Clopidogrel - Información, expertos y preguntas frecuentes

Antitrombótico. Antiagregante plaquetario.

Dosificación

La dosis recomendada de Clopidogrel es de 75mg une vez por día con las comidas o fuera de ellas. No es necesario ningún ajuste en la dosis para pacientes ancianos o pacientes con afección renal (ver Farmacología clínica, Poblaciones especiales).

Farmacología

Mecanismo de acción: clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Se ha demostrado que una variedad de drogas que inhiben la función plaquetaria disminuyen los eventos mórbidos en personas con afección cardiovascular aterosclerótica establecida por ACV isquémico o ataques isquémicos transitorios, infarto de miocardio, o necesidad en la iniciación y/o evolución de estos eventos y que, al inhibirlas, se puede reducir la tasa de eventos.

Contraindicaciones

El uso de Clopidogrel está contraindicado en las siguientes condiciones: hipersensibilidad a la sustancia medicinal o a cualquier componente del producto; sangrado patológico activo, como úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

Advertencias

No se han descrito.

Interacciones

El estudio de las interacciones medicamentosas específicas mostró los siguientes resultados: aspirina: la aspirina no modificó la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP. La administración concomitante de 500mg de aspirina dos veces al día durante 1 día no aumentó en forma significativa la prolongación del tiempo de sangría inducida por clopidogrel. Clopidogrel potenció el efecto de la aspirina sobre la agregación plaquetaria. No se ha establecido la seguridad de la administración concomitante crónica de aspirina y clopidogrel. Heparina: en el estudio en voluntarios sanos clopidogrel no necesitó modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La coadministración de heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. No obstante se ha establecido la seguridad de esta combinación, y el uso concomitante de ambas drogas debe efectuarse con precaución. Drogas antiinflamatorias no esteroides (AINEs): en voluntarios sanos que recibían naproxeno la administración concomitante de clopidogrel se asoció con una mayor pérdida oculta de sangre gastrointestinal. Se deben coadministrar con precaución AINEs y clopidogrel. Warfarina: no se ha establecido la seguridad de la coadministración de clopidogrel con warfarina. En consecuencia, debe realizarse con precaución la administración concomitante de estos dos agentes (ver Precauciones Generales). Otros tratamientos concomitantes: no se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas cuando clopidogrel se coadministró con atenolol, nifedipina o, ambas, atenolol y nifedipina. La actividad farmacológica de clopidogrel tampoco estuvo influenciada en forma significativa por la coadministración de fenobarbital, cimetidina o estrógenos. La farmacocinética de digoxina o teofilina no fue modificada por la coadministración de clopidogrel. A altas concentraciones in vitro clopidogrel inhibe el P450 (2C9). De acuerdo a ello clopidogrel puede intervenir con el metabolismo de fenitoína, tamoxifeno, tolbutamida, warfarina, torasemida, fluvastatina, y muchos agentes antiinflamatorios no esteroides, pero no hay datos con los cuales predecir la magnitud de estas interacciones. Se debe tener precaución cuando alguna de estas drogas se coadministra con clopidogrel. Además de los estudios sobre interacciones específicas antes mencionados, los pacientes que ingresaron a CAPRIE recibieron una variedad de medicaciones concomitantes que incluyeron diuréticos, agentes betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas cálcicos, agentes que disminuyen el colesterol, vasodilatadores coronarios, agentes antidiabéticos, agentes antiepilépticos y tratamiento hormonal de reemplazo sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. Interacciones entre droga/resultados de análisis de laboratorio: no se han descrito. Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad: no hubo evidencias de tumorogenecidad cuando clopidogrel se administró durante 78 semanas a ratones y 104 semanas a ratas en dosis de hasta 77mg/kg por día, lo que dio exposiciones en plasma > 25 veces que la obtenida en humanos a la dosis diaria recomendada de 75mg. El clopidogrel no fue genotóxico en cuatro pruebas in vitro (test de Ames, test de reparación de ADN en hepatocitos de ratas, ensayo de mutación genética en fibroblastos de hámster chino, y análisis de metafase de cromosomas de linfocitos humanos) y una prueba in vitro (test de micronúcleos por vía oral en ratones). Se observó que el clopidogrel no tiene efectos sobre la fertilidad de ratas machos y hembras con dosis orales de hasta 400mg/kg por día (52 veces la dosis recomendada en humanos en mg/m2. Embarazo: efectos teratogénicos: embarazo categoría B. Los estudios sobre reproducción realizados en ratones y conejos con dosis de hasta 500 y 300mg/kg/día (respectivamente, 65 y 78 veces la dosis diaria recomendada en humanos en mg/m2), no evidenciaron disminución de la fertilidad ni fototoxicidad debida al clopidogrel. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en los humanos, clopidogrel se debe utilizar durante el embarazo sólo si es estrictamente necesario. Lactancia: los estudios en ratas han demostrado que clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Dado que muchas drogas se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas serias en lactantes, se debe tomar una decisión respecto a interrumpir la lactancia o interrumpir la droga, tomando en cuenta la importancia de la misma para la madre que amamanta. Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica.

La seguridad de clopidogrel se evaluó en más de 11.300 pacientes, incluidos más de 7.000 pacientes tratados durante un año o más. La tolerancia total de clopidogrel fue similar a la aspirina, independientemente de la edad, sexo y raza, con una incidencia aproximadamente igual (13%) de pacientes en quienes se interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas. A continuación se comentan los eventos adversos clínicamente importantes observados en CAPRIE. Hemorrágicos: en pacientes que recibieron clopidogrel en CAPRIE, se presentó hemorragia gastrointestinal en una proporción del 2,0% y requirieron hospitalización el 0,7%. En pacientes que recibían aspirina, los porcentajes correspondientes fueron 2,7% y 1,1% respectivamente. La incidencia de la hemorragia intracraneal fue del 0,4% para clopidogrel en comparación con el 0,5% de la aspirina. Neutropenia/agranulocitosis: la ticlopidina, una droga químicamente similar al clopidogrel, se asocia con un porcentaje del 0,8% de neutropenia severa (menos de 450 neutrófilos/ml). Se monitoreó en forma intensiva a los pacientes del CAPRIE (ver Ensayos clínicos) para detectar neutropenia. Se observó neutropenia severa en seis pacientes, cuatro tratados con clopidogrel y dos con aspirina. Dos de los 9.599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9.586 pacientes que recibieron aspirina tuvieron recuentos de neutrófilos igual a cero. Uno de los cuatro pacientes de clopidogrel estaba recibiendo quimioterapia citotóxica, y otro se recuperó y retomó el ensayo después de interrumpir sólo en forma temporaria el tratamiento con clopidogrel. Si bien el riesgo de mielotoxicidad con clopidogrel parece así ser muy bajo, se debe considerar esta posibilidad cuando un paciente que está recibiendo clopidogrel muestra fiebre u otro signo de infección. Gastrointestinal: en total, la incidencia de eventos gastrointestinales (por ejemplo dolor abdominal, dispepsia, gastritis y constipación) en pacientes que estaban tomando clopidogrel fue de 27,1%, en comparación con el 29,8% en los que estaban tomando aspirina. La incidencia de úlceras pépticas, gástricas o duodenales fue de 0,7% para clopidogrel y de 1,2% para la aspirina. Se informaron casos de diarrea en 4,5% de los pacientes en el grupo con clopidogrel en comparación con el 3,4% en el grupo con aspirina. No obstante, estos casos raramente fueron severos (clopidogrel = 0,2% y aspirina 0,1%). La incidencia de pacientes en quienes se interrumpió el tratamiento debido a reacciones gastrointestinales adversas fue de 3,2% para clopidogrel y 4,0% para aspirina. Rash y otros trastornos cutáneos: la incidencia de trastornos en piel y apéndices en pacientes que recibían clopidogrel fue de 15,8% (0,7% serios); la proporción correspondiente en pacientes con aspirina fue de 13,1% (0,5% serios). La incidencia total de pacientes a los que se suspendió el tratamiento debido a reacciones adversas en piel y apéndices fue de 1,5% para clopidogrel y 0,8% para aspirina. A continuación se detallan los eventos adversos que se presentaron en ≥2,5% de los pacientes tratados con clopidogrel en el ensayo clínico controlado CAPRIE, independientemente de la relación con clopidogrel. La duración media fue de 20 meses con un máximo de 3 años.Entre paréntesis se muestra la incidencia de la interrupción, independientemente de su relación con el tratamiento. A continuación se numerarán otras experiencias adversas de potencial importancia que se presentaron en 1 a 2,5% de los pacientes que recibieron clopidogrel en el ensayo clínico controlado CAPRIE, independientemente de la relación con clopidogrel. En general la incidencia de estos eventos fue similar en el grupo tratado con aspirina. Trastornos del sistema nervioso autónomo: síncope, palpitaciones. Trastornos generales del organismo en su totalidad: astenia, hernia. Trastornos cardiovasculares: insuficiencia cardíaca. Trastornos del sistema nervioso central y periférico: calambres en las piernas, hipoestesia, neuralgia, parestesia, vértigo. Trastornos gastrointestinales: constipación, vómitos. Trastornos del ritmo y la frecuencia cardíaca: fibrilación auricular. Trastornos del hígado y del sistema biliar: incremento en las enzimas hepáticas. Trastornos metabólicos y nutricionales: gota, hiperuricemia, aumento de la urea. Trastornos del sistema musculoesquelético: artritis, artrosis. Trastornos plaquetarios, del sangrado y de coagulación: hemorragia GI, hematoma, disminución de las plaquetas. Trastornos psiquiátricos: ansiedad, insomnio. Trastornos de los glóbulos rojos: anemia. Trastornos del aparato respiratorio: neumonía, sinusitis. Trastornos de piel y apéndices: eccema, ulceraciones de piel. Trastornos de las vías urinarias: cistitis. Trastornos de la vista: cataratas, conjuntivitis. A continuación se enumeran otros potenciales eventos adversos serios que pueden ser de interés clínico pero que se informaron raras veces ( > 1%) en pacientes que recibieron clopidogrel, independientemente de su relación con clopidogrel. En general la incidencia de estos eventos fue similar en el grupo con aspirina. Organismo en su totalidad: reacciones alérgicas, necrosis isquémica. Trastornos cardiovasculares: edema generalizado. Trastornos gastrointestinales: úlcera gástrica perforada, gastritis hemorrágica, úlcera hemorrágica GI superior. Trastornos del hígado y del sistema biliar: hiperbilirrubinemia, hepatitis infecciosa, hígado graso. Trastornos plaquetarios, del sangrado y de coagulación: hemartrosis, hematuria, hemoptisis, hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal, hemorragia de heridas quirúrgicas, hemorragia ocular, hemorragia pulmonar, púrpura alérgica, trombocitopenia. Trastornos de los glóbulos rojos: anemia aplásica, anemia hipocrómica. Trastornos reproductivos en mujeres: menorragia. Trastornos del aparato respiratorio: hemotórax. Trastornos de piel y apéndices: erupción bullosa, rash eritematoso, rash maculopapular, urticaria. Trastornos de los glóbulos blancos y del sistema reticuloendotelial: agranulocitosis, granulocitopenia, leucemia, leucopenia, disminución de los neutrófilos. Experiencia post-marketing: la experiencia post-marketing confirma el perfil de seguridad definido durante el desarrollo clínico; se informaron reacciones de hipersensibilidad, que incluyen principalmente reacciones cutáneas (rash maculopapular o eritematoso, urticaria) y/o prurito. Se han observado muy raros casos de broncospasmo, angioedema o reacciones anafilactoideas. Como parte de la experiencia post-marketing, han sido informados muy raros casos (1/200.000 pacientes) de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT).