Copegus - Información, expertos y preguntas frecuentes

Ribavirina.

Indicaciones

COPEGUS está indicado para el tratamiento de la hepatitis crónica C y sólo se debe usar como parte de un esquema terapéutico combinado con peginterferón alfa-2a o con interferón alfa-2a. COPEGUS no debe usarse como monoterapia. La combinación de COPEGUS con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con seropositividad ARN del VHC, incluyendo a los pacientes con cirrosis compensada. La combinación con peginterferón alfa-2a también está indicada en caso de pacientes coinfectados con VIH clínicamente estable, incluyendo a los pacientes con cirrosis compensada. Los esquemas combinados están indicados tanto en pacientes que no han recibido tratamiento previamente, como en aquellos que respondieron antes a la terapia con interferón alfa y, con posterioridad recidivaron, después de finalizar el tratamiento. Consultar la información del prospecto de envase de peginterferón -alfa-2a o interferón alfa-2a, para la prescripción de estos principios activos.

Dosificación

El tratamiento deberá ser iniciado y controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis C crónica. Forma de administración: la dosis de comprimidos recubiertos de COPEGUS se administra por vía oral, fraccionada en dos tomas diarias (mañana y noche) acompañadas de una comida. Los comprimidos no deberán partirse ni triturarse, ya que la ribavirina puede ser teratogénica. Posología: COPEGUS se administra en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a. La dosis exacta y la duración del tratamiento, dependen del producto interferónico utilizado. Para más información sobre la posología y la duración del tratamiento con COPEGUS, consúltense los prospectos de envase de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, cuando COPEGUS se fuera a usar en asociación con alguno de estos principios activos. Posología en asociación con peginterferón alfa-2a: dosis recomendada: la dosis recomendada de COPEGUS en asociación con la solución inyectable de peginterferón alfa-2a depende del genotipo vírico del paciente y su peso corporal. Duración del tratamiento: la duración del tratamiento asociado con peginterferón alfa-2a depende del genotipo vírico. Los pacientes con infección por VHC de genotipo 1, que tienen el ARN de VHC detectable durante la cuarta semana, con independencia de la carga viral previa al tratamiento, deberán ser tratados durante 48 semanas. Se puede tomar en consideración el tratamiento de 24 semanas en los pacientes coinfectados por: genotipo 1 con carga viral baja (CVB) (800,000UI/ml) de base o genotipo 4 que recuperan ARN VHC negativo, durante la 4ª semana y permanecen con ARN VHC negativo a la 24ª semana. Sin embargo, el tratamiento de 24 semanas en total se puede asociar con mayor riesgo de posterior recidiva que el tratamiento de 48 semanas de duración. La tolerancia al tratamiento combinado y los factores pronósticos adicionales, tales como el porcentaje de fibrosis, debieran tomarse en consideración en estos pacientes cuando se decide la duración de su tratamiento. Debiera considerarse con mayor precaución la disminución de la duración del tratamiento en los pacientes con genotipo 1 y carga viral elevada (CVE) ( > 800,000UI/ml) de base, que recuperan el ARN VHC negativo durante la 4ª semana y sigan siendo ARN VHC negativo hasta la 24ª semana, puesto que los datos disponibles son limitados e indican que puede impactar en forma significativamente negativa sobre la respuesta virológica sostenida. Los pacientes con infección por VHC de genotipo 2/3 deberán ser tratados durante 24 semanas, con independencia de la carga viral previa al tratamiento (ver Tabla 6). Los datos disponibles de pacientes con infección de genotipos 5 o 6 son limitados; por lo tanto, se recomienda el tratamiento combinado con 1.000/1.200mg de ribavirina, durante 48 semanas.Coinfección VIH-VHC: la posología recomendada para COPEGUS en asociación con 180 microgramos de peginterferón alfa-2a, una vez por semana, es 800 miligramos diarios durante 48 semanas, sin considerar el genotipo. Todavía no se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del tratamiento combinado con dosis de ribavirina superiores a 800 miligramos diarios o con una duración del tratamiento inferior a las 48 semanas. Posibilidad de predecir la respuesta y la falta de respuesta: se ha demostrado que la respuesta virológica temprana alrededor de la 12a. semana, definida como la disminución de la carga viral registro 2 o niveles no detectables del ARN VHC, predice la respuesta sostenida (ver Tabla 7).En los pacientes coinfectados VIH-VHC, tratados con la monoterapia de peginterferón alfa-2a o en asociación con ribavirina [100% (130/130) o 98% 83/85), respectivamente] se ha observado un valor negativo previsible similar. Se observaron valores positivos previsibles de 45% (50/110) y 70% (59/84) en los pacientes coinfectados VIH-VHC genotipo 1 y genotipo 2/3, tratados con la terapia asociada. Posología en asociación con interferón alfa-2a: dosis recomendada: la dosis recomendada de COPEGUS, asociada con la solución inyectable de interferón alfa-2a, depende del peso corporal del paciente (ver Tabla 8). Duración del tratamiento: a los pacientes debiera administrárseles el tratamiento combinado con interferón alfa-2a, al menos durante seis meses. Los pacientes con infecciones VHC genotipo 1 debieran ser tratados con la terapia asociada, durante 48 semanas. La decisión de extender el tratamiento durante 48 semanas en los pacientes con infecciones VHC de distintos genotipos, debiera estar fundamentada en otros factores para hacer el pronóstico, tales como la carga viral basal, el sexo masculino, edad mayor de 40 años y evidencias de fibrosis en puente.Modificación de la dosis en función de las reacciones adversas: para obtener más información sobre la adaptación de la dosis y/o interrupción del tratamiento de uno u otro producto, consulte el prospecto de envase de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a. En caso de reacciones adversas o alteraciones de laboratorio graves durante el tratamiento con COPEGUS y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, se debe modificar la dosis del producto en cuestión, hasta que remitan las reacciones adversas. En los estudios clínicos se elaboraron las directivas para la modificación de la dosis (ver Tabla 9). Si persistiera la intolerancia tras el ajuste posológico, deberá suspenderse la administración tanto de COPEGUS así como también de COPEGUS y peginterferón alfa-2a o de interferón alfa-2a.Instrucciones posológicas especiales: administración en caso de insuficiencia renal: se ha observado que las concentraciones plasmáticas de ribavirina aumentan considerablemente en los pacientes con insuficiencia renal, aun cuando los tratamientos cumplan con los esquemas posológicos recomendados y ajustados al peso corporal de 75kg de corte. Las informaciones sobre seguridad y eficacia de ribavirina son insuficientes en pacientes con clearance de creatinina > 2mg/dl o clearance de creatinina Administración en caso de insuficiencia hepática: la función hepática no afecta las propiedades farmacocinéticas de ribavirina. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis de COPEGUS en los pacientes con insuficiencia hepática. La administración de peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a está contraindicada en pacientes con cirrosis descompensada y otras formas de insuficiencia hepática severa. Administración en pacientes de edad avanzada, mayores de 65 años: al parecer no existe ningún efecto significativo relacionado con la edad sobre la farmacocinética de ribavirina. Sin embargo, al igual que en los pacientes jóvenes, se debe determinar el estado de la función renal antes de la administración de COPEGUS. Administración en pacientes menores de 18 años: no se recomienda el tratamiento con COPEGUS en niños y adolescentes ( < 18 años), debido a la escasa información sobre seguridad y eficacia en las combinaciones con peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a.

Farmacología

Propiedades farmacodinámicas: código ATC: J05AB04. Grupo farmacoterapéutico: nucleósidos y nucleótidos (excluyendo inhibidores de la transcriptasa reversa). Mecanismo de acción: ribavirina es un análogo nucleosídico sintético, que presenta actividad in vitro contra algunos virus ARN y ADN. Todavía no se conoce el mecanismo por el que la ribavirina en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa 2a inhibe la replicación del VHC. Los niveles del ARN del VHC disminuyen bifásicamente en los pacientes respondedores con hepatitis C, a quienes se administró tratamiento con 180 microgramos de peginterferón alfa-2a. La primera fase de disminución se presenta entre las 24 y 36 horas posteriores a la primera dosis de peginterferón alfa 2a, seguida por la segunda fase de disminución que continúa durante las próximas 4 hasta 16 semanas en los pacientes que logran una respuesta sostenida. COPEGUS no tiene efecto significativo en la cinética viral inicial de los pacientes tratados con la combinación de COPEGUS e interferón alfa-2a pegilado o interferón alfa, en el lapso de las 4 hasta 6 primeras semanas de tratamiento. Las formulaciones orales de la monoterapia de ribavirina se investigaron en ensayos clínicos, como tratamiento de la hepatitis C crónica (HCC). Los resultados de estas investigaciones demostraron que la monoterapia de ribavirina no tenía efecto alguno en la eliminación del virus de la hepatitis (ARN del VHC) ni mejoraba la histología hepática tras 6 hasta 12 meses de tratamiento y 6 meses de seguimiento. Resultados de los ensayos clínicos: COPEGUS en asociación con peginterferón alfa-2a: posibilidad de la respuesta (ver Dosificación). Resultados del estudio: la eficacia y seguridad de la combinación de COPEGUS y peginterferón alfa-2a se establecieron en dos estudios pivotales (NV15801 + NV15942), que incluyeron un total de 2.405 pacientes. La población del estudio comprendía pacientes vírgenes de interferón con HCC confirmado por niveles detectables de ARN del VHC sérico, niveles elevados de ALT y una biopsia de hígado compatible con la infección de hepatitis C crónica. En el estudio NR15961 sólo se incluyeron pacientes coinfectados VIH-VHC (ver Tabla 1). Estos pacientes tenían enfermedad por VIH estable y un recuento de células T CD4 promedio de aproximadamente 500 células/l. En el estudio NV15801 (1.121 pacientes tratados) se comparó la eficacia del tratamiento de 48 semanas con peginterferón alfa-2a (180mcg por semana) y COPEGUS (1.000/1.200mg diarios) con la monoterapia de peginterferón alfa-2a o el tratamiento combinado con interferón alfa-2b y ribavirina. La combinación de peginterferón alfa-2a y COPEGUS fue notablemente más eficaz que la de interferón alfa-2b y ribavirina o la monoterapia de peginterferón alfa-2a. En el estudio NV15942 (1.284 pacientes tratados) se comparó la eficacia de dos duraciones de tratamiento (24 semanas y 48 semanas) y dos posologías de COPEGUS (800mg y 1.000/1.200mg). Consultar respectivamente las Tablas 6, 7, 8 para los esquemas terapéuticos, duración del tratamiento y resultados del estudio sobre pacientes monoinfectados por VHC y coinfectados por VIH-VHC. Se definió como respuesta virológica un ARN del VHC no detectable por la prueba de VHC Cobas AmplicorMR, versión 2.0 (límite de detección: 100 copias/ml, equivalente a 50 Unidades Internacionales/ml) y se definió como respuesta sostenida a una muestra negativa, aproximadamente 6 meses después de finalizar el tratamiento.Las respuestas virológicas de los pacientes monoinfectados por VHC, tratados con la terapia combinada de COPEGUS y peginterferón alfa-2a en relación con el genotipo y la carga viral previa al tratamiento, y en relación con el genotipo, carga viral previa al tratamiento y respuesta virológica temprana durante la 4ª semana, se resumen respectivamente en las Tablas 2 y 3. Los resultados del estudio NV15942 aportan los fundamentos para recomendar los esquemas terapéuticos basados en el genotipo, la carga viral basal y la respuesta virológica durante la 4ª semana (ver las Tablas 2, 3 y 6). En general, la diferencia entre esquemas terapéuticos no estuvo influida por la presencia/ausencia de cirrosis; por consiguiente, las recomendaciones del tratamiento para los genotipos 1, 2 ó 3 son independientes de estas características basales.La posibilidad de considerar la reducción en la duración del tratamiento a 24 semanas, en los pacientes con genotipos 1 y 4, fue analizada sobre la base de la respuesta virológica sostenida durante la 4ª semana en los estudios NV15942 y ML17131 (ver Tabla 3).Aunque la información fuera limitada indicaba que si el tratamiento se reducía a 24 semanas, se lo podría asociar con mayor riesgo de posterior recidiva (ver Tabla 4).Pacientes VHC con ALT normal: en el estudio NR16071 se distribuyó al azar a los pacientes VHC con niveles normales de ALT y se les administró 180 microgramos semanales de peginterferón alfa-2a, con una dosis de 800 miligramos diarios de COPEGUS, durante 24 o 48 semanas, y a continuación un período de seguimiento de 24 semanas libre de tratamiento o a un grupo control durante 72 semanas, sin tratamiento. Las RVSs comunicadas en los grupos de tratamiento de este estudio fueron similares a las de los grupos de tratamiento del estudio NV15942. Pacientes coinfectados con VIH-VHC: en la Tabla 5 se resumen las respuestas virológicas de pacientes que recibieron el tratamiento combinado de COPEGUS y peginterferón alfa-2a, en relación con el genotipo y la carga viral previa al tratamiento de los pacientes coinfectados con VIH-VHC.Ribavirina en asociación con interferón alfa-2a: la eficacia terapéutica de interferón alfa-2a solo y en asociación con ribavirina oral se comparó con los ensayos clínicos en pacientes vírgenes (sin tratamiento previo) y en pacientes recidivantes con hepatitis crónica C comprobada virológica, histológica y bioquímicamente. Seis meses después de finalizar el tratamiento se evaluaron, tanto las respuestas virológica y bioquímica sostenidas, así como también la mejoría histológica. Se observó una respuesta virológica y bioquímica sostenidas con un aumento estadísticamente significativo del décuplo, desde 4% hasta 43%; Propiedades farmacocinéticas: la ribavirina se absorbe rápidamente después de la administración oral de la dosis única de COPEGUS (Tmáx. medio = 1-2 horas). La fase terminal promedio de vida media de ribavirina, tras la administración de las dosis únicas de COPEGUS, oscila entre 140 y 160 horas. La información en la bibliografía de ribavirina demuestra que la absorción es amplia con aproximadamente un 10% de excreción fecal de la dosis radiomarcada. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 45%-65%, al parecer debido al efecto metabólico de primer paso. La relación entre la dosis y el ABCtf, después de tomar la única dosis de 200-1.200mg de ribavirina, es aproximadamente lineal. El clearance oral aparente promedio de ribavirina, después de una sola dosis de 600mg de COPEGUS, oscila entre 22 y 29 litros/hora. El volumen de distribución tras la administración de COPEGUS es aproximadamente de 4.500 litros. Ribavirina no se liga a las proteínas plasmáticas. Se ha demostrado que ribavirina produce una variabilidad farmacocinética inter- e intrasujeto significativa, tras la administración de la dosis única de COPEGUS por vía oral (variabilidad intrasujeto 25%, tanto para el ABC como la Cmáx.), que se podría atribuir al importante efecto metabólico de primer paso y a la transferencia en el interior y el exterior del compartimiento sanguíneo. La transferencia de ribavirina a los compartimientos no plasmáticos se ha estudiado con mayor amplitud en los glóbulos rojos e identificado que el transportador nucleósido es la principal vía equilibrante tipo- e2. Este tipo de transportador está prácticamente presente en todas las células y podría ser responsable del elevado volumen de distribución de ribavirina. La relación entre las concentraciones de ribavirina en sangre total y en plasma es de alrededor de 60:1; el exceso de ribavirina en sangre total se presenta en forma de nucleótidos de la ribavirina en los eritrocitos. La ribavirina se metaboliza por dos vías: 1) fosforilación reversible y 2) degradación con desribosilación e hidrólisis amídica, para formar el metabolito carboxiácido de triazol. Tanto la ribavirina como sus dos metabolitos: triazol carboxamida y carboxiácido de triazol se excretan por vía renal. Sobre la base de los fundamentos bibliográficos, la ribavirina se acumula en alto grado en el plasma con un índice de ABC12 h seis veces más alto, tras la administración de dosis múltiples que de la dosis única. Después de la administración oral de una dosis de 600 miligramos dos veces al día, el estado de equilibrio se alcanzó transcurridas aproximadamente cuatro semanas, con un promedio de concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de alrededor de 2.200 ng/ml. Tras la suspensión de la administración, la vida media estaba alrededor de 300 horas, reflejando así probablemente una eliminación lenta de los compartimientos extraplasmáticos. Efecto de la comida: la biodisponibilidad de la dosis oral única de 600mg de COPEGUS aumentaba, si se tomaba con una comida rica en grasas. Los parámetros de exposición a la ribavirina, tanto el ABC (0-192 hs) como la Cmáx., aumentaron respectivamente alrededor de 42% y 66% cuando COPEGUS se tomó junto con un desayuno rico en grasas, en comparación con los porcentajes cuando se tomaba en ayunas. Todavía se desconoce la importancia clínica de los resultados de este estudio con dosis única. La exposición a ribavirina después de dosis múltiples junto con alimentos se podía comparar a la de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a y COPEGUS, con la de los que recibieron interferón alfa-2b y ribavirina. Se recomienda tomar COPEGUS con alimentos, para lograr las concentraciones plasmáticas óptimas de ribavirina. Función renal: en los pacientes con disfunción renal estaba alterada (aumento de ABCtf y Cmáx) la farmacocinética de la ribavirina en dosis únicas, comparándola con los sujetos de control, cuyo clearance de creatinina era superior a 90mil/min. El clearance de ribavirina está esencialmente reducido en los pacientes con creatinina sérica > 2mg/dl o clearance de creatinina Función hepática: en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (Clasificación de Child-Pugh A, B o C), las propiedades farmacocinéticas de ribavirina en dosis única fueron similares a las observadas en los sujetos de control sanos. Administración en pacientes mayores de 65 años: todavía no se han realizado evaluaciones específicas sobre farmacocinética en personas de edad avanzada. Sin embargo, en un estudio publicado sobre farmacocinética poblacional, la edad no constituía un factor clave de la cinética de ribavirina; el factor determinante es la función renal. Pacientes menores de 18 años: las propiedades farmacocinéticas de ribavirina todavía no se han evaluado plenamente en pacientes menores de 18 años. COPEGUS en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a está indicado para el tratamiento de hepatitis crónica C, sólo en pacientes mayores de 18 años de edad. Farmacocinética poblacional: se realizó un estudio poblacional de farmacocinética usando los valores de concentración plasmática de cinco ensayos clínicos. En el modelo de clearance, tanto el peso corporal como la raza eran variables estadísticamente significativas, pero sólo el peso corporal era clínicamente significativo. El clearance aumentó en función del peso corporal y el pronóstico fue desde 17,7 hasta 24,8 l/hora, para una escala de peso corporal entre 44 y 155kg. El clearance de creatinina (inferior a 34ml/min.) no afectaba el clearance de ribavirina.

Contraindicaciones

Consultar los prospectos de envase de peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a para más información sobre las contraindicaciones de los dos principios activos. Reacciones alérgicas a la ribavirina o alguno de sus excipientes. Mujeres embarazadas (ver Precauciones). No se debe iniciar el tratamiento con COPEGUS hasta obtener el resultado negativo de la prueba de embarazo, inmediatamente antes de iniciar la terapia. Mujeres durante la lactancia materna (ver Embarazo y lactancia). Antecedentes de cardiopatías preexistentes graves, incluyendo a las cardiopatías inestables o no controladas, durante los seis meses previos. Insuficiencia hepática severa o cirrosis hepática descompensada. Hemoglobinopatías (por ejemplo: talasemia, anemia drepanocítica). Está contraindicada la iniciación del tratamiento con peginterferón alfa-2a en los pacientes coinfectados con VIH-VHC con cirrosis y clasificación de Child-Pugh puntaje 6 (ver el prospecto de envase de peginterferón alfa-2a para la clasificación de Child-Pugh).

Interacciones

Los estudios sobre interacción han sido llevados a cabo con ribavirina en asociación con peginterferón alfa-2a, interferón alfa-2b y antiácidos. Las concentraciones de ribavirina son similares, tanto cuando se administra sola o simultáneamente con interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2a. Las interacciones potenciales pueden persistir hasta 2 meses (5 veces la vida media de ribavirina) tras la interrupción del tratamiento con COPEGUS, a causa de su prolongada vida media. Enzimas P-450: los resultados de los estudios in vitro con preparaciones microsomales de hígado humano y de la rata no revelaban signo alguno de metabolismo de ribavirina mediado por las enzimas del citocromo P450. Ribavirina no inhibe las enzimas del citrocromo P450. Los estudios sobre toxicidad no indican inducción enzimática hepática por parte de ribavirina. Por lo tanto, es mínimo el potencial de interacciones debidas al sistema enzimático del citocromo P450. Antiácidos: la biodisponibilidad de una dosis de 600 miligramos de ribavirina disminuyó tras la coadministración con antiácidos a base de magnesio, aluminio y meticona; ABCtf disminuyó alrededor de 14%. Es posible que la menor biodisponibilidad en este estudio se deba a un tránsito retardado de la ribavirina o un pH modificado. Esta interacción no se consideró clínicamente importante. Análogos nucleosídicos: se ha demostrado in vitro que la ribavirina inhibe la fosforilación de zidovudina y estavudina. Se desconoce la importancia clínica de estas conclusiones. No obstante, estos resultados in vitro aumentan la posibilidad de que el uso simultáneo de COPEGUS con zidovudina o estavudina pudiera incrementar los niveles plasmáticos de ARN del VIH. Por consiguiente, se recomienda controlar estrictamente los niveles plasmáticos de ARN del VIH en los pacientes tratados simultáneamente con COPEGUS y uno de los dos agentes mencionados. Si aumentaran los niveles de ARN del VIH, deberá reevaluarse el uso concomitante de COPEGUS con los inhibidores de la transcriptasa inversa. Didanosina (ddI): no se recomienda la coadministración de ribavirina y didanosina. La exposición a didanosina o a su metabolito activo (dideoxiadenosina-5'-trifosfato) aumenta in vitro, cuando didanosina se coadministra con ribavirina. Se presentaron informes sobre casos de insuficiencia hepática, así como también de neuropatía periférica, pancreatitis e hiperlactatemia sintomática/acidosis láctica con desenlace fatal, durante la administración de ribavirina. Pacientes coinfectados con VIH-VHC: no se observaron evidencias aparentes de interacciones farmacológicas en 47 pacientes coinfectados con VIH-VHC que completaron un subestudio complementario de 12 semanas, para registrar el efecto de ribavirina en la fosforilación intracelular de algunos nucléosidos de la transcriptasa reversa (lamivudina y zidovudina o estavudina). Sin embargo, los intervalos de confianza fueron bastante amplios, dada la gran variabilidad. Al parecer, la administración simultánea de los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTIs) no influyó sobre la exposición plasmática de ribavirina.

Para más información sobre las reacciones adversas, consultar los prospectos de envase de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a. Los efectos adversos referidos por los pacientes tratados con COPEGUS® en asociación con interferón alfa-2a son fundamentalmente los mismos referidos por aquellos tratados con COPEGUS® en asociación con peginterferón alfa-2a. Los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad, dentro de la frecuencia con la que han ocurrido en cada grupo. Hepatitis crónica C: los efectos adversos referidos más frecuentemente con COPEGUS®, en asociación con 180 microgramos de peginterferón alfa-2a, fueron en su mayor parte entre leves y moderados, y se pudieron controlar sin necesidad de modificar la dosis o interrumpir el tratamiento. Hepatitis crónica C y coinfección con virus de inmunodeficiencia humana: los perfiles de los efectos adversos clínicos de pacientes afectados por coinfección con VIH-VHC, referidos respecto de peginterferón alfa-2a solo o en asociación con ribavirina, fueron similares a los observados en los pacientes monoinfectados por VHC. Otros efectos adversos referidos en 1% hasta 2% de los pacientes coinfectados con VIH-VHC, tratados con la combinación de COPEGUS® y peginterferón alfa-2a, fueron: hiperlactacidemia/acidosis láctica, gripe, neumonía, labilidad afectiva, apatía, zumbido de oídos, dolor faringolaríngeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. El tratamiento con peginterferón alfa-2a fue asociado con disminuciones en los recuentos celulares CD4+ absolutos dentro de las 4 primeras semanas sin una reducción en el porcentaje de células CD4+. Las disminuciones en los recuentos celulares CD4+ fueron reversibles tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. La administración de peginterferón alfa-2a no ha tenido impacto negativo observable en el control de la viremia VIH, tanto durante el tratamiento como el seguimiento. Son limitados los datos (n = 51) disponibles sobre seguridad en pacientes coinfectados con recuentos celulares CD4+ ® y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.Valores de laboratorio: en los estudios clínicos de COPEGUS® en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, la mayoría de los casos con valores de laboratorio anormales fueron controlados con modificaciones de la dosis. En el tratamiento con la combinación de peginterferón alfa-2a y COPEGUS® hasta un 2% de los pacientes experimentó el aumento de los niveles de ALT que planteó la modificación de la dosis o la suspensión del tratamiento. La hemólisis es la toxicidad que limita la dosis de ribavirina. La disminución de los niveles de hemoglobina a ® en asociación con peginterferón alfa-2a y hasta en 19% de los pacientes en asociación con interferón alfa-2a. Cuando se combinó 800 miligramos de COPEGUS® con peginterferón alfa-2a por 24 semanas, el 3% de los pacientes tuvo una disminución en los niveles de hemoglobina hasta 9/l) y grave RAN: 9/l) en 24% (216/887) y 5% (41/887) en los pacientes tratados durante 48 semanas con 1.000/1.200mg de COPEGUS® en asociación con peginterferón alfa-2a. Se observaron aumentos en el ácido úrico y los valores de bilirrubina indirectos relacionados con hemólisis en algunos pacientes tratados con COPEGUS® administrado en asociación con peginterferón alfa 2a o interferón alfa-2a y los valores regresaron a los niveles basales en el lapso de 4 semanas después de finalizar el tratamiento. En casos excepcionales (2/755) fueron asociados con manifestaciones clínicas (gota aguda). Valores de laboratorio de pacientes coinfectados VIH-VHC: si bien los efectos hematológicos no deseados, tales como neutropenia, trombocitopenia y anemia se presentaron con mayor frecuencia en pacientes VIH-VHC, en la mayoría de los casos fue posible controlarlos mediante la modificación de la dosis y el uso de factores de crecimiento, y sólo ocasionalmente fue necesario interrumpir el tratamiento prematuramente. La disminución en los niveles de RAN por debajo de 500 células/mm3 se observó en 13% y 11% de los pacientes tratados respectivamente con monoterapia de peginterferón alfa-2a y el tratamiento combinado. Se observó disminución de las plaquetas por debajo de 50.000/mm3, respectivamente en 10% y 8% de los pacientes tratados con monoterapia de peginterferón alfa-2a y el tratamiento combinado. El 7% y 14% de los pacientes tratados respectivamente con la monoterapia de peginterferón alfa-2a y el tratamiento combinado presentó anemia (hemoglobina Acontecimientos adversos poscomercialización: como con otros interferones alfa con Pegasys solo o en asociación con COPEGUS, se han descripto casos de rechazo de injerto hepático y renal.