Coumadin - Información, expertos y preguntas frecuentes

Anticoagulante cumarínico.

Indicaciones

COUMADIN está indicado para la profilaxis y/o el tratamiento de la trombosis venosa y su extensión, y de la embolia pulmonar. COUMADIN está indicado para la profilaxis y/o el tratamiento de complicaciones tromboembólicas asociadas a la fibrilación auricular y/o el reemplazo de válvulas cardíacas. COUMADIN está indicado para la reducción del riesgo de muerte, recurrencia del infarto de miocardio y eventos tromboembólicos tales como accidente cerebrovascular o embolia sistémica tras un infarto de miocardio.

Dosificación

La dosificación y la administración de COUMADIN debe ser individualizada para cada paciente de acuerdo a la respuesta de PT/INR de un paciente en particular. La dosificación debe ser ajustada basado en el PT/INR del paciente. La mejor información disponible respalda las siguientes recomendaciones posológicas para COUMADIN: Tromboembolia Venosa (incluidas Trombosis Venosa Profunda [TVP] y Embolia Pulmonar [EP]): Para los pacientes con un primer episodio de TVP o EP resultante de un factor de riesgo transitorio (reversible), se recomienda el tratamiento con warfarina durante 3 meses. Para los pacientes con un primer episodio de TVP idiopática o EP, se recomienda el uso de warfarina durante al menos 6 a 12 meses. Para los pacientes con dos o más episodios de TVP o EP documentadas, se sugiere un tratamiento de duración indefinida con warfarina. Para los pacientes con un primer episodio de TVP o EP que presentan anticuerpos antifosfolípidos documentados o que tienen dos o más afecciones trombofílicas, se recomienda el tratamiento durante 12 meses y se sugiere un tratamiento de duración indefinida. Para los pacientes con un primer episodio de TVP o EP que presentan deficiencia documentada de antitrombina, deficiencia de proteína C o proteína S, o el factor V de Leiden o una mutación del gen 20210 de protrombina, homocistinemia, o altos niveles de Factor VIII ( > 90o percentil del valor normal), se recomienda un tratamiento durante 6 a 12 meses y se sugiere una terapia de duración indefinida para la trombosis idiopática. Se debe volver a evaluar la relación riesgo-beneficio de manera periódica en pacientes que reciben un tratamiento de duración indefinida con anticoagulantes. La dosis de warfarina debe ajustarse para mantener un INR de 2,5 (rango de INR de 2,0 a 3,0) para los tratamientos de cualquier duración. Estas recomendaciones están avaladas por los lineamientos de la 7a conferencia del American College of Chest Physicians (ACCP). Fibrilación Auricular: Cinco estudios clínicos evaluaron los efectos de la warfarina en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Las observaciones del meta-análisis de estos estudios revelaron que los efectos de la warfarina en la reducción de eventos tromboembólicos, incluyendo accidente cerebrovascular, fueron similares en el grupo de pacientes con valores de INR moderadamente altos (2,0-4,5) y en aquellos con INR bajos (1,4-3,0). Hubo una significativa reducción de las hemorragias menores a un INR bajo. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en poblaciones con fibrilación auricular y enfermedad cardíaca valvular. No se cuenta con datos similares de estudios clínicos realizados en pacientes con fibrilación auricular valvular. Los estudios sobre fibrilación auricular no valvular avalan la recomendación de la 7a conferencia del ACCP de lograr un INR de 2,0-3,0 para el tratamiento con warfarina de los correspondientes pacientes con FA. La terapia anticoagulante oral con warfarina está recomendada en pacientes con FA persistente o paroxística (FAP) (FA intermitente) con un alto riesgo de accidente cerebrovascular (es decir, aquel caso en el que se presenta cualquiera de las siguientes características: ataque isquémico previo, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica, edad > 75 años, función sistólica del ventrículo izquierdo moderada o gravemente deteriorada y/o insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes de hipertensión, o diabetes mellitus). En pacientes con FA persistente o FAP, de 65 a 75 años de edad, en ausencia de otros factores de riesgo, pero que tienen un riesgo intermedio de accidente cerebrovascular, se recomienda el tratamiento antitrombótico con warfarina o aspirina por vía oral, a razón de 325 mg/día. Para los pacientes con FA y estenosis mitral, se recomienda la anticoagulación con warfarina por vía oral (7a Conferencia del ACCP). Para los pacientes con FA y válvulas cardíacas protésicas, se debe usar la anticoagulación con warfarina por vía oral; se puede aumentar el INR y agregar aspirina según el tipo de válvula y su posición, y según los factores del paciente. Post-infarto de Miocardio: Los resultados del estudio WARIS II y los lineamientos de la 7a Conferencia del ACCP sugieren que, en la mayoría de los cuadros clínicos, los pacientes con riesgo moderado y bajo de sufrir un infarto de miocardio deben ser tratados con aspirina sola en lugar que con una terapia combinada de un antagonista de la vitamina K oral (AVK) más aspirina. En los cuadros clínicos en los cuales el monitoreo meticuloso del INR es una práctica corriente y está normalmente disponible, para los pacientes con alto y bajo riesgo luego de un infarto de miocardio (IM), se recomienda un tratamiento prolongado (de hasta 4 años) de alta intensidad con warfarina oral (INR de 3,5; rango, 3,0 a 4,0) sin aspirina concomitante, o un tratamiento de moderada intensidad con warfarina oral (INR de 2,5; rango, 2,0 a 3,0) con aspirina. Para los pacientes de alto riesgo con IM, incluidos aquellos con un importante IM anterior, aquellos con una insuficiencia cardíaca significativa, aquellos con trombos intracardíacos visibles en la ecocardiografía, y aquellos con antecedentes de eventos tromboembólicos, se sugiere una terapia combinada de moderada intensidad (INR 2,0 a 3,0) con warfarina oral más una dosis baja de aspirina (=100 mg/día) durante 3 meses luego del IM. Válvulas Cardíacas Mecánicas y Bioprotésicas: Para todos los pacientes con válvulas cardíacas protésicas mecánicas, se recomienda el uso de warfarina. Para los pacientes con una válvula bileaflet de St. Jude Medical (St. Paul, MN) en posición aórtica, se recomienda un INR de 2,5 (rango, 2,0 a 3,0). Para los pacientes con válvulas de disco pivotante y válvulas mecánicas bileaflet en posición mitral, la 7a Conferencia del ACCP recomienda un INR de 3,0 (rango, 2,5 a 3,5). Para los pacientes con válvulas de bola o de disco enjaulados, se recomienda un INR de 3,0 (rango, 2,5 a 3,5) en combinación con aspirina, a razón de 75 a 100 mg/día. Para los pacientes con válvulas bioprotésicas, se recomienda la terapia con warfarina con un INR de 2,5 (rango, 2,0 a 3,0) para las válvulas en posición mitral y se sugiere para las válvulas en posición aórtica durante los primeros 3 meses luego de la colocación de la válvula. Embolia Sistémica Recurrente y Otras Indicaciones: El tratamiento anticoagulante oral no ha sido evaluado en ensayos clínicos adecuadamente diseñados en pacientes con enfermedad valvular asociada con fibrilación auricular, pacientes con estenosis mitral y pacientes con embolia sistémica recurrente de etiología desconocida. Se recomienda un régimen de dosificación moderado (INR 2,0 a 3,0) para estos pacientes. Aparentemente un valor de INR superior a 4,0 no brinda beneficios terapéuticos adicionales en la mayoría de los pacientes y está asociado a un mayor riesgo de hemorragia. Dosificación Inicial: La dosis de COUMADIN se debe determinar individualmente a través del monitoreo de TP/INR. No se conocen todos los factores que causan la variabilidad de la dosis de warfarina. La dosis de mantenimiento que se necesita para alcanzar un TP/INR de referencia se ve influenciada por: factores clínicos, entre los que se incluyen: edad, raza, peso, sexo, medicación/es concomitante/s, comorbilidades y factores genéticos (genotipos CYP2C9 y VKORC1). Seleccionar la dosis inicial según la dosis de mantenimiento esperada, y tener en cuenta los factores que se acaban de mencionar. No se recomienda el uso de rutina de dosis de carga, ya que puede aumentar las hemorragias y otras complicaciones y tampoco ofrece una protección más rápida contra la formación de coágulos. Si se desconocen los genotipos CYP2C9 y VKORC1, la dosis inicial de COUMADIN suele ser de 2 a 5 mg diarios. Se puede modificar esta dosis teniendo en cuenta los factores clínicos de cada paciente en particular. Considerar dosis iniciales más bajas para pacientes debilitados y/o de edad avanzada. (Ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). La información de los genotipos CYP2C9 y VKORC1 del paciente, cuando se encuentra disponible, puede colaborar a la hora de realizar la selección de la dosis inicial. En la Tabla 1 se describe el rango de dosis de mantenimiento estables que se observan en múltiples pacientes que tienen diferentes combinaciones de variantes genéticos CYP2C9 y VKORC1. Deben tenerse en cuenta estos rangos cuando sea el momento de elegir la dosis inicial. En todos los pacientes, los ajustes posteriores respecto de las dosis deben realizarse sobre la base de los resultados de las determinaciones de TP/INR.Mantenimiento: La mayoría de los pacientes se mantienen satisfactoriamente a una dosis de 2 a 10 mg diarios. La flexibilidad de la dosificación es suministrada partiendo los comprimidos ranurados por la mitad. La dosis individual y el intervalo deben ser determinados por la respuesta de la protrombina del paciente. La resistencia a la warfarina adquirida o hereditaria es rara, pero debe sospecharse si se requieren dosis diarias elevadas de COUMADIN para mantener el PT/INR del paciente dentro de un rango terapéutico normal. Se recomiendan dosis de mantenimiento más bajas para los pacientes de edad avanzada y/o debilitados y para los pacientes que pueden presentar una respuesta de PT/INR a COUMADIN superior a la esperada (ver PRECAUCIONES). Duración del tratamiento: La duración del tratamiento en cada paciente debe ser individualizada. En general, el tratamiento anticoagulante debe continuar hasta que el peligro de trombosis o de embolia haya pasado. Pérdida de una Dosis: El efecto anticoagulante del COUMADIN persiste por más de 24 horas. Si al paciente se le olvida tomar la dosis prescrita de COUMADIN al tiempo programado, la dosis debe ser tomada tan pronto como sea posible en el mismo día. El paciente no debe recuperar la dosis perdida duplicando la dosis diaria; además debe comunicarlo a su médico. Control de Laboratorio: El PT refleja la depresión de los Factores VII, X y II, dependientes de la vitamina K. Un sistema para la estandarización del PT en el control anticoagulante oral fue introducido por la Organización Mundial de la Salud en 1983. Está basado en la determinación de la Razón Normalizada Internacional (INR), la cual provee una base común para la comunicación de los resultados de PT y las interpretaciones de los rangos terapéuticos. El PT debe ser determinado diariamente después de la administración de la dosis inicial hasta que los resultados del PT/INR se estabilicen en el rango terapéutico. Los intervalos entre las determinaciones subsecuentes de PT/INR deben estar basadas en el juicio del médico sobre la confiabilidad del paciente y la respuesta a COUMADIN para mantener al individuo dentro del rango terapéutico. Los intervalos aceptables para las determinaciones de PT/INR están normalmente dentro del rango de 1 a 4 semanas después que se ha determinado una dosis estable. Para asegurar el control adecuado, se recomienda que las pruebas adicionales de PT sean hechas cuando otros productos de warfarina sean intercambiados con los comprimidos de warfarina sódica, USP, así como también cuando otros medicamentos sean iniciados, suspendidos o tomados irregularmente (ver PRECAUCIONES). Se puede mejorar la seguridad y eficacia del tratamiento con warfarina aumentando la calidad del control de laboratorio. Los informes sugieren que en los controles habituales de atención, los pacientes están en el rango terapéutico solo entre el 33% y el 64% de las veces. El tiempo en el rango terapéutico es significativamente mayor (56%-93%) en los pacientes controlados por clínica anticoagulante, entre los pacientes autoevaluados y autocontrolados, y en los pacientes controlados con la ayuda de programas de computación. Los pacientes de autoevaluación tuvieron menos eventos de hemorragias que los pacientes con un cuidado habitual. Tratamiento Durante Procedimientos Odontológicos y Quirúrgicos: El manejo de los pacientes que son sometidos a procedimientos odontológicos y quirúrgicos requieren una estrecha relación entre los médicos, cirujanos y odontólogos que atienden al paciente. Se recomienda la determinación de PT/INR justo antes de cualquier procedimiento odontológico o quirúrgico. En los pacientes sometidos a procedimientos mínimamente invasivos que deben estar anticoagulados previo a, durante o inmediatamente después de estos procedimientos, el ajuste de la dosis de COUMADIN para mantener el PT/INR en el extremo inferior del rango terapéutico puede permitir una continuación segura de la anticoagulación. El sitio de operación debe ser suficientemente limitado y accesible para permitir el uso efectivo de procedimientos locales para la hemostasis. Bajo estas condiciones, procedimientos dentales y quirúrgicos menores pueden ser realizados sin riesgo de hemorragia. Algunos procedimientos dentales y quirúrgicos pueden requerir la interrupción del tratamiento con COUMADIN. Cuando se suspende el COUMADIN, aún por un período corto de tiempo, los beneficios y los riesgos deben ser cuidadosamente considerados. Conversión a Partir del Tratamiento con Heparina: Como el efecto anticoagulante del COUMADIN es retardado, se prefiere la heparina inicialmente para una anticoagulación rápida. El cambio a COUMADIN puede comenzar concomitantemente con el tratamiento con heparina o puede ser retardado por 3 a 6 días. Para asegurar una anticoagulación continua, se aconseja seguir con el tratamiento de dosis completa de heparina y que el tratamiento con COUMADIN pueden superponerse con la heparina por 4 a 5 días, hasta que el COUMADIN haya producido la respuesta terapéutica deseada de acuerdo a lo determinado por PT/INR. Cuando el COUMADIN haya producido el PT/INR o la actividad de protrombina deseada, puede suspenderse la heparina. COUMADIN puede aumentar la prueba de aPTT (activated partial thromboplastin time; el tiempo de tromboplastina parcial activado), aun en la ausencia de heparina. Una elevación grave ( > 50 segundos) en aPPT con un TP/INR dentro del rango deseado ha sido identificada como indicación de un mayor riesgo de hemorragia postoperatoria. Durante el tratamiento inicial con COUMADIN, la interferencia con la anticoagulación con heparina es de una significancia clínica mínima. Como la heparina puede afectar el PT/INR a los pacientes que reciben tanto heparina como COUMADIN, se les deben efectuar determinaciones de PT/INR al menos: 5 horas después de la última dosis de bolo IV de heparina, o 4 horas después de terminar la infusión IV continua de heparina, o 24 horas después de la última inyección subcutánea de heparina.

Farmacología

COUMADIN y otros anticoagulantes cumarínicos actúan mediante la inhibición de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, los cuales incluyen los factores II, VII, IX y X, y las proteínas anticoagulantes C y S. La vida media de estos factores de coagulación son como sigue: Factor II - 60 horas, VII - 4-6 horas, IX - 24 horas, y X - 48-72 horas. La vida media de las proteínas C y S es, aproximadamente, 8 y 30 horas, respectivamente. El efecto resultante in vivo es una depresión secuencial de las actividades del Factor VII, Proteína C, Factor IX, Proteína S, y Factor X y II. La vitamina K es un cofactor esencial para la síntesis post-ribosomal de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. La vitamina promueve la biosíntesis de los residuos del ácido c-carboxiglutámico en las proteínas, los cuales son esenciales para la actividad biológica. Mecanismo de Acción: Se considera que la warfarina interfiere con la síntesis del factor de coagulación mediante la inhibición de la subunidad C1 del complejo enzimático epóxido reductasa de la vitamina K (VKORC1), y por lo tanto, reduce la regeneración de epóxido de vitamina K1. El grado de depresión depende de la dosis que se administra y, en parte, del genotipo VKORC1 del paciente. Las dosis terapéuticas de warfarina disminuyen la cantidad total de la forma activa de cada factor de coagulación dependiente de la vitamina K producido por el hígado en aproximadamente 30% a 50%. Un efecto de anticoagulación generalmente ocurre dentro de 24 horas después de la administración del medicamento. Sin embargo, el efecto anticoagulante pico puede retardarse de 72 a 96 horas. La duración de la acción de una dosis única de warfarina racémica es 2 a 5 días. Los efectos de COUMADIN pueden hacerse más pronunciados a medida que los efectos de las dosis diarias se superponen. Los anticoagulantes no tienen efecto directo sobre un trombo establecido, ni revierten el daño tisular isquémico. Sin embargo, una vez que un trombo ha ocurrido, el objetivo del tratamiento anticoagulante es prevenir una extensión adicional del coágulo formado y prevenir complicaciones tromboembólicas secundarias que pueden resultar en secuelas serias y posiblemente fatales. Farmacocinética: COUMADIN es una mezcla racémica de los enantiómeros R y S. El enantiómero S muestra una actividad anticoagulante 2-5 veces mayor que el enantiómero R en humanos, pero generalmente tiene una depuración más rápida. Absorción: COUMADIN esencialmente es absorbido completamente después de la administración oral alcanzándose la concentración pico generalmente dentro de las primeras 4 horas. Distribución: No hay diferencias en el volumen aparente de distribución después de la administración oral e intravenosa de dosis únicas de una solución de warfarina. La warfarina se distribuye en un volumen de distribución relativamente pequeño de alrededor de 0,14 litros/kg. Una fase de distribución de 6 a 12 horas de duración es distinguible después de la administración intravenosa rápida u oral de una solución acuosa. Usando un modelo de un compartimiento, y suponiendo biodisponibilidad completa, los estimados del volumen de distribución de la warfarina R y S son similares entre sí y también similares al del racemato. Las concentraciones en el plasma fetal se aproximan a los valores maternos, pero la warfarina no ha sido encontrada en la leche materna humana (ver ADVERTENCIAS: Lactancia). Aproximadamente 99% del fármaco está unido a las proteínas plasmáticas. Metabolismo: La warfarina se elimina casi totalmente por vía metabólica, COUMADIN es estereoselectivamente metabolizado por las enzimas microsomales hepáticas (citocromo P450) a metabolitos hidroxilados inactivos (vía predominante) y por las reductasas a metabolitos reducidos (alcoholes de warfarina). Los alcoholes de warfarina tienen mínima actividad anticoagulante. Los metabolitos son principalmente excretados en la orina, y en menor extensión, en la bilis. Los metabolitos de warfarina que han sido identificados incluyen la dehidro-warfarina, dos alcoholes diasteroisómeros, 4'-, 6-, 7-, 8- y 10-hidroxi-warfarina. Las isoenzimas del citocromo P450 involucradas en el metabolismo de la warfarina incluyen 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 y 3A4. La 2C9 probablemente es la principal forma del citocromo P450 en el hígado humano que modula la actividad anticoagulante in vivo de la warfarina. El enantiómero S de la warfarina se metaboliza principalmente en 7-hidroxiwarfarina mediante la CYP2C9, una enzima polimórfica. Las variantes alélicas CYP2C9*2 y CYP2C9*3 producen una reducción in vitro de la 7-hidroxilación enzimática de la CYP2C9 de la warfarina S. Las frecuencias de estos alelos en las personas caucásicas son aproximadamente 11% y 7% para la CYP2C9*2 y la CYP2C9*3, respectivamente. Los pacientes con una o más de estas variantes alélicas CYP2C9 tienen un clearance de la warfarina S reducido (ver Tabla 1).Excreción: La vida media terminal de la warfarina después de una dosis única es aproximadamente una semana; sin embargo, la vida media efectiva está en un rango de 20 a 60 horas, con una media de alrededor de 40 horas. La depuración de la R-warfarina es generalmente la mitad de la depuración S-warfarina; así, como los volúmenes de distribución son similares, la vida media de la R-warfarina es más prolongada que la de la S-warfarina. La vida media de la R-warfarina está en un rango de 37 a 89 horas, mientras que la de S-warfarina está en un rango de 21 a 43 horas. Estudios con fármacos marcados radiactivamente han demostrado que hasta 92% de la dosis oral administrada es recuperada en la orina. Muy poca warfarina se excreta intacta en la orina. La excreción urinaria está en forma de metabolitos. Farmacogenómica: Se realizó un metanálisis de 9 estudios calificados que incluían a 2775 pacientes (99% caucásicos) para examinar los resultados clínicos asociados con variante genética CYP2C9 en los pacientes tratados con warfarina. En este metanálisis, 3 estudios evaluaron los riesgos de hemorragia y 8 estudios evaluaron los requerimientos de dosis diarias. El análisis indicó un mayor riesgo de hemorragia en los pacientes que tienen cualquiera de los alelos CYP2C9*2 o CYP2C9*3. Los pacientes que tenían al menos una copia del alelo CYP2C9*2 requirieron una dosis diaria media de warfarina que era 17% inferior a la dosis diaria media para los pacientes homocigóticos para el alelo CYP2C9*1. Para los pacientes que tenían al menos una copia del alelo CYP2C9*3, la dosis diaria media de warfarina fue 37% inferior a la dosis diaria media para los pacientes homocigóticos para el alelo CYP2C9*1. En un estudio observacional, se determinó el riesgo de lograr un INR > 3 durante las primeras 3 semanas de tratamiento con warfarina en 219 pacientes suecos agrupados retrospectivamente según el genotipo CYP2C9. El riesgo relativo de anticoagulación excesiva medida según el INR > 3 durante las primeras 2 semanas de tratamiento prácticamente se duplicó en los pacientes clasificados como *2 o *3 en comparación con los pacientes que eran homocigóticos para el alelo *1. La warfarina reduce la regeneración de vitamina K desde el epóxido de vitamina K en el ciclo de la vitamina K, a través de la inhibición de la epóxido reductasa de vitamina K (VKOR), un complejo enzimático multiproteínico. Ciertos polimorfismos de un nucleótido único en el gen VKORC1 (especialmente el alelo -1639G > A) fueron asociados con menores requerimientos de dosis de warfarina. En 201 pacientes caucásicos tratados con dosis estables de warfarina, las variaciones genéticas en el gen VKORC1 fueron asociadas con menores dosis de warfarina. En este estudio, alrededor del 30% de la varianza en la dosis de warfarina pudo atribuirse a variaciones en el gen VKORC1 por si solo; alrededor del 40% de la varianza en la dosis de warfarina pudo atribuirse a las variaciones en los genes VKORC1 y CYP2C9 combinados. Aproximadamente el 55% de la variabilidad en la dosis de warfarina puede explicarse debido a la combinación de los genotipos VKORC1 y CYP2C9, la edad, la estatura, el peso corporal, los medicamentos que interactúan con ésta y la indicación del tratamiento con warfarina en pacientes caucásicos. Se han reportado observaciones similares en pacientes asiáticos. Ancianos: Los pacientes de 60 años o más parece que muestran una respuesta PT/INR mayor que la esperada a los efectos anticoagulantes de la warfarina. La causa de este incremento de la sensibilidad a la warfarina en este grupo etario es desconocida. Este aumento en el efecto anticoagulante de la warfarina puede ser debido a una combinación de factores farmacocinéticos y farmacodinámicos. La depuración de la warfarina racémica puede ser intacta o reducida con el aumento de la edad. Información limitada sugiere que no hay diferencia en la depuración de la S-warfarina en los ancianos con respecto a los jóvenes. Por lo tanto, según aumenta la edad del paciente, usualmente se requiere una dosis más baja de warfarina para producir un nivel terapéutico de anticoagulación. Asiáticos: Los pacientes asiáticos pueden requerir dosis iniciales y de mantenimiento más bajas de warfarina. Un estudio no controlado conducido en 151 pacientes chinos de consulta externa reportó un requerimiento diario promedio de warfarina de 3,3 ± 1,4 mg para alcanzar un INR de 2 a 2,5. Estos pacientes fueron estabilizados con warfarina para varias indicaciones. La edad de los pacientes era la determinante más importante del requerimiento de warfarina en los pacientes chinos, con un requerimiento de warfarina progresivamente más bajo con el aumento de la edad. Alteración de la Función Renal: La depuración renal es considerada como un determinante menor de la respuesta anticoagulante a la warfarina. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Alteración de la Función Hepática: La alteración de la función hepática puede potenciar la respuesta a la warfarina a través de la alteración de la síntesis de los factores de coagulación y disminución del metabolismo de la warfarina. La administración de COUMADIN por vía intravenosa (IV) debe proveer al paciente la misma concentración de una dosis oral igual, pero la máxima concentración plasmática será alcanzada antes. Sin embargo, el efecto anticoagulante total de una dosis de warfarina puede no ser alcanzado hasta 72-96 horas después de la dosificación, indicando que la administración intravenosa (IV) de COUMADIN no debe producir ningún aumento del efecto biológico o un comienzo de acción más temprano. ESTUDIOS CLÍNICOS: Fibrilación Auricular (FA): En cinco estudios clínicos prospectivos, controlados, aleatorios, que involucraron 3711 pacientes con FA no reumática, la warfarina redujo significativamente el riesgo de tromboembolismo sistémico incluyendo accidente cerebrovascular (ver la Tabla 2). La reducción del riesgo iba de 60% a 86% en todos menos en un estudio (CAFA: 45%) el cual fue suspendido temprano debido a los resultados positivos publicados en dos de estos estudios. La incidencia de hemorragia mayor en estos estudios estaba en un rango de 0,6 % a 2,7% (ver la Tabla 2). Hallazgos de meta-análisis de estos estudios revelaron que los efectos de la warfarina en reducir los eventos tromboembólicos, incluyendo accidente cerebrovascular, fueron similares a un INR moderadamente alto (2,0 - 4,5) o un INR bajo (1,4 - 3,0). Hubo una reducción significativa en hemorragias menores en el nivel bajo de INR. Datos similares de estudios clínicos en pacientes con fibrilación auricular valvular no están disponibles.Infarto del Miocardio: WARIS (The Warfarin Re-Infarction Study; Estudio del Reinfarto con Warfarina) fue un estudio doble ciego aleatorio de 1214 pacientes de 2 a 4 semanas postinfarto tratados con warfarina a un INR de 2,8 a 4,8 [Sin embargo, nótese que se alcanzó un INR más bajo y que los valores de INR superiores a 4,0 se asociaron a un mayor número de hemorragias (ver POSOLOGÍA/DOSIS Y ADMINISTRACIÓN)]. El punto final primario fue una combinación de la mortalidad y el infarto recurrente. Un punto final secundario de eventos cerebrovasculares fue evaluado. La media del seguimiento de los pacientes fue 37 meses. Los resultados de cada punto final por separado, incluyendo un análisis de muerte vascular, son suministrados en la siguiente tabla:WARIS II (El estudio de la warfarina, aspirina y la prevención secundaria del infarto) fue un estudio abierto aleatorio de 3630 pacientes hospitalizados por infarto agudo de miocardio tratados con warfarina hasta lograr un INR entre 2,8 a 4,2, aspirina 160 mg/día o warfarina hasta lograr un INR entre 2,0 a 2,5 más 75 mg/día de aspirina antes del alta del hospital. Hubo aproximadamente cuatro veces más episodios de hemorragia importantes en los dos grupos que recibieron warfarina que en el grupo que recibió aspirina sola. Los episodios de hemorragia importantes no fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron aspirina más warfarina que en aquellos que recibieron warfarina sola, pero la incidencia de los episodios de hemorragia menor fue más alta en el grupo de terapia combinada. El principal punto final fue una combinación de muerte, reinfarto no fatal, o un derrame cerebral tromboembólico. La duración promedio de la observación fue de aproximadamente 4 años. Los resultados para WARIS II se muestran en la siguiente tabla.Válvulas Cardíacas Mecánicas y Biológicas: En un estudio prospectivo, aleatorio, abierto, con control positivo en 254 pacientes, se encontró que el intervalo libre de tromboembolismo era significativamente mayor en pacientes con válvulas cardíacas prostéticas mecánicas tratados con warfarina sola en comparación con pacientes tratados con dipiridamol-aspirina (p < 0,005) y con pentoxifilina-aspirina (p < 0,05). Las tasas de eventos tromboembólicos en estos grupos fueron 2,2, 8,6 y 7,9/100 pacientes-años, respectivamente. Las tasas de hemorragias mayores fueron 2,5, 0,0 y 0,9/100 pacientes-años, respectivamente. En un estudio clínico prospectivo, abierto comparando tratamiento con warfarina de intensidad moderada (INR 2,65) vs. intensidad alta (INR 9,0) en 258 pacientes con válvulas prostéticas mecánicas, el tromboembolismo ocurrió con una frecuencia similar en los dos grupos (4,0 y 3,7 eventos/100 pacientes- años, respectivamente). Las hemorragias mayores fueron más comunes en el grupo de alta intensidad (2,1 eventos/100 pacientes-años) vs. 0,95 eventos/100 pacientes-años en el grupo de intensidad moderada. En un estudio aleatorio en 210 pacientes, comparando tratamientos con warfarina de dos intensidades (INR 2,0 - 2,25 vs. INR 2,5 - 4,0) por un período de tres meses después de un reemplazo de tejido valvular cardíaco, el tromboembolismo ocurrió con una frecuencia similar en los dos grupos (eventos embólicos mayores 2,0% vs. 1,9% respectivamente y eventos embólicos menores 10,8% vs. 10,2% respectivamente). Las complicaciones hemorrágicas mayores fueron más comunes en el grupo de mayor intensidad (hemorragias mayores 4,6%) vs. ninguno en el grupo de intensidad más baja.

Contraindicaciones

La anticoagulación está contraindicada en cualquier condición física localizada o general o circunstancia personal en la cual el riesgo de hemorragia pudiera ser mayor que los beneficios clínicos potenciales de la anticoagulación, tales como: Embarazo: COUMADIN está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas debido a que el fármaco es capaz de atravesar la barrera placentaria y puede causar hemorragia fatal del feto in útero. Además, existen informes de malformaciones fetales en niños nacidos de madres que han sido tratadas con warfarina durante el embarazo. No administre COUMADIN durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia. Embriopatía caracterizada por hipoplasia nasal con o sin epífisis punteadas (condrodisplasia punctata) ha sido reportada en mujeres embarazadas expuestas a warfarina durante el primer trimestre. También se han reportado anormalidades del sistema nervioso central, incluyendo displasia medial dorsal caracterizada por agenesia del cuerpo calloso, malformación de Dandy-Walker y atrofia cerebral media. Se ha observado displasia medial ventral, caracterizada por atrofia óptica y anormalidades del ojo. Retardo mental, ceguera y otras anormalidades del sistema nervioso central han sido reportadas en asociación con exposición durante el segundo y el tercer trimestre. Aunque raros, reportes de teratogénesis después de la exposición in útero a warfarina incluyen anomalías del tracto urinario tales como riñón único, asplenia, anencefalia, espina bífida, parálisis de los nervios craneales, hidrocefalia, defectos cardíacos y enfermedad cardíaca congénita, polidactilia, deformidades de los dedos de los pies, hernia diafragmática, leucoma corneal, hendidura palatina, labio leporino, esquicencefalia y microcefalia. Se sabe que ocurre aborto espontáneo y fetos muertos y un mayor riesgo de mortalidad fetal está asociado con el uso de la warfarina. También se ha reportado bajo peso al nacer y retardo del crecimiento. Las mujeres con potencial de gestación que son candidatas para tratamiento anticoagulante deben ser evaluadas cuidadosamente y las indicaciones críticamente revisadas con la paciente. Si la paciente quedara embarazada mientras está tomando este medicamento, debe ser informada acerca de los posibles riesgos para el feto. La posibilidad de terminar el embarazo debe ser discutida a la luz de esos riesgos. Tendencias hemorrágicas o discrasias sanguíneas. Cirugía reciente o planificada de: (1) sistema nervioso central; (2) ojo; (3) cirugía traumática resultante en grandes superficies abiertas. Tendencias a hemorragias asociadas a la formación de úlcera activa o hemorragia manifiesta de: (1) tracto gastrointestinal, genitourinario o respiratorio; (2) hemorragia cerebrovascular; (3) aneurisma cerebral, disección de la aorta; (4) pericarditis o derrame pericárdico; (5) endocarditis bacteriana. Amenaza de aborto, eclampsia y pre-eclampsia. Instalaciones de laboratorio inadecuadas. Pacientes seniles no supervisados, alcohólicos, o con psicosis u otra falta de cooperación del paciente. Punción espinal y otros procedimientos diagnósticos o terapéuticos con potencial de hemorragia incontrolable. Misceláneos: anestesia por bloqueo lumbar, regional mayor, hipertensión maligna e hipersensibilidad conocida a la warfarina o a cualquier otro componente de este producto.

Advertencias

Los riesgos más serios asociados con el tratamiento anticoagulante con warfarina sódica son hemorragia en algún tejido u órgano (ver ADVERTENCIA: RIESGO DE HEMORRAGIA) y, con menor frecuencia ( o amputación del tejido afectado, del miembro, de la mama o del pene. Se requiere un diagnóstico cuidadoso para determinar si la necrosis es causada por una enfermedad subyacente. El tratamiento con warfarina debe ser suspendido cuando se sospecha que ésta es la causa de la necrosis en desarrollo y el tratamiento con heparina puede ser considerado para la anticoagulación. Aunque se han intentado varios tratamientos, ningún tratamiento para la necrosis ha sido considerado como uniformemente efectivo. Ver más adelante sobre información y condiciones predisponentes. Estos y otros riesgos asociados con el tratamiento anticoagulante deben ser comparados con el riesgo de trombosis o embolización en los casos no tratados. No puede enfatizarse demasiado que el tratamiento de cada paciente es un asunto altamente individualizado. COUMADIN (warfarina sódica cristalina), un medicamento de rango (índice) terapéutico estrecho, puede ser afectado por factores tales como otros medicamentos y vitamina K en la dieta. La dosificación debe ser controlada mediante determinaciones periódicas del tiempo de protrombina (PT)/Proporción Normalizada Internacional (INR). Las determinaciones de la coagulación de la sangre total y los tiempos de sangría no son medidas efectivas para controlar el tratamiento. La heparina prolonga el PT de una fase. Cuando la heparina y el COUMADIN son administrados concomitantemente, para las recomendaciones véase, más adelante, Conversión a Partir del Tratamiento con Heparina. Se debe tener mayor precaución cuando se administre COUMADIN ante la presencia de cualquier condición que predisponga a un riesgo agregado de hemorragia, necrosis y/o gangrena. El tratamiento anticoagulante con COUMADIN puede aumentar la liberación de émbolos de placas ateromatosas, aumentando así el riesgo de complicaciones de la microembolización sistémica de colesterol, incluyendo el síndrome del dedo azul o púrpura del pie. Cuando tales fenómenos son observados se recomienda la suspensión de COUMADIN. Ateroémbolos sistémicos y microémbolos de colesterol pueden presentarse con una variedad de signos y síntomas incluyendo síndrome del dedo azul o púrpura del pie, livedo reticularis, erupción, gangrena, dolor abrupto e intenso en las piernas, los pies o los dedos de los pies, úlceras de los pies, mialgia, gangrena del pene, dolor abdominal, dolor de los flancos o de la espalda, hematuria, insuficiencia renal, hipertensión, isquemia cerebral, infarto de la médula espinal, pancreatitis, síntomas que simulan poliarteritis o cualquier otra secuela de compromiso vascular debido a oclusión embólica. Las vísceras más comúnmente involucradas son los riñones, seguidos del páncreas, bazo e hígado. Algunos casos han progresado a necrosis o muerte. El síndrome del dedo azul o púrpura del pie es una complicación de la anticoagulación oral caracterizada por un color oscuro, púrpura, moteado de los dedos de los pies, que usualmente ocurre entre 3-10 semanas, o más tarde, después del inicio del tratamiento con warfarina o con compuestos relacionados. Las principales características de este síndrome incluyen color púrpura de las superficies plantares y laterales de los dedos de los pies que palidece a la presión moderada y pierde color con la elevación de las piernas; dolor y sensibilidad de los dedos de los pies, aparición y pérdida del color en el tiempo. Aunque se ha informado que este síndrome es reversible, algunos casos progresan a gangrena o necrosis, los cuales pueden requerir la remoción del tejido no viable del área afectada, o pueden llevar a la amputación. COUMADIN debe ser usado con precaución en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina y trombosis venosa profunda. Han ocurrido casos de isquemia venosa de los miembros, necrosis y gangrena en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina y trombosis venosa profunda cuando el tratamiento con heparina fue discontinuado y el tratamiento con warfarina fue iniciado o continuado. En algunos pacientes, las secuelas han incluido amputación del área involucrada y/o muerte. La decisión de administrar anticoagulantes en las siguientes condiciones debe estar basada en el juicio clínico en el cual los riesgos del tratamiento anticoagulante son comparados con los beneficios: Lactancia: Basados en un número muy limitado de datos publicados, la warfarina no ha sido detectada en la leche de madres tratadas con este producto. Los mismos datos publicados reportan que los lactantes, cuyas madres fueron tratadas con warfarina, tenían tiempos de protrombina prolongados, aunque no tanto como los de las madres. La decisión de alimentar con leche materna debiera ser tomada solamente después de una cuidadosa consideración de las alternativas disponibles. Las madres en período de lactancia que están anticoaguladas con warfarina deben ser cuidadosamente controladas, de manera tal que no se excedan los valores de PT/INR recomendados. Es prudente realizar pruebas de coagulación y evaluar la situación de la vitamina K en los lactantes antes de aconsejar a las madres que tomen warfarina en período de lactancia. Los efectos en los infantes prematuros no han sido evaluados. No administre COUMADIN durante la lactancia. En caso de ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase temporalmente la lactancia materna. Insuficiencia hepática o renal moderada a severa. Enfermedades infecciosas o alteraciones de la flora intestinal: psilosis (sprue), terapia con antibióticos. Traumatismos que puedan derivar en hemorragias internas. Cirugía o traumatismos que resultan en la exposición de grandes superficies. Catéteres permanentes. Hipertensión moderada a severa. Deficiencia conocida o sospechada en la respuesta anticoagulante mediada por la Proteína C: Las deficiencias hereditarias o adquiridas de la proteína C o su cofactor, la proteína S, han sido asociadas con necrosis tisular después de la administración de warfarina. No todos los pacientes con estas condiciones desarrollan necrosis y la necrosis tisular ocurre en pacientes sin estas deficiencias. La resistencia hereditaria a la proteína C activada ha sido descrita en muchos pacientes con trastornos tromboembólicos venosos, pero aún no ha sido evaluada como un factor de riesgo para la necrosis tisular. El riesgo asociado a estas condiciones, tanto para la trombosis recurrente como para las reacciones adversas, es difícil de evaluar, ya que no parece ser el mismo para todos. Las decisiones acerca de las pruebas y del tratamiento deben ser tomadas sobre bases individuales. Se ha reportado que el tratamiento anticoagulante concomitante con heparina por 5 a 7 días durante el inicio del tratamiento con COUMADIN puede disminuir la incidencia de necrosis tisular. El tratamiento con warfarina debe ser suspendido cuando se sospeche que la warfarina es la causa del desarrollo de la necrosis y el tratamiento con heparina puede ser considerado para la anticoagulación. Misceláneos: policitemia vera, vasculitis y diabetes severa. COUMADIN no debe administrarse en pacientes con intolerancia a la lactosa o galactosa.

Las reacciones adversas potenciales a COUMADIN pueden incluir las siguientes: Hemorragia fatal o no fatal de cualquier tejido u órgano. Esto es una consecuencia del efecto anticoagulante. Los signos, síntomas y severidad variarán de acuerdo a la ubicación y grado o extensión de la hemorragia. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse como parálisis, parestesia, cefalea, dolor torácico, abdominal, articular, muscular u otro tipo de dolor, mareos, dificultad para respirar o para tragar, edema no explicado, hipotensión o shock no explicado. Por lo tanto, la posibilidad de hemorragia debe ser considerada al evaluar la condición de cualquier paciente sometido a anticoagulación con quejas que no indican un diagnóstico obvio. La hemorragia durante el tratamiento anticoagulante no siempre se relaciona con el PT/INR (ver SOBREDOSIFICACIÓN: Tratamiento). La hemorragia que ocurre cuando el PT/INR está dentro del rango terapéutico amerita una investigación diagnóstica, ya que puede desenmascarar una lesión no sospechada previamente, por ej. tumor, úlcera, etc. Necrosis de la piel y otros tejidos (ver ADVERTENCIAS). Las reacciones adversas reportadas raras veces incluyen: reacciones de hipersensibilidad/alérgicas, incluyendo reacciones anafilácticas, microembolización sistémica de colesterol, síndrome del dedo azul o púrpura del pie, hepatitis, lesión hepática colestática, ictericia, aumento de las enzimas hepáticas, hipotensión, vasculitis, edema, anemia, palidez, fiebre, erupción, dermatitis, incluyendo erupciones bulosas, urticaria, síndrome de angina, dolor de pecho, dolor abdominal incluyendo cólicos, flatulencia/hinchazón, fatiga, letargo, malestar, astenia, náusea, vómitos, diarrea, dolor, cefalea, mareos, pérdida de conciencia, síncope, coma, perversión del gusto, prurito, alopecia, intolerancia al frío y parestesia, incluyendo sensación de frío y escalofríos. Eventos raros de calcificación traqueal o traqueobronquial han sido reportados en asociación con el tratamiento con warfarina a largo plazo. La significación clínica de este evento se desconoce. El priapismo ha sido asociado con la administración del anticoagulante; sin embargo, no se ha establecido una relación causal.