Comtan - Información, expertos y preguntas frecuentes

Inhibidor de la COMT (Código ATC: NO4BX02).

Indicaciones

Comtan está indicado como coadyuvante de la terapia con levodopa/benserazida o levodopa/carbidopa en pacientes con Enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras de fin de dosis que no logran estabilizarse con dichas combinaciones.

Dosificación

Comtan se debe utilizar únicamente en asociación con levodopa-benserazida o con levodopa-carbidopa. La información sobre la prescripción de estos preparados de levodopa se aplica a su uso simultáneo con el entacapone. Comtan se utiliza por vía oral en combinación con los preparados de levodopa, ya sea levodopa/carbidopa o levodopa/benserazida. Comtan puede tomarse con o sin alimentos (ver Farmacocinética). Con cada dosis de levodopa/ inhibidor de la dopa-decarboxilasa se toma un comprimido de 200 mg de Comtan. La dosis máxima recomendada es de 200 mg 10 veces por día, es decir, 2000 mg de Comtan. Comtan refuerza los efectos de levodopa, por lo tanto, para reducir las reacciones adversas dopaminérgicas relacionados con ésta, por ejemplo diskinesias, náuseas, vómitos y alucinaciones, a menudo es necesario ajustar la dosis de levodopa a partir de los primeros días hasta las primeras semanas después de iniciar el tratamiento con entacapone. La dosis diaria de levodopa deberá reducirse de un 10-30% aproximadamente ampliando los intervalos de dosificación y/o reduciendo la cantidad de levodopa por dosis, dependiendo de la condición clínica del paciente. Comtan aumenta la biodisponibilidad de la levodopa presente en las preparaciones convencionales de levodopa/benserazida ligeramente más (un 5-10%) que la de las preparaciones convencionales de levodopa/carbidopa. Así pues, los pacientes bajo tratamiento con preparaciones convencionales de levodopa/benserazida posiblemente necesiten una mayor reducción de las dosis de levodopa al comienzo de la administración de entacapone. Si se interrumpe el tratamiento con Comtan es necesario ajustar la dosis de los demás tratamientos antiparkinsonianos, particularmente levodopa, para alcanzar un nivel de control suficiente de los síntomas parkinsonianos. La insuficiencia renal no altera la farmacocinética de entacapone y no es necesario un ajuste de la dosis. Sin embargo, en los pacientes en diálisis se puede considerar un intervalo de dosificación más largo. Ancianos: No es necesario ajustar la dosis de entacapone en pacientes de edad avanzada. Niños: No se recomienda el uso de Comtan en menores de 18 años ya que no se dispone de datos sobre la seguridad y la eficacia del medicamento en esta población.

Farmacología

Acción farmacológica: Comtan pertenece a una nueva clase terapéutica: los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Su acción es reversible, específica y principalmente periférica. Está diseñado para ser administrado concomitantemente con los preparados de levodopa. Comtan disminuye el metabolismo de levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD) por inhibición de la enzima COMT; esto conduce a un aumento de la biodisponibilidad de levodopa y a un aumento de la cantidad de levodopa disponible en el cerebro. Comtan prolonga así la respuesta clínica a levodopa. El entacapone inhibe la COMT principalmente en los tejidos periféricos. La inhibición de la COMT en los eritrocitos se correlaciona estrechamente con las concentraciones plasmáticas del entacapone, lo cual es un claro indicio de la naturaleza reversible de la inhibición de la COMT. Ensayos clínicos: En dos ensayos clínicos de fase III doble ciego, se administró entacapone o placebo con cada dosis de levodopa y el inhibidor de la dopa-decarboxilasa a un total de 376 pacientes con enfermedad de Parkinson que padecían fluctuaciones motoras de fin de dosis. La tabla 2 recoge los resultados obtenidos. En el ensayo I, se determinó el tiempo diario con respuesta terapéutica (tiempo "ON"; horas) a partir de las anotaciones de los diarios de los pacientes; en el estudio II, se evaluó la proporción de tiempo "ON" diario.Farmacocinética: a) Características generales de la sustancia activa: Absorción: La farmacocinética de entacapone presenta una gran variación intra e interindividual. La concentración máxima (Cmáx) en plasma se alcanza aproximadamente una hora después de la administración de un comprimido de 200 mg. El fármaco presenta un amplio efecto de primer paso; tras una dosis oral, la biodisponibilidad es de aproximadamente 35%. Los alimentos no afectan la absorción en forma significativa. Distribución: Luego de la absorción en el tracto gastrointestinal, el entacapone se distribuye rápidamente a los tejidos periféricos con un volumen de distribución en el estado estacionario de 20 L. Cerca del 92% de la dosis se elimina durante la fase b con una vida media de eliminación corta de 30 minutos. La depuración total de entacapone es de unos 800 mL/min. Entacapone se une ampliamente a proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. En plasma, la fracción libre es del 2,0% aproximadamente, en el rango de las concentraciones terapéuticas. Dentro de este rango, entacapone no desplaza a otros fármacos unidos ampliamente a proteínas (ej. warfarina, ácido salicílico, fenilbutazona, diazepam), ni es desplazado en forma significativa por ninguno de estos fármacos a concentraciones terapéuticas o más elevadas. Metabolismo: Una pequeña cantidad de entacapone, el isómero-(E), se convierte en isómero-(Z). El isómero-(E) representa un 95% del AUC de entacapone; el (Z) y las trazas de otros metabolitos representan el 5% restante. Los datos de los estudios in vitro con preparados de microsomas hepáticos humanos indican que el entacapone inhibe el citocromo P450 2C9 (IC50 ~ 4 mM). El entacapone inhibe poco o nada otras isoenzimas del P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A y CYP2C19) (ver Interacciones). Eliminación: Se elimina principalmente por vías metabólicas no renales. Se estima que un 80-90% de la dosis se excreta en las heces, aunque esto no ha sido confirmado en el hombre. Cerca de un 10-20% se excreta en la orina. En orina sólo se encuentran trazas del entacapone inalterado. La mayor parte (95%) del fármaco excretado en orina se conjuga con ácido glucurónico; de los metabolitos hallados en orina, sólo un 1% aproximadamente se ha formado por oxidación. b) Características en pacientes: Las propiedades farmacocinéticas del entacapone son similares en los adultos jóvenes y de edad avanzada. El metabolismo del entacapone es más lento en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clases A y B de la escala Child-Pugh), lo cual produce una elevada concentración plasmática de entacapone, tanto en la fase de absorción como en la de eliminación (ver Contraindicaciones). La insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética del entacapone. No obstante, tal vez sea necesario prolongar el intervalo de administración en los pacientes con diálisis. Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especial para los humanos sobre la base de estudios farmacológicos convencionales de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad de dosis repetidas se observó anemia, probablemente resultante de las propiedades quelantes del hierro que posee entacapone. En estudios de toxicidad reproductiva, se observó un peso fetal disminuido y un ligero retraso del desarrollo óseo en conejos a niveles de exposición sistémica dentro del rango terapéutico.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a entacapone o a cualquiera de los demás componentes de la formulación. Insuficiencia hepática. Pacientes con feocromocitoma debido a aumento del riesgo de sufrir crisis hipertensivas. Uso concomitante de los inhibidores selectivos de la MAO-A (IMAO-A) junto con un inhibidor selectivo de la MAO-B (IMAO-B) y con entacapone (ver Interacciones). Uso concomitante de los inhibidores no selectivos de la MAO (ej. fenelzina, tranilcipromina) con entacapone. Cualquier antecedente de Síndrome Neuroléptico Maligno y/o rabdomiólisis no traumática.

Advertencias

Debido a su mecanismo de acción, Comtan puede interferir en el metabolismo de fármacos que contienen un grupo catecol y potenciar su acción. Así pues, Comtan se administrará con precaución a pacientes tratados con fármacos metabolizados por la COMT, ej. rimiterol, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metil-dopa y apomorfina (ver Interacciones). Los comprimidos de Comtan contienen sacarosa. Por ende, aquellos pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

Entre las reacciones adversas muy frecuentes observadas en los estudios de fase III doble ciego controlados con placebo figuran la diskinesia, las náuseas y la orina de aspecto anómalo (ver a continuación). Los efectos adversos frecuentes observados en dichos estudios son diarrea, empeoramiento del Parkinson, mareos, dolor abdominal, insomnio, sequedad bucal, fatiga, alucinaciones, estreñimiento, distonía, sudoración excesiva, hiperkinesia, cefalea, calambres en las piernas, confusión, paroniria, caídas, hipotensión postural, vértigo y temblor. Las reacciones adversas más frecuentes causadas por Comtan® están relacionadas con aumento de la actividad dopaminérgica y se presentan con mayor frecuencia al inicio del tratamiento. La reducción de la dosis de levodopa disminuye la gravedad y frecuencia de estas reacciones. Otro tipo de reacciones adversas importantes son los síntomas gastrointestinales, que incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento y diarrea. La orina puede adquirir un color marrón rojizo debido a Comtan®, pero ello no reviste importancia. Habitualmente las reacciones adversas causadas por Comtan® son leves a moderadas,. Las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la interrupción del tratamiento son las gastrointestinales (ej.: diarrea, 2,5%) y los síntomas dopaminérgicos (ej. diskinesias, 1,7%). En los ensayos clínicos, se han reportado diskinesias (27%), náuseas (11%), diarrea (8%), dolor abdominal (7%) y sequedad bucal (4,2%) mucho más frecuentemente con entacapone que con placebo. Algunas de las reacciones adversas tales como diskinesias, náuseas y dolor abdominal pueden ser más frecuentes con dosis elevadas (1400-2000 mg/día) que con dosis bajas de Comtan®. En tratamientos con entacapone se han observado disminuciones ligeras de la hemoglobina, del número de eritrocitos y del hematócrito. El mecanismo subyacente puede involucrar una menor absorción de hierro a partir del tracto gastrointestinal. En los tratamientos prolongados con entacapone (6 meses) se ha observado una reducción clínicamente significativa de hemoglobina en el 1,5% de los pacientes. En casos aislados se han recibido aumentos clínicamente significativos de enzimas hepáticas. En la tabla 1 se enumeran las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos con entacapone, y los acumulados desde la comercialización del entacapone.El entacapone, combinado con la levodopa, se ha asociado con casos fortuitos de somnolencia diurna excesiva y accesos súbitos de sueño (ver Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinarias). Se han informado casos aislados de síndrome neuroléptico maligno (SNM) especialmente luego de la reducción abrupta por discontinuación de entacapone y otras drogas dopaminérgicas. Se han registrado casos aislados de rabdomiólisis. Se ha notificado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas de la dopamina y otros dopaminérgicos, como el entacapone asociada a levodopa, especialmente en dosis elevadas, pueden presentar signos de ludomanía, libido acrecentada e hipersexualidad, que, por lo general, revierten al reducir la dosis o suspender la terapia.