urogenital. Estos trastornos pueden ser erradicados en gran parte con un tratamiento de restitución hormonal. También se ha señalado que el TRH o los estrógenos evitan eficazmente el adelgazamiento de la piel que se observa tras la menopausia. La deficiencia de estrógenos desempeña una función importante en la patogénesis de la rarefacción ósea en la mujer posmenopáusica. Otra característica bien conocida del tratamiento de restitución estrogénico es que previene la pérdida de masa ósea que tiene lugar en la menopausia, especialmente cuando se lo instaura al comienzo de la menopausia. Los cuantiosos datos epidemiológicos disponibles demuestran una asociación entre el uso de estrógenos y la disminución de fracturas osteoporósicas. La administración de Estragest TTS durante 24 meses produjo aumentos altamente significativos de la densidad mineral ósea (DMO) en la columna lumbar (L2-L4), en el cuello del fémur, en la región del trocánter e intertrocantérica y en toda la cadera en comparación con los valores basales y las disminuciones observadas en las mujeres postmenopáusicas tratadas con placebo. Las diferencias de DMO en la columna lumbar (L2-L4) y en las regiones de la cadera entre estos grupos de tratamiento eran importantes ya al cabo de 6 meses de tratamiento. Acetato de noretisterona: El acetato de noretisterona (NETA) es un potente progestágeno que imita básicamente los efectos biológicos de la hormona progesterona producida de forma endógena. En la piel se hidroliza en noretisterona (NET), que es la hormona activa en circulación. La progesterona reduce el número de receptores de estradiol en los órganos afectados e induce la 17ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa, que oxida localmente el estradiol en su metabolito estrogénico más débil: la estrona. Uno de los principales órganos blanco de los progestágenos es el útero. En las mujeres premenopáusicas y en las postmenopáusicas que reciben THR cíclica, los progestágenos inducen la transformación secretora del endometrio estimulado con estrógenos produciendo su descamación. En la mayoría de las pacientes, el NETA administrado por vía transdérmica es efectivo a dosis menores que las orales al no existir un metabolismo de primer paso. Farmacocinética: Absorción: Después de la primera aplicación del parche de Estragest TTS, los valores plasmáticos de E2 (estradiol) y NET aumentan paulatinamente hasta llegar a un máximo en cuatro días. Con aplicaciones repetidas dos veces a la semana, los valores medios en estado estacionario de E2 o NET varían entre 45 y 20 pg/mL y entre 350 y 195 pg/mL, respectivamente. Veinticuatro horas después de la retirada del parche, los valores de E2 se aproximan a los basales y los de NET caen por debajo del límite de sensibilidad. La proporción E2/E1 (estradiol/estrona) en el punto de partida se situaba en torno a valores postmenopáusicos bajos y aumentó durante el tratamiento hasta alcanzar los valores típicos del estado premenopáusico. Cuando Estragest TTS (0,125/25) se aplica en forma reiterada, los niveles plasmáticos de E2 y NET son similares a los observados tras aplicaciones únicas, lo que demuestra la ausencia de depósitos en la piel. Las esterasas hidrolizan de forma exhaustiva el NETA liberado por el parche combinado de Estragest TTS durante su difusión a través de la piel. La hidrólisis tiene lugar también en sangre completa y prácticamente en todos los órganos restantes. El metabolito NET, es la hormona activa en circulación. La piel es la barrera que limita la captación de NETA y NET, ya que, in vitro, el flujo de NETA procedente del TTS es varias veces superior al de NETA/NET a través de la piel. No obstante, la variación entre individuos de la captación de NETA/NET es baja. Por el contrario, el TTS es el principal regulador de la velocidad de liberación de estradiol. Distribución: En el plasma, estradiol se halla mayormente unido a la globulina de fijación de hormonas sexuales (SHBG) y a la albúmina. Solamente una fracción es libre y biológicamente activa. En el plasma, noretindrona (noretisterona) se une en un 90% a la SHGB y la albúmina. Metabolismo: Estradiol aplicado por vía transdérmica se metaboliza del mismo modo que la hormona endógena. Primero se convierte en estrona y luego en estriol, epiestriol y catecolestrógenos -principalmente en el hígado-, los que seguidamente son conjugados en sulfatos y glururónidos. Las isoformas del citocromo 450, como la CYP1A2 y la CYP3A4, catalizan la hidroxilación de estradiol y forman estriol. En los seres humanos, el estriol es glucuronidado por las enzimas UGT1A1 y UGT2B7. La depuración metabólica en plasma fluctúa entre 650 y 900 L (día/m2). Los metabolitos del estrógeno son también objeto de circulación enterohepática y son mucho menos activos que el estradiol. La NET se metaboliza principalmente en el hígado por reducción de la cetona a,b-insaturada del anillo A de la molécula. Entre los cuatro tetrahidroesteroides estereoisómeros posibles, el 5, 3-hidroxiderivado es el metabolito plasmático predominante. Estos compuestos son metabolizados en sulfatos y conjugados glucurónidos. Eliminación: Estradiol y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina. La vida media de eliminación de estradiol en plasma es de aproximadamente 1 hora. La concentración de los conjugados de estradiol eliminados en la orina regresa a su nivel previo a la aplicación entre dos y tres días después de despegar el parche. La cantidad de conjugados de estradiol eliminados en la orina se mantiene alta, entre 2,0 y 2,5 mg/g de creatinina, mientras dura la aplicación. Las concentraciones vuelven a ser las iniciales, es decir, de unos 0,5 mg/g de creatinina, en el curso de dos o tres días después de quitar el parche. La NET se excreta en la orina y las heces en forma de conjugados glucurónidos y sulfatos. La NET se elimina del plasma con una vida media de 6 a 8 horas. La depuración plasmática completa de NET es en promedio 340 L (día/m2) luego de la administración oral de NETA. Estudios Clínicos: Los estrógenos sin oposición aumentan la incidencia de hiperplasia endometrial y el riesgo de carcinoma de endometrio. Los estudios han revelado que la adición de un progestágeno durante 10 días o más a un ciclo de administración de estrógenos disminuye en gran medida la incidencia de hiperplasia endometrial y, por consiguiente, también la de sangrado irregular y carcinoma de endometrio en comparación con una monoterapia de estrógeno. Mientras que el uso de tales tratamientos cíclicos trae aparejado el desprendimiento periódico del endometrio estimulado con estrógenos (es decir, menstruaciones), la administración de Estragest TTS, que es un tratamiento continuo y combinado a base de estradiol y progestágeno, produce la atrofia del endometrio y amenorrea. Estragest TTS también minimiza eficazmente el riesgo de hiperplasia endometrial que puede ocurrir durante los tratamientos con estrógenos sin oposición. Los estudios realizados con estrógenos y progestágenos transdérmicos han indicado una disminución de las concentraciones séricas de colesterol total, de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de triglicéridos, así como un aumento de las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Datos preclínicos sobre la seguridad: El perfil toxicológico de estradiol y noretindrona (noretisterona) es bien conocido. La administración continua y prolongada de estrógenos naturales o sintéticos aumenta la frecuencia de carcinoma de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículo e hígado en ciertas especies de animales. La administración continua y prolongada de noretisterona aumenta la frecuencia de tumores de la hipófisis y los ovarios, en las hembras, y del hígado y las mamas en los machos de ciertas especies de animales.

Contraindicaciones

Estragest TTS está contraindicado en las siguientes situaciones de la mujer: Diagnóstico, confirmación o sospecha de cáncer de mama. Diagnóstico o sospecha de neoplasia estrogenodependiente, incluido el cáncer de endometrio. Hemorragia vaginal anormal de origen desconocido. Enfermedad hepática grave. Antecedentes o padecimiento actual de tromboembolia venosa (TEV) (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar). Trastornos trombofílicos conocidos o tromboflebitis. Antecedentes o padecimiento actual de enfermedad tromboembólica arterial (por ejemplo, cardiopatía coronaria o accidente cerebrovascular). Porfiria. Hipersensibilidad conocida a los estrógenos, a los progestágenos o a cualquiera de los excipientes. Confirmación o sospecha de embarazo. Lactancia.

Advertencias

Osteoporosis: Al iniciar la TRH para la prevención de la osteoporosis, deben considerarse cuidadosamente los beneficios frente a los riesgos para la paciente. Si los riesgos superan los beneficios, debe considerarse la posibilidad de recurrir a otra opción terapéutica. Se recomienda reevaluar periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento. Sensibilización por contacto: La vía tópica de administración puede producir sensibilización por contacto. Aunque se trata de una reacción extremadamente rara, se deberá señalar a las mujeres que si desarrollan una sensibilización por contacto a cualquiera de los componentes del parche, corren el riesgo de padecer una reacción de hipersensibilidad aguda si continúan exponiéndose al agente causante. Enfermedades cardiovasculares: La TRH no debe emplearse para la prevención de enfermedades cardiovasculares. Los estudios clínicos a gran escala [Women's Health Initiative (Iniciativa en favor de la salud de las mujeres) y Heart and Estrogen/Progestin Replacement (Estudio sobre la función cardíaca y el tratamiento de restitución de estrógeno/progestágeno)] han evaluado el riesgo de acontecimientos cardiovasculares con los tratamientos combinados empleados en dichos estudios. Los WHI (Women's Health Initiative) son estudios clínicos aleatorizados sobre el tratamiento oral continuo con una combinación de estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) durante un tiempo de seguimiento promedio de 5,2 años, como un EEC oral durante un período de 6,8 años en promedio. En el estudio WHI en el que se administró el TRH oral continuo y combinado, el aumento del riesgo de cardiopatía coronaria fue de 7 casos adicionales por 10000 años-persona (37 contra 30) en las mujeres tratadas con una TRH, mientras que el riesgo relativo fue de 1,29. En el estudio de la WHI en el que se administró un TRH con estrógeno solo, el uso del EEC solo no afectó la incidencia de cardiopatía coronaria en las mujeres posmenopáusicas. Además, ambos estudios WHI evidenciaron un aumento de la incidencia de accidentes cerebrovasculares. En el estudio con EEC y AMP en régimen continuo y combinado por vía oral, la diferencia de riesgo absoluto fue de 8 casos adicionales por 10000 años-persona (29 frente a 21) en las mujeres en TRH, mientras que el riesgo relativo fue de 1,41. En el estudio con EEC oral y continuo, la diferencia absoluta entre riesgos fue de 12 casos adicionales por 10000 años-persona (44 frente a 32) en las mujeres que recibieron el TRH y el riesgo relativo fue de 1,39. El estudio HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement), un ensayo clínico controlado sobre la utilización de EEC y AMP para la prevención secundaria en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía confirmada, demostró un aumento del riesgo de episodios cardiovasculares durante el primer año de utilización, sin ningún beneficio cardiovascular posterior. Hasta la fecha no se han realizado estudios controlados aleatorizados para evaluar el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovasculares y de accidente cerebrovascular de los productos para la TRH a base de estrógeno y progestágeno. Por lo tanto, no hay datos que permitan concluir que con Estragest TTS sería diferente la frecuencia de episodios cardiovasculares y de accidentes cerebrovasculares. Tromboembolias venosas: La TRH con estrógeno solo o con una combinación de estrógeno y progestágeno eleva el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), por ejemplo, de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Algunos estudios controlados y con distribución aleatoria (p.ej.: WHI, uno con estrógeno solo y el otro con un TRH combinado, y HERS), así como otros estudios epidemiológicos, han indicado que el riesgo es de dos a tres veces superior en las mujeres que reciben un TRH, con respecto a las que no siguen dicho tratamiento. El estudio WHI (ver advertencias, Enfermedades cardiovasculares) reveló un aumento de la incidencia de embolias pulmonares. El aumento del riesgo absoluto fue de 8 casos adicionales por 10000 años-persona (15 contra 7) en las mujeres que seguían una TRH, mientras que el riesgo relativo fue de 2,13. El aumento del riesgo se observó únicamente en las mujeres que estaban siguiendo una TRH durante el estudio y no persistió en las que la habían suspendido. El riesgo pareció ser mayor durante los primeros años de utilización que en los años siguientes. En mujeres que no siguen una TRH, se estima que el número de casos de TEV durante un período de 5 años es de aproximadamente 3 por 1000 mujeres de 50 a 59 años y de 8 por 1000 mujeres de 60 a 69 años. Se estima que en mujeres sanas que reciben una TRH durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV sería de 2 a 6 por 1000 mujeres de 50 a 59 años y de 5 a 15 por 1000 mujeres de 60 a 69 años. Por consiguiente, el médico y la paciente deben sopesar cuidadosamente los riesgos y las ventajas de la prescripción de una TRH a mujeres con factores de riesgo de recidivas de TEV distintos de los mencionados en Contraindicaciones. Los factores de riesgo de TEV reconocidos generalmente son los siguientes: antecedentes personales o familiares de enfermedad tromboembólica (el hecho de que un pariente directo relativamente joven haya tenido una TEV puede indicar una predisposición genética), obesidad importante (índice de masa corporal > 30 Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No existe un consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en la TEV. Se deben investigar los antecedentes de abortos espontáneos recurrentes para descartar una predisposición trombofílica. Si se confirma este diagnóstico, la TRH se considera contraindicada. El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente debido a una inmovilización prolongada, cirugía mayor programada o postraumática, o traumatismo grave. En las mujeres que reciben una TRH, deben tomarse medidas profilácticas escrupulosas para evitar una TEV después de la cirugía. Según la naturaleza del evento y la duración de la inmovilización, puede considerarse la posibilidad de suspender temporalmente la TRH, si es posible con varias semanas de antelación, y el tratamiento no debe reanudarse hasta que la paciente se movilice completamente. Se debe señalar a las mujeres que consulten inmediatamente a su médico si presentan un posible signo o síntoma tromboembólico (p. ej., tumefacción dolorosa en una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea). Si se desarrolla un tromboembolismo venoso después de empezar el tratamiento, debe suspenderse la administración del medicamento. Cáncer de mama: En los ensayos clínicos controlados y con distribución aleatoria y en los estudios epidemiológicos se ha descripto un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que reciben una TRH. Es posible que las mujeres que reciben una TRH combinada a base de estrógenos y progestágenos corran un riesgo mayor que las que usan estrógenos solos. El riesgo de cáncer de mama aumenta con la duración de la TRH a base de una asociación de estrógeno y progestágeno. El estudio WHI de régimen continuo-combinado (ver Advertencias, Enfermedades cardiovasculares) ha aportado datos que revelan una diferencia de riesgo absoluto de cáncer de mama invasivo de 8 casos adicionales por cada 10000 personas-año (38 frente a 30) en las mujeres en TRH, y un riesgo relativo de 1,26. En un metanálisis de los resultados de 51 estudios epidemiológicos realizados entre los años 1970 y principios de los años 1990, se determinó que en las mujeres que no siguieron una TRH, la incidencia acumulada de cáncer de mama fue de alrededor de 45 por 1000 entre los 50 y los 70 años de edad. Se estima que los aumentos acumulados del número de casos de cáncer de mama diagnosticados entre estas edades, por 1000 mujeres que empezaron a recibir una TRH entre los 50 y los 70 años y que la utilizaron durante períodos de 5, 10 y 15 años, son de 2, 6, y 12, respectivamente. El número de casos adicionales de cáncer de mama es muy similar en las mujeres que empiezan una TRH entre 45 y 65 años, independientemente de su edad al iniciar el tratamiento. El aumento del riesgo parece regresar al nivel basal en un periodo de aproximadamente 5 años tras la suspensión del tratamiento. Con respecto a los productos combinados de la TRH a base de estrógeno transdérmico y de progestágeno oral, todavía no se han llevado a cabo estudios clínicos con distribución aleatoria a gran escala para la evaluación del riesgo de cáncer de mama asociado a la TRH. Por lo tanto, no hay datos que permitan concluir que la frecuencia de cáncer de mama sea diferente con Estragest TTS. Se pedirá a las mujeres que comuniquen a su médico, las anomalías que noten en las mamas. Se efectuarán análisis complementarios (entre ellos, una mamografía), según la práctica vigente en materia de detección sistemática, adaptándolos a las necesidades clínicas propias de cada mujer. Cáncer de endometrio: El riesgo de cáncer de endometrio en las mujeres con útero intacto sometidas a estrógenos solos es mayor que en las no sometidas y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno. El mayor riesgo parece asociarse con el tratamiento prolongado. Se ha demostrado que un tratamiento correcto con un progestágeno de forma simultánea reduce la incidencia de hiperplasia del endometrio y, por lo tanto, el posible riesgo de carcinoma de endometrio asociado a la utilización prolongada de estrógenos. En todos los casos de hemorragias vaginales persistentes o de oligometrorragias no diagnosticadas se deben tomar las medidas diagnósticas adecuadas, con inclusión de un muestreo endometrial, si procede, para verificar la ausencia de anomalías, y será necesario reconsiderar el tratamiento. Cáncer de ovario: En algunos estudios epidemiológicos, el uso prolongado de estrógenos con y sin oposición en mujeres histerectomizadas y no histerectomizadas se ha asociado a un aumento del riesgo de cáncer de ovario. Demencia: En el estudio WHIMS (Women's Health Initiative Memory Study), un estudio subordinado al WHI con distribución aleatoria y controlado con placebo, las mujeres de 65 años o más (edad promedio de 71 años) que recibieron estrógenos equinos conjugados (CEE) y acetato de medroxiprogesterona (MPA) por vía oral durante un promedio de cuatro años de seguimiento presentaban el doble de riesgo de desarrollo de una probable demencia. La diferencia de riesgo absoluto de probable demencia fue de 23 casos adicionales por cada 10000 personas-años (45 frente a 22) en las mujeres que recibieron CEE/MPA, y el riesgo relativo fue igual a 2,05. En otro estudio complementario de la WHI (WHIMS), de diseño aleatorizado y comparativo con placebo en el que se administró estrógeno solo, la diferencia absoluta entre riesgos de demencia probable después de un seguimiento medio de 5,2 años fue de 12 casos adicionales por 10000 años-persona (37 frente a 25) en las mujeres que recibieron el EEC, y el riesgo relativo fue igual a 1,49; dicho riesgo no llegó a tener significación estadística en comparación con el placebo (p = 0,18). Dado que en ambos estudios participaron mujeres de entre 65 y 79 años de edad, no se sabe si estos hallazgos se aplican asimismo a mujeres posmenopáusicas más jóvenes. El subestudio del WHIMS de administración de estrógenos solos sigue en curso y no se dispone de datos todavía. Por consiguiente, no se sabe si estos hallazgos se aplican solamente a la estrogenoterapia. En ninguno de los ensayos clínicos aleatorizados e importantes realizados hasta la fecha con productos transdérmicos a base de estrógenos solos o de una asociación de estrógenos y progestágenos se ha evaluado el riesgo asociado al TRH de desarrollo de una probable demencia. Por consiguiente, no hay datos que permitan concluir que la frecuencia de desarrollo de una probable demencia sea distinta con Estragest TTS. Angioedema: Los estrógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas de angioedema, especialmente en las mujeres que padecen angioedemas hereditarios.

Las reacciones adversas que padecieron las mujeres que reciben un tratamiento con Estragest® TTS en estudios clínicos controlados fueron similares a las asociadas a otros productos de TRH transdérmicos. Las reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos (Tabla 1) y desde la comercialización del producto se han enumerado con arreglo a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones se ordenan según su frecuencia, primero las más frecuentes. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas figuran en orden de gravedad decreciente. Además, también se especifica la frecuencia correspondiente aplicando la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100, poco frecuente (≥1/1000, rara (≥1/10 000, muy rara ( .Se han descripto otras reacciones adversas asociadas a tratamientos con estrógenos y progestágenos: Neoplasias estrogenodependientes, benignas o malignas, como el cáncer de endometrio. Accidentes cerebrovasculares. Infarto de miocardio. Demencia. Ojo seco. Cambios en la composición de las lágrimas.