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Inhibidor de la Xantina Oxidasa (inhibición de la síntesis de acido úrico). (ATC M04AA03).

Indicaciones

Febuxostat, único principio activo de DUTRINOL, es un inhibidor de la enzima xantina-oxidasa (XO) indicado para el tratamiento crónico de hiperuricemia en pacientes con gota. No se recomienda el uso de Febuxostat para el tratamiento de la hiperuricemia asintomática.

Dosificación

Dosis recomendada: La dosis de inicio recomendada de Febuxostat es de 40 mg una vez por día (1/2 comprimido). Para aquellos pacientes que no logran obtener un nivel de ácido úrico sérico de menos de 6 mg por dl después de 2 semanas con 40 mg, se recomienda aumentar la dosis de Febuxostat a 80 mg (1 comprimido) una vez por día. Febuxostat puede ser tomado en cualquier momento del día sin tener en cuenta la ingesta de alimentos o el uso de antiácidos. Poblaciones especiales: No es necesario un ajuste de dosis cuando se administra Febuxostat en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Nivel de ácido úrico: Se recomienda efectuar un dosaje del nivel de ácido úrico sérico luego de dos semanas de iniciado el tratamiento con Febuxostat, con el objetivo de constatar si se requiere un aumento de la dosis del fármaco en el caso que el ácido úrico no haya alcanzado valores menores a 6 mg/dl. Ataques de gota: Después de iniciar el tratamiento con Febuxostat pueden tener lugar ataques de gota debido a los cambios en los niveles de ácido úrico sérico debido a la movilización de los depósitos de urato en los tejidos. Para la prevención de estos ataques se recomienda la administración profiláctica de fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINEs) o colchicina al iniciar el tratamiento con Febuxostat. La terapia preventiva suele ser beneficiosa hasta seis meses. Si tiene lugar un ataque de gota durante el tratamiento de Febuxostat, este no tiene que ser suspendido. El ataque de gota deberá ser manejado en forma conjunta, según sea apropiado para cada paciente.

Farmacología

Mecanismo de acción: Febuxostat es un inhibidor no purínico, potente y selectivo de la XO, así ejerce su efecto terapéutico consistente en la reducción de los niveles de ácido úrico sérico. No se espera que a concentraciones terapéuticas Febuxostat inhiba otras enzimas que están implicadas en la síntesis de purina y pirimidina o en su metabolismo. Farmacodinamia: Efecto en las concentraciones de ácido úrico y xantina: en sujetos sanos, Febuxostat disminuye la concentración sérica media diaria de ácido úrico de manera dosis dependiente, y de la misma forma, aumenta las concentraciones séricas medias de xantina. También disminuye la cantidad diaria excretada de ácido úrico y, además, aumenta la excreción de xantina urinaria total diaria. La reducción porcentual de la concentración sérica de ácido úrico (media de 24hs) es de entre 40 y 55%, con la exposición a dosis diarias de 40 y 80 mg. Efecto en la repolarización cardíaca: se evaluó el efecto de Febuxostat en la repolarización cardíaca determinado por la medición del intervalo QT corregido (QTc), tanto en sujetos sanos, como en pacientes con gota. En dosis de hasta 300 mg por día, cuando Febuxostat alcanzó el estado estacionario, no demostró tener efecto sobre el intervalo QTc.

Contraindicaciones

Febuxostat está contraindicado en pacientes que están siendo tratados con aziatropina, mercaptopurina o teofilina.

Advertencias

Ataque de gota: Después de iniciar el tratamiento con Febuxostat, se puede observar un aumento en los ataques de gota. Este aumento se debe a la reducción de los niveles de ácido úrico sérico debido a la movilización de urato de los depósitos en tejidos. Para evitar los ataques de gota cuando se inicia el tratamiento con Febuxostat se recomienda un tratamiento de profilaxis con un AINE o con colchicina. Eventos cardiovasculares: Se ha observado una tasa mayor de eventos cardiovasculares (muertes cardiovasculares, infartos de miocardio no fatales, y accidentes cerebrovasculares no fatales) en pacientes tratados con Febuxostat [0,74 por 100 P-Y (IC 95% 0,36 -1,37) que con alopurinol [0,60 por 100 P-Y (IC 95% 0,16 -1,53)]. No se ha establecido una relación casual con Febuxostat. Aumentos de enzimas hepáticas: Se observaron aumentos en las transaminasas mayores a 3 veces el límite superior normal (AST: 2% y 2%, y ALT: 3% y 2% en pacientes tratados con Febuxostat y allopurinol, respectivamente). No se observó relación dosis-efecto para estos aumentos de transaminasas. Se recomienda evaluación con análisis de laboratorio de enzimas hepáticas, por ejemplo, a los 2 y 4 meses después de la iniciación de Febuxostat y periódicamente en adelante.

Experiencia de los ensayos clínicos: Reacciones adversas más comunes: La Tabla 1 resume las reacciones adversas informadas durante los estudios clínicos realizados en pacientes con hiperuricemia y gota tratados con 40 mg u 80 mg de Febuxostat, y que se presentaron con una tasa de por lo menos 1% en grupos de tratamiento con Febuxostat y por lo menos 0,5% mayor que al del placebo.La reacción adversa más común que llevó a la suspensión del tratamiento fue anormalidades de la función hepática en 1,8% con Febuxostat 40 mg, 1,2% con Febuxostat 80 mg, y en 0,9% de las personas tratadas con alopurinol. Además de las reacciones adversas presentadas en la Tabla 1, se informaron mareos en más de 1% de personas tratadas con Febuxostat aunque a una tasa no mayor al 0,5% que las de placebo. Reacciones adversas menos comunes: en estudios de fase 2 y 3, las siguientes reacciones adversas tuvieron lugar en menos de 1% de los sujetos y en más de un sujeto tratado con dosis entre 40 mg y 240 mg de Febuxostat. Trastornos en el sistema linfático y de la sangre: anemia, púrpura trombocitopénica idiopática, leucocitosis/leucopenia, neutropenia, pancitopenia, esplenomegalia, trombocitopenia. Trastornos cardíacos: angina de pecho, fibrilación auricular/aleteo, soplo cardíaco, ECG anormal, palpitaciones, bradicardia sinusal, taquicardia. Trastornos del oído y laberinto: sordera, tinnitus, vértigo. Trastornos oculares: visión borrosa. Trastornos gastrointestinales: distensión abdominal, dolor abdominal, constipación, boca seca, dispepsia, flatulencia, deposiciones frecuentes, gastritis, enfermedad de reflujo gastroesofágico, incomodidad gastrointestinal, dolor gingival, hematemesis, hiperclorhidria, hematoquesia, ulceración bucal, pancreatitis, úlcera péptica, vómitos. Trastornos generales y del sitio de administración: astenia, dolor/molestia de pecho, edema, fatiga, sensación anormal, molestias motrices, síntomas similares a la gripe, masa, dolor, sed, contusión. Trastornos hepatobiliares: colelitiasis/colecistitis, esteatosis hepática, hepatitis, hepatomegalia. Trastorno en el sistema inmune: hipersensibilidad. Infecciones e infestaciones: herpes zóster. Trastornos metabólicos: anorexia, descenso y aumento del apetito, deshidratación, diabetes melitus, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia, descenso y aumento de peso. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artritis, entumecimiento de las articulaciones, inflamación de las articulaciones, espasmos/rigidez/debilidad muscular, dolor o entumecimiento musculoesquelético, mialgia. Trastornos del sistema nervioso: alteraciones del gusto, trastornos del equilibrio, accidentes cerebrovasculares, síndrome Guillain-Barré, dolor de cabeza, hemiparesia, hipoestesia, hiposmia, infarto lacunar, letargia, insuficiencia mental, migraña, parestesia, somnolencia, accidente isquémico transitorio, temblores. Trastornos psiquiátricos: agitación, ansiedad, depresión, insomnio, irritabilidad, descenso en la libido, nerviosismo, ataque de pánico, cambio en la personalidad. Trastornos renales y urinarios: hematuria, nefrolitiasis, polaquiuria, proteinuria, falla renal, insuficiencia renal, urgencia, incontinencia. Cambios en el sistema reproductivo y en los pechos: dolor mamario, disfunción eréctil, ginecomastia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: bronquitis, tos, disnea, epistaxis, sequedad nasal, hipersecreción de senos paranasales, edema faríngeo, congestión del tracto respiratorio, estornudos, irritación en la garganta, infección en el tracto respiratorio superior. Trastornos del tejido de la piel y subcutáneo: alopecia, angioedema, dermatitis, dermografismo, equimosis, eczema, cambios en el color de cabello, crecimiento anormal del cabello, hiperhidrosis, piel escamosa, petequias, fotosensibilidad, prurito, púrpura, decoloración de la piel/pigmentación alterada, lesión en la piel, olor anormal en la piel, urticaria. Trastornos vasculares: eritema, calores, hipertensión, hipotensión. Parámetros de laboratorio: tiempo de tromboplastina parcial activado, creatina elevada, descenso del bicarbonato, sodio elevado, EEG anormal, glucosa elevada, colesterol elevado, triglicéridos elevados, amilasa elevada, potasio elevado, TSH elevada, disminución en el recuento de plaquetas, disminución en los hematócritos, disminución en la hemoglobina, MCV elevado, disminución del RBC, creatinina elevada, urea en sangre elevada, aumento de BUN/creatinina, creatina-fosfocinasa (CPK) elevada, fosfatasa alcalina elevada, LDH elevado, PSA elevado, aumento y disminución de la diuresis, disminución del recuento lifoncitario, disminución del recuento de neutrófilos, aumento/disminución de recuento de glóbulos blancos, prueba de coagulación anormal, lipoproteína de baja densidad (LDL) elevada, tiempo de protrombina prolongado, cilindros urinarios, orina con contenido de glóbulos blancos y proteínas positivo. Seguridad cardiovascular: Los eventos y muertes cardiovasculares fueron adjudicados a uno de los puntos finales predefinidos del Anti-Platelet Trialists' Collaborations (APTC) (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular no fatal) en los estudios complementarios controlados aleatorios a largo plazo. En los estudios controlados aleatorizados de fase 3, las incidencias de eventos adjudicados por APTC por cada 100 paciente/año de exposición fueron: Placebo 0 (IC 95% 0,00-6,16), Febuxostat 40 mg 0 (IC 95% 0,00-1,08), Febuxostat 80 mg 1,09 (IC 95% 0,44-2,24), y alopurinol 0,60 (IC 95% 0,16-1,53). En los estudios de extensión a largo plazo, las incidencias de eventos adjudicados por APTC fueron: Febuxostat 80 mg 0,97 (IC 95% 0,57-1,56), y alopurinol 0,58 (IC 95% 0,02-3,24). En general, se observó una tasa mayor de eventos APTC con Febuxostat que en pacientes tratados con alopurinol. No se ha establecido una relación casual con Febuxostat. Controlar signos y síntomas de infarto de miocardio (IM) y accidentes cerebrovasculares.