Ekel - Información, expertos y preguntas frecuentes

Código ATC: L01BA04. Antineoplásico. Análogo del acido fólico.

Indicaciones

EKEL está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no escamoso a células no pequeñas localmente avanzado o metastásico en combinación con cisplatino. EKEL esta indicado para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de pulmón a células no pequeñas no escamoso localmente avanzado o metastásico, cuya enfermedad no ha progresado después de cuatro ciclos de régimen de cisplatino como quimioterapia de primera línea. EKEL esta indicado para el tratamiento de cáncer de pulmón a células no pequeñas no escamoso posterior a quimioterapia previa como agente único. EKEL esta indicado en combinación con cisplatino para el tratamiento del Mesotelioma Pleural cuya enfermedad es irresecable o pacientes no candidatos para cirugía curativa. Limitaciones de Uso: EKEL no esta indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón escamoso a células no pequeñas.

Dosificación

EKEL se debe administrar solo por vía intravenosa. EKEL debe ser administrado solo bajo la supervisión de un médico calificado con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. Uso combinado con Cisplatino: Mesotelioma pleural maligno y Cáncer de pulmón a células no pequeñas: La dosis recomendada de Pemetrexed es de 500 mg/m2 administrada como infusión intravenosa durante 10 minutos el Día 1 de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 infundida durante 2 horas comenzando aproximadamente 30 minutos después de finalizada la administración de Pemetrexed. Los pacientes deberán recibir tratamiento antiemético adecuado y ser hidratados conforme a la práctica clínica local antes y/o después de recibir cisplatino. Ver prospecto de cisplatino para mayor información. Uso como agente solo (monoterapia): Cáncer pulmonar a células no pequeñas (su sigla en Inglés NSCLC): La dosis recomendada de Pemetrexed es de 500 mg/m2 administrada como infusión intravenosa durante 10 minutos el Día 1 de cada ciclo de 21 días. La reducción de dosis o discontinuación del tratamiento puede ser necesaria basada en las toxicidades del ciclo previo de tratamiento quimioterápico. Régimen de premedicación: Corticoesteroides: Se informó rash cutáneo con más frecuencia en los pacientes no tratados previamente con un corticoesteroide. El tratamiento previo con dexametasona (o equivalente) reduce la incidencia y la severidad de la reacción cutánea. En los estudios clínicos, se administraron 4 mg de dexametasona por vía oral dos veces diarias el día de la administración de Pemetrexed así como el día anterior y al día siguiente de la misma. Suplementación con vitaminas: Para reducir la toxicidad, se debe indicar a los pacientes tratados con Pemetrexed que diariamente tomen una dosis baja por vía oral de ácido fólico o complejo multivitamínico con ácido fólico. Durante el período de 7 días precedente a la primera dosis de Pemetrexed se deben tomar por lo menos 5 dosis diarias de ácido fólico; y la administración deberá continuar durante la totalidad del tratamiento y durante los 21 días posteriores a la última dosis de Pemetrexed. Los pacientes deben recibir también una (1) inyección por vía intramuscular de vitamina B12 durante la semana precedente a la primera dosis de Pemetrexed y cada 3 ciclos de allí en más. Las inyecciones subsiguientes de vitamina B12 pueden administrarse el mismo día que Pemetrexed. En los estudios clínicos, la dosis de ácido fólico estudiado varió de 350 a 1000 mg, y la dosis de vitamina B12 fue de 1000 mg. La dosis más comúnmente utilizada de ácido fólico por vía oral en estudios clínicos fue de 400 mg (ver Advertencias). Recomendaciones para monitoreo de laboratorio y reducción de la dosis: Monitoreo: En todos los pacientes que reciban Pemetrexed, se deberán realizar hemogramas completos, incluyendo recuentos plaquetarios. Los pacientes deberán ser monitoreados para determinar el nadir y la recuperación, los cuales fueron evaluados en el estudio clínico antes de cada dosis y en los días 8 y 15 de cada ciclo. Los pacientes no deberán comenzar un nuevo ciclo de tratamiento a menos que el recuento absoluto de neutrófilos sea = 1.500 células/ mm3, el recuento plaquetario sea = 100.000 células/mm3, y el clearance de creatinina sea = 45 ml/min. Se deberán realizar pruebas químicas periódicas en sangre para evaluar la función renal y hepática. Recomendaciones para la reducción de la dosis: Los ajustes de la dosis al inicio de un ciclo subsiguiente deberán basarse en los recuentos de nadir hematológicos o en la toxicidad máxima no hematológica del ciclo de tratamiento precedente. El tratamiento puede ser demorado para permitir el tiempo suficiente para la recuperación. Al recuperarse, los pacientes deberán ser tratados nuevamente utilizando las recomendaciones que se presentan en las Tablas 1 a 3, las cuales son aplicables para Pemetrexed usado como agente solo o en combinación con Cisplatino.Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas (excluyendo neurotoxicidad) = Grado 3 (excepto aumentos de las transaminasas de Grado 3), se deberá suspender la administración de Pemetrexed hasta la resolución a un valor inferior o idéntico al que tenía el paciente antes del tratamiento. El tratamiento deberá ser reanudado de acuerdo con los lineamientos de la Tabla 2.En el caso de neurotoxicidad, los ajustes de dosis recomendados para Pemetrexed y cisplatino se describen en la Tabla 3. Los pacientes deberán interrumpir el tratamiento si experimentan neurotoxicidad de Grados 3 ó 4.El tratamiento con Pemetrexed deberá ser interrumpido si el paciente experimenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica de Grados 3 ó 4 después de 2 reducciones de la dosis (excepto los aumentos de las transaminasas de Grado 3) o de inmediato si se observa neurotoxicidad de Grado 3 ó 4. Pacientes ancianos: Para los pacientes = 65 años no se requieren otras reducciones de la dosis además de las recomendadas para todos los pacientes. Niños y Adolescentes: No se recomienda el uso de Pemetrexed en pacientes menores de 18 años debido a que no se ha establecido su seguridad y eficacia en éste tipo de pacientes. Pacientes con insuficiencia renal: En estudios clínicos, los pacientes con clearance de creatinina = 45 ml/min no requirieron ajustes de la dosis además de los recomendados para todos los pacientes. Debido a que la cantidad de pacientes con clearance de creatinina inferior a 45 ml/min es escasa no se pueden hacer recomendaciones posológicas para este grupo de pacientes. Por consiguiente, Pemetrexed no deberá ser administrado a pacientes cuyo clearance de creatinina sea Se deberá tener cuidado cuando se administra Pemetrexed concomitantemente con AINEs a pacientes cuyo clearance de creatinina es Pacientes con insuficiencia hepática: Pemetrexed no se metaboliza extensamente en el hígado. (ver Pacientes con insuficiencia hepática en Precauciones). Instrucciones para uso: Preparación para la administración de la infusión por vía intravenosa: Emplear una técnica aséptica durante la reconstitución y posterior dilución de Pemetrexed para la administración de la infusión por vía intravenosa. 1. Calcular la dosis y la cantidad de frascos ampolla de Pemetrexed necesarios. Cada frasco ampolla contiene 500 mg de Pemetrexed. El frasco ampolla contiene Pemetrexed con un pequeño exceso sólo para facilitar la administración de la cantidad indicada en el prospecto. 2. Reconstituir los frascos ampolla de 500 mg con 20 ml de cloruro de sodio al 0,9% para inyección (sin conservantes) para obtener una solución que contenga 25 mg/ml de Pemetrexed. Hacer girar suavemente cada frasco ampolla hasta la disolución completa del polvo. La solución resultante es clara y su color varía de incolora a amarillo o amarillo-verdoso sin afectar de manera adversa la calidad del producto. La solución reconstituida de Pemetrexed tiene un pH que oscila entre 6,6 y 7,8. Se requiere su posterior dilución. 3. El volumen apropiado de la solución reconstituida de Pemetrexed deberá ser luego diluido hasta completar 100 ml con solución de cloruro de sodio al 0,9% para inyección (sin conservantes) y administrado como infusión intravenosa durante 10 minutos. 4. Los fármacos parenterales deberán ser inspeccionados visualmente antes de su administración para detectar la presencia de partículas y cambio de color. Si se observan partículas, el producto no deberá ser administrado. 5. Se demostró que las soluciones reconstituidas y las soluciones para infusión de Pemetrexed tienen una estabilidad físico-química de hasta 24 horas luego de su reconstitución inicial, cuando se las conserva en refrigeración o a temperatura ambiente inferior a 25°C [ver Conservación]. Cuando se las prepara siguiendo las instrucciones, las soluciones reconstituidas y para infusión de Pemetrexed no contienen conservantes antimicrobianos. 6. Desechar cualquier remanente.

Farmacología

Farmacodinamia: EKEL es un antifolato que contiene el núcleo basado en la pirrolopirimidina que ejerce su actividad antineoplásica mediante la interrupción de los procesos metabólicos dependientes del folato esenciales para la replicación celular. Los estudios in vitro han demostrado que EKEL inhibe la timidinato sintetasa (TS),la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótida formiltransferasa (GARFT), todas enzimas dependientes del folato que participan en la biosíntesis de novo de los nucleótidos timidina y purina. El Pemetrexed es transportado hacia las células tanto por los sistemas de transporte del transportador de folato reducido como de la proteína de unión a folato asociado a membrana. Una vez en la célula, la enzima folil poliglutamato sintetasa convierte al Pemetrexed en la forma poliglutamato. Las formas poliglutamato son retenidas en las células y son inhibidoras de la TS y la GARFT. Las formas poliglutamatos tienen una mayor vida media intracelular que da como resultado una acción prolongada del fármaco en las células malignas. Farmacocinética: EKEL no se metaboliza en un grado importante y se elimina principalmente en la orina, con un 70% al 90% de la dosis recuperada sin cambios dentro de las primeras 24 horas siguientes a la administración. El clearence sistémico total del EKEL es 91,8 ml/min y la vida media de eliminación de Pemetrexed es de 3,5 horas en pacientes con función renal normal (clearence de creatinina de 90 ml/min). Cuando la función renal disminuye (disminución del clearence), la exposición (área bajo la curva) aumenta. La exposición sistémica total al Pemetrexed y la concentración máxima en plasma (Cmax) aumentan proporcionalmente a la dosis. La farmacocinética del Pemetrexed no cambia en los múltiples ciclos de tratamiento. El Pemetrexed tiene un volumen de distribución constante de 16,1 litros. La unión a proteínas plasmáticas es de aproximadamente un 81%. La unión se ve afectada por el grado de insuficiencia renal. Poblaciones especiales: Ancianos: No se observó efecto de la edad sobre la farmacocinética del Pemetrexed en un rango de 26 a 80 años. Sexo: La farmacocinética del Pemetrexed no difirió en los pacientes de ambos sexos. Raza: La farmacocinética del Pemetrexed fue similar en pacientes caucásicos y en descendientes de africanos. Los datos disponibles son insuficientes para comparar la farmacocinética para otros grupos étnicos. Insuficiencia Hepática: No se observó aumento de las transaminasas hepáticas, o la bilirrubina total elevada sobre la farmacocinética del Pemetrexed. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. Insuficiencia Renal: El clearence plasmático del Pemetrexed disminuye en presencia de cisplatino a medida que decrece la función renal, con aumento en la exposición sistémica total al Pemetrexed (área bajo la curva) en comparación con los pacientes con clearence de creatinina de 100 ml/min.

Contraindicaciones

El uso de Pemetrexed está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severas al Pemetrexed o a cualquiera de los demás excipientes que componen la formulación.

Advertencias

Régimen pretratamiento: se debe instruir al paciente tomar acido fólico y vitamina B12. El pretratamiento con dexametasona o equivalentes reduce la reacción cutánea. Necesidad de suplementación con folato y vitamina B12: Se debe indicar a los pacientes tratados con Pemetrexed que tomen ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para reducir la toxicidad hematológica y GI relacionada con el tratamiento (ver Dosificación). En estudios clínicos fase III para registro de Pemetrexed, cuando se administraron ácido fólico y vitamina B12 antes del tratamiento, se observaron menos toxicidad global y reducciones en las toxicidades hematológicas y no hematológicas de Grado 3-4 como neutropenia, neutropenia febril, e infección con neutropenia grado 3-4. Supresión de la medula ósea: Pemetrexed puede suprimir la función de la medula ósea, manifestada por neutropenia, trombocitopenia, anemia (o pancitopenia) (ver Reacciones adversas); la mielosupresión usualmente es la toxicidad que limita la dosis. Los pacientes deberán ser monitoreados para determinar la aparición de mielosupresión durante la terapia y no deberán recibir Pemetrexed hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) regrese a =1500 células/mm3 y el recuento de plaquetas a =100,000 células/mm3. Las reducciones de las dosis para los ciclos subsiguientes se basan en el nadir del recuento absoluto de neutrófilos, el recuento plaquetario, y la toxicidad no hematológica máxima observada en el ciclo anterior (ver Recomendaciones para la reducción de la dosis en Dosificación). Disminución de la función renal: Pemetrexed se elimina principalmente por vía renal sin cambios. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con clearance de creatinina = 45 ml/min. Debido a que la cantidad de pacientes con clearance de creatinina Monitoreo de laboratorio: No comenzar el próximo ciclo al menos que el recuento absoluto de neutrófilos sea mayor o igual a 1500 células/mm3,el recuento de plaquetas sea mayor o igual a 100.000 células/mm3 y el clearence de creatinina mayor o igual a 45 ml/min. Embarazo categoría D: Pemetrexed puede causar daño fetal cuando se lo administra a mujeres embarazadas. El Pemetrexed produjo toxicidad y teratogenicidad en ratones con dosis de 0,2 mg./kg (0,6 mg/m2) o 5 mg./kg (15 mg/m2) administradas por vía I.V. durante los días 6 a 15 de la gestación. El Pemetrexed causó malformaciones fetales (osificación incompleta del talus y hueso del cráneo) con 0,2 mg./kg (alrededor de 1/1833 la dosis I.V. recomendada en humanos sobre una base mg/m2) y paladar hendido con 5 mg/kg (alrededor de 1/33 la dosis I.V. recomendada en humanos sobre una base mg/m2). La embriotoxicidad se caracterizó por un aumento de muertes embrio-fetales y reducción en el tamaño de la cría. No se han realizado estudios con Pemetrexed en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las pacientes que eviten quedar embarazadas. Se debe advertir a las mujeres que utilicen un método efectivo anticonceptivo para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Pemetrexed. Si se utiliza Pemetrexed durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con Pemetrexed, se deberá advertir a la paciente acerca de los posibles riesgos para el feto.

Incompatibilidades

Pemetrexed sólo deberá ser reconstituido y diluido con una Inyección de Cloruro de Sodio al 0.9 %, para inyección sin conservantes. Pemetrexed es compatible con equipos estándares de infusión intravenosa de polivinil cloruro y bolsas para solución intravenosa. Pemetrexed es físicamente incompatible con diluyentes que contienen calcio, incluido la solución de Lactato Ringer para inyección y la solución de Ringer para inyección, por lo tanto, no deberán ser utilizados. La administración concomitante de Pemetrexed con otras drogas y diluyentes no ha sido estudiada y, por consiguiente, no se la recomienda.

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia mayor o igual al 20%) con el uso de Pemetrexed como agente único incluyen fatiga, náuseas y anorexia. Reacciones adversas adicionales cuando se usan en combinación con cisplatino incluyen vómitos, neutropenia, leucopenia, anemia, estomatitis, faringitis, trombocitopenia y constipación. Las toxicidades clínicamente relevantes según los ensayos clínicos, los cuales se informaron en > 1% y ≤5 % (común) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y Pemetrexed, fueron las siguientes: aumento del AST, ALT y GGT (gammaglutamil-transferasa), infección, pirexia, neutropenia febril, insuficiencia renal, dolor torácico y urticaria. Las toxicidades clínicamente relevantes según los estudios clínicos, los cuales se informaron en ≤ 1% de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y Pemetrexed, fueron arritmia y neuropatía motora. Las toxicidades clínicamente relevantes según los ensayos clínicos, que fueron informadas en > 1% y ≤ 5% (común) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir Pemetrexed, fueron las siguientes: neuropatía sensitiva, neuropatía motora, dolor abdominal, aumento de creatinina, neutropenia febril, infección sin neutropenia, reacción/hipersensibilidad alérgica y eritema multiforme. Las toxicidades clínicamente relevantes según los ensayos clínicos, los cuales se informaron en ≤ 1% de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir Pemetrexed, fueron arritmias supraventriculares. Las toxicidades de laboratorio clínicamente relevantes de Grado 3 y Grado 4 fueron similares entre los resultados integrales de la Fase 2 obtenidos de tres estudios realizados con el agente único Pemetrexed (n = 164) y del estudio de la Fase 3 realizado con el agente único Pemetrexed descrito anteriormente, a excepción de neutropenia (12.8 % frente a 5.3 %, respectiva-mente) y elevación de alanina transaminasa (15.2 % frente 1.9 %, respectivamente). Estas diferencias se debieron probablemente a las diferencias en la población de pacientes, ya que los estudios de la Fase 2 incluyeron tanto a pacientes que no habían recibido quimioterapia previa como a pacientes con cáncer de mama que habían recibido anteriormente gran cantidad de tratamiento, con metástasis hepática preexistente y/o pruebas de la función hepática basal anormal. Durante los estudios clínicos con Pemetrexed, usualmente administrado en combinación con otro agente citotóxico, se reportaron muy raramente eventos cardiovasculares serios incluyendo infarto al miocardio y angina de pecho, accidentes cerebrovasculares e isquemia transitoria. Muchos de los pacientes en los cuales se observaron dichos eventos tuvieron factores de riesgo cardiovascular pre-existentes. Raros casos de Hepatitis, potencialmente seria, también fueron reportados.