Cereluc met - Información, expertos y preguntas frecuentes

Agente antidiabético oral.

Indicaciones

CERELUC MET está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 que ya están siendo tratados con la combinación de pioglitazona y metformina, en aquellos cuya diabetes no está adecuadamente controlada solo con metformina o en pacientes que han respondido inicialmente a la monoterapia con pioglitazona y requieren control glucémico adicional. El manejo de la diabetes tipo 2 debe incluir también el consejo nutricional, la reducción de peso, según sea necesario, y el ejercicio. Estas medidas son importantes para mantener la eficacia del tratamiento medicamentoso.

Dosificación

General: El uso de terapia antihiperglucémica para el manejo de la diabetes tipo 2 debe ser individualizado sobre la base de la efectividad y tolerancia, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 45 mg de pioglitazona y 2.550 mg de metformina. Recomendaciones de dosificación: La selección de la dosis inicial de CERELUC MET se debe hacer teniendo en cuenta el régimen de pioglitazona y metformina que el paciente está recibiendo actualmente. Luego de comenzar con CERELUC MET o cuando se aumenta la dosis, los pacientes deben ser cuidadosamente evaluados para detectar eventos relacionados con retención de líquido (ver ADVERTENCIAS). CERELUC MET debe ser administrado en dosis divididas con las comidas para reducir los efectos colaterales asociados con la metformina. Dosis inicial en pacientes inadecuadamente controlados con monoterapia de metformina: Sobre la base de la dosis inicial usual de pioglitazona (15 - 30 mg diarios), puede comenzarse el tratamiento con CERELUC MET con 1 comprimido de 15/500 ó 15/850, 1 ó 2 veces al día, ajustados gradualmente luego de evaluar la respuesta terapéutica. Dosis inicial en pacientes que respondieron inicialmente a la monoterapia con pioglitazona y requieren control glucémico adicional: Sobre la base de la dosis inicial habitual de metformina (500 mg, 2 veces al día, u 850 mg, 1 vez al día), el tratamiento con CERELUC MET puede comenzarse con un comprimido de 15/500, 2 veces al día, ó 15/850, 1 vez al día, ajustados gradualmente luego de evaluar la respuesta terapéutica. Dosis inicial en pacientes que reciben terapia combinada con pioglitazona más metformina en comprimidos separados: Se puede comenzar el tratamiento con CERELUC MET ya sea con los comprimidos de 15/500 ó 15/850 según la dosis de pioglitazona y metformina que el paciente venía tomando. No se han realizado específicamente estudios para examinar la seguridad y eficacia de CERELUC MET en pacientes previamente tratados con otros hipoglucemiantes orales que pasan a recibir CERELUC MET. Cualquier cambio en la terapia de la diabetes tipo 2 debe ser llevado a cabo cuidadosamente y con un seguimiento adecuado, ya que pueden ocurrir cambios en el control glucémico. Se debe esperar un tiempo suficiente para evaluar si la respuesta terapéutica es apropiada. Idealmente, la respuesta debe ser evaluada usando la HbA1c, que es un mejor indicador del control glucémico a largo plazo que la glucemia en ayunas sola. La HbA1c refleja la glucemia a lo largo de los últimos 2 a 3 meses. Se recomienda que los pacientes sean tratados con CERELUC MET durante un tiempo adecuado para evaluar el cambio de la HbA1c (8 - 12 semanas), a no ser que la glucemia en ayunas se deteriore. Poblaciones especiales: No se recomienda el uso de CERELUC MET durante el embarazo o en pacientes pediátricos. La dosis inicial y de mantenimiento de CERELUC MET debe ser conservadora en pacientes de edad avanzada, debido a la posible reducción de la función renal en esta población. Todo ajuste de dosis debe ser precedido de una evaluación cuidadosa de la función renal. En general, en los pacientes ancianos, debilitados o malnutridos no se debe usar la dosis máxima de CERELUC MET. La vigilancia de la función renal es necesaria para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada con metformina (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES). No se debe iniciar el tratamiento con CERELUC MET si el paciente exhibe evidencia clínica de enfermedad hepática activa o tiene niveles séricos de transaminasas (ALT) que exceden 2,5 veces el límite normal superior (ver PRECAUCIONES). Se recomienda evaluar las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con CERELUC MET y luego periódicamente. Dosis máxima recomendada: La dosis máxima recomendada en pacientes tratados con CERELUC MET es de 45 mg de pioglitazona y 2.550 mg de metformina.

Farmacología

Acción farmacológica: A diferencia de las sulfonilureas, la pioglitazona no es un secretagogo de insulina sino que es un agonista potente y altamente selectivo del receptor peroxisómico gama activado por proliferador (PPARc). Los receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina, tales como: el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARc modula la transcripción de varios genes que responden a la insulina, involucrados en la regulación del metabolismo de la glucosa y de los lípidos. Dado que la pioglitazona aumenta los efectos de la insulina circulante, no disminuye la glucemia en modelos animales que carecen de insulina endógena. Los estudios clínicos demuestran que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes resistentes a la misma. La pioglitazona aumenta la respuesta celular a la insulina, aumenta la remoción de glucosa dependiente de insulina, mejora la sensibilidad hepática a la insulina y mejora la homeostasis de la glucosa. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina que produce la pioglitazona da como resultado menores concentraciones de glucosa en sangre, menores niveles de insulina plasmática y menores valores de HbA1c. Según los resultados de un estudio abierto, la disminución de la glucosa inducida por la pioglitazona persiste durante al menos un año. La metformina es un antihiperglucemiante oral de la familia de las biguanidas. Disminuye la glucemia en los pacientes diabéticos debido a: un aumento de la captación y utilización de glucosa por el tejido muscular y adiposo en presencia de insulina, inhibición de la gluconeogénesis hepática y disminución de la absorción intestinal de la glucosa. La metformina no estimula la secreción de insulina, por lo que no produce hipoglucemia (excepto en circunstancias especiales; ver PRECAUCIONES), y reduce el sobrepeso del diabético obeso debido a que disminuye los niveles altos de insulina. Además, ejerce un efecto lipolítico y reduce la sensación de hambre. Tiene una acción reductora de los lípidos plasmáticos, principalmente de los triglicéridos. La metformina mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, reduciendo la glucemia basal y postprandial. En estudios clínicos controlados, la pioglitazona en combinación con metformina tuvo un efecto aditivo sobre el control glucémico. En los ensayos clínicos con pioglitazona se incluyeron pacientes con anormalidades lipídicas. Los pacientes tratados con pioglitazona tuvieron una disminución de la concentración plasmática media de triglicéridos y un aumento de la concentración media de colesterol HDL, sin mostrar cambios consistentes en la concentración media de colesterol total y LDL. Resultados similares se observaron en estudios de terapia combinada con pioglitazona y metformina. Farmacocinética: Pioglitazona: Luego de la administración oral en ayunas, la pioglitazona comienza a ser dosable en suero dentro de los 30 minutos y la concentración máxima se observa dentro de las 2 horas (Tmáx). Los alimentos retardan ligeramente el Tmáx a 3 - 4 horas, pero no alteran la magnitud de la absorción. Las concentraciones séricas de pioglitazona total (pioglitazona más metabolitos activos) permanecen elevadas 24 horas después de dosis diarias únicas. Las concentraciones séricas en estado estacionario tanto de pioglitazona como de pioglitazona total se alcanzan dentro de los 7 días. En estado estacionario, 2 de los metabolitos farmacológicamente activos de la pioglitazona, los metabolitos III (M-III) y IV (M-IV), alcanzan concentraciones séricas iguales o mayores que las de pioglitazona. La concentración sérica máxima (Cmáx), el área bajo la curva (AUC) y la concentración sérica mínima (Cmín) tanto de pioglitazona como de pioglitazona total aumentan proporcionalmente con dosis entre 15 y 30 mg por día. El volumen de distribución aparente medio de la pioglitazona, luego de la administración de una dosis única es de 0,63 ± 0,41 (media ± DS) l/kg de peso corporal. La pioglitazona posee una elevada unión a las proteínas séricas (mayor a 99 %), principalmente a la albúmina. También se une a otras proteínas séricas con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV tienen también una elevada ligadura proteica (mayor a 98 %), especialmente a la seroalbúmina. La pioglitazona es ampliamente metabolizada por hidroxilación y oxidación; los metabolitos también se convierten parcialmente a conjugados glucurónidos o sulfatos. Los metabolitos M-II y M-IV (hidroxi-derivados de pioglitazona) y el M-III (ceto-derivado de pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. En estado estacionario, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende aproximadamente 30 a 50 % de las concentraciones séricas máximas totales y 20 a 25 % del AUC total. Las principales isoformas del citocromo P450 involucradas en el metabolismo hepático de la pioglitazona son CYP2C8 y CYP3A4 con la contribución de varias de otras isoformas, incluso la principalmente extrahepática CYP1A1. El ketoconazol inhibe hasta un 85 % el metabolismo de la pioglitazona in vitro a concentraciones equimolares. La pioglitazona no inhibe la actividad del P450 cuando se incuba con microsomas hepáticos humanos. La relación 6b-hidroxicortisol/cortisol urinaria medida en pacientes tratados con pioglitazona indica que ésta no es un inductor fuerte de CYP3A4. Luego de la administración oral de pioglitazona, aproximadamente 15 a 30 % se recupera en orina. La droga se excreta principalmente como metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis, ya sea sin cambios o como metabolitos, y se elimina en las heces. La vida media sérica promedio de la pioglitazona y la pioglitazona total oscila entre 3 y 7 horas, y entre 16 y 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene una depuración aparente (CL/F) que se calcula en 5 a 7 l/h. Metformina: La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de metformina administrados en ayunas es de aproximadamente 50 - 60 %. Los estudios de administración oral de comprimidos en dosis de 500 a 1.500 mg y de 850 a 2.250 mg indican que existe falta de proporcionalidad de dosis con el incremento de las dosis, debido a la disminución de la absorción. Los alimentos reducen la magnitud y retardan ligeramente la absorción de metformina, como lo indican una concentración plasmática máxima 40 % menor, un AUC 25 % menor y una prolongación de 35 minutos en el Tmáx luego de administrar un comprimido de 850 mg con alimentos en comparación con la misma dosis en ayunas. Se desconoce la relevancia clínica de este fenómeno. El volumen de distribución aparente de la metformina luego de dosis únicas de 850 mg promedió los 654 ± 358 l. La unión a proteínas de la metformina es despreciable. La metformina penetra en los eritrocitos, probablemente en función del tiempo. Con los esquemas de dosificación habituales las concentraciones del estado estacionario se alcanzan en 24 a 48 horas y son generalmente inferiores a 1 mg/ml. Durante los ensayos clínicos controlados, las concentraciones plasmáticas máximas de metformina no excedieron 5 mg/ml, aun en dosis máximas. En estudios de dosis única intravenosa en sujetos normales se demostró que la metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en humanos) ni excreción biliar. La depuración renal es aproximadamente 3,5 veces mayor que el clearance de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de metformina. Luego de la administración oral, aproximadamente el 90 % de la droga absorbida se elimina por vía renal en las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación del plasma de 6,2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa eritrocitaria es un compartimiento de distribución. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Pioglitazona: La vida media de eliminación sérica de pioglitazona, M-III y M-IV permanece sin cambios en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina entre 30 y 60 ml/minuto) a severa (clearance de creatinina menor a 30 ml/minuto) en comparación con sujetos normales. Metformina: En pacientes con función renal disminuida (según el clearance de creatinina), la vida media plasmática de la metformina se prolonga y la depuración renal disminuye en proporción con la reducción del clearance de creatinina (ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS). Dado que la metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, CERELUC MET está también contraindicado en estos pacientes. Insuficiencia hepática: Pioglitazona: En comparación con controles normales, los individuos con disminución de la función hepática (Child-Pugh Grado B/C) tienen una reducción de aproximadamente un 45 % en las concentraciones máximas promedio de pioglitazona y pioglitazona total, pero ningún cambio en los valores medios del AUC. No se debe iniciar el tratamiento con CERELUC MET si el paciente exhibe evidencia clínica de enfermedad hepática activa o tiene niveles séricos de transaminasas (ALT) que exceden 2,5 veces el límite normal superior (ver PRECAUCIONES). Metformina: No se han realizado estudios farmacocinéticos de metformina en sujetos con insuficiencia hepática. Ancianos: Pioglitazona: En sujetos ancianos sanos, las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y pioglitazona total no son significativamente diferentes, pero los valores del AUC y de la vida media terminal son ligeramente mayores que los de adultos jóvenes. Estos cambios no son de una magnitud que se pueda considerar como clínicamente relevante. Metformina: Datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en sujetos ancianos sanos sugieren que la depuración plasmática disminuye, la vida media se prolonga y la Cmáx aumenta en comparación con sujetos jóvenes sanos. A partir de estos datos, parece que el cambio en la farmacocinética de metformina con la edad se debe principalmente al cambio en la función renal. No se debe iniciar el tratamiento con CERELUC MET en pacientes de 80 años o más de edad sin haber demostrado mediante la determinación del clearance de creatinina que la función renal no está disminuida (ver ADVERTENCIAS y DOSIFICACIÓN). Niños: Pioglitazona: No hay datos farmacocinéticos disponibles en la población pediátrica. Metformina: Luego de la administración oral de un comprimido de 500 mg de metformina junto con alimentos, la media geométrica de la Cmáx y el AUC de metformina difirieron en menos del 5 % entre pacientes pediátricos con diabetes tipo 2 (de 12 a 16 años de edad) y adultos jóvenes de sexo y peso concordantes (20 a 45 años de edad), todos con función renal normal. Sexo: Pioglitazona: La media de los valores de Cmáx y AUC aumentan 20 a 60 % en mujeres. En ensayos clínicos controlados, las disminuciones de la HbA1c a partir del valor basal fue generalmente mayor para las mujeres que para los varones (promedio de la diferencia media en HbA1c 0,5 %). No obstante, no se recomienda ningún ajuste de dosis basado solamente en el sexo. Metformina: Los parámetros farmacocinéticos de metformina no difieren significativamente en sujetos normales y pacientes con diabetes tipo 2 cuando se los analiza de acuerdo al sexo. Del mismo modo, en estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico de la metformina fue comparable en hombres y mujeres. Raza: Pioglitazona: No hay datos farmacocinéticos disponibles en distintos grupos étnicos. Metformina: No se han realizado estudios de parámetros farmacocinéticos de acuerdo a la raza con metformina. En estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico de la metformina fue similar en los pacientes blancos, negros e hispánicos.

Contraindicaciones

Está contraindicado iniciar el tratamiento con CERELUC MET en pacientes con insuficiencia cardíaca Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) (ver ADVERTENCIAS). Además, CERELUC MET está contraindicado en pacientes con: 1. Enfermedad o disfunción renal (nivel de creatinina sérica: = 1,5 mg/dl [hombres], = 1,4 mg/dl [mujeres] o clearance de creatinina anormal), que puede también ser el resultado de situaciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio y septicemia (ver ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES). 2. Hipersensibilidad conocida a la pioglitazona, a la metformina o a cualquier componente del producto. 3. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética debe ser tratada con insulina. CERELUC MET debe ser suspendido transitoriamente en pacientes que van a ser sometidos a estudios radiológicos que involucran la administración intravascular de material de contraste iodado, ya que tales productos pueden producir una alteración aguda de la función renal (ver PRECAUCIONES).

Advertencias

Pioglitazona: Insuficiencia cardíaca y uso de tiazolidindionas: Las tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona) pueden desarrollar o agravar una insuficiencia cardíaca. 1. Están contraindicadas en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o severa (clasificación NYHA III o IV). 2. La administración de tiazolidindionas (rosiglitazona y pioglitazona y las asociaciones de éstas con otros fármacos) requiere de un monitoreo continuo de los profesionales de la salud para detectar la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (incluyendo aumento rápido y excesivo de peso, disnea y edema) luego del inicio de la terapia y/o al aumentar la dosis. En caso de que se presenten estos síntomas, deben recibir el manejo adecuado para la insuficiencia cardíaca. Deberá considerarse la reducción de la dosis y/o la suspensión de la droga. Si se utiliza en pacientes con insuficiencia cardíaca Clase II de la NYHA, CERELUC MET debe iniciarse a la dosis mínima aprobada. Si es necesario aumentar luego la dosis, se lo debe hacer gradualmente luego de varios meses de tratamiento con control cuidadoso del aumento del peso, edema o signos y síntomas de exacerbación de la insuficiencia cardíaca. Metformina: Acidosis láctica: La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0,08 casos/1.000 paciente-año, con aproximadamente 0,015 casos fatales/1.000 paciente-año). Los casos reportados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto la enfermedad renal intrínseca como la hipoperfusión renal, frecuentemente en un escenario de múltiples problemas médico/quirúrgicos y múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, particularmente aquéllos con insuficiencia cardíaca congestiva aguda o inestable que están en riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen un riesgo incrementado de presentar acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre ( > 5 mmol/l), disminución del pH sanguíneo, problemas en los electrólitos con un aumento del anión gap, y un aumento de la relación lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada entre las causas de la acidosis láctica, generalmente se encuentran niveles de metformina en plasma > 5 mg/ml. La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero muy seria que puede ocurrir durante el tratamiento con metformina; cuando ocurre, es fatal en aproximadamente el 50 % de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con un número de condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, y siempre que haya una hipoperfusión e hipoxemia significativa de los tejidos. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y la edad del paciente. CERELUC MET debe ser discontinuado rápidamente en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis, en caso de disfunción hepática y temporariamente en forma previa a cualquier estudio radiológico con contraste intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico (ver también PRECAUCIONES). Los niveles de lactato en plasma venoso, en ayunas, por arriba del límite superior normal pero menor que 5 mmol/l en pacientes que estén tomando CERELUC MET, no necesariamente indican acidosis láctica inminente y posiblemente puedan ser explicados por otros mecanismos tales como una diabetes mal controlada y obesidad, actividad física vigorosa o problemas técnicos en la manipulación de las muestras (ver PRECAUCIONES). Se debe sospechar la aparición de acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica y falta de evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La aparición de la acidosis láctica generalmente es sutil y acompañada solamente por síntomas no específicos tales como: malestar, mialgias, problemas respiratorios, somnolencia y malestar abdominal inespecífico. La presencia de hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes debe ser asociada con una acidosis más marcada. El paciente debe informar a su médico inmediatamente si ocurren estos síntomas (ver también PRECAUCIONES). La acidosis láctica es una emergencia médica que debe ser tratada en un hospital. En el caso de un paciente con acidosis láctica que esté tomando CERELUC MET, se debe discontinuar su uso inmediatamente y tomar medidas de soporte rápidamente. Debido a que el clorhidrato de metformina es dializable (con un clearence de hasta 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda efectuar rápidamente diálisis a fin de corregir la acidosis y remover la metformina acumulada. Tal manejo generalmente provoca una rápida reversión de los síntomas y recuperación (ver también CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES).

En ensayos clínicos en todo el mundo, más de 8.500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con pioglitazona. Más de 6.000 pacientes han sido tratados durante 6 meses o más y más de 4.500 pacientes durante 1 año o más. Más de 3.000 pacientes han recibido pioglitazona durante al menos 2 años. Los eventos adversos más comunes reportados en al menos 5 % de los pacientes en un ensayo clínico de 16 semanas en el que se comparó metformina más placebo versus metformina más 30 mg de pioglitazona fueron: infecciones respiratorias altas (15,6 y 15,5 %), diarrea (6,3 y 4,8 %), edema (2,5 y 6,0 %) y cefalea (1,9 y 6,0 %), respectivamente. La incidencia y tipo de eventos adversos reportados en al menos 5 % de los pacientes en cualquier grupo del estudio de 24 semanas que comparó 30 mg de pioglitazona más metformina con 45 mg de pioglitazona más metformina se muestran en la Tabla 1; la tasa de eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento fue de 7,8 y 7,7 %, respectivamente.La mayoría de los eventos adversos clínicos fueron similares entre los grupos tratados con pioglitazona en combinación con metformina y aquellos tratados con pioglitazona en monoterapia. Otros eventos adversos reportados en al menos 5 % de los pacientes en ensayos clínicos controlados entre placebo y monoterapia con pioglitazona incluyen mialgias (2,7 y 5,4 %), trastornos dentales (2,3 y 5,3 %), agravamiento de la diabetes mellitus (8,1 y 5,1 %) y faringitis (0,8 y 5,1 %), respectivamente. En estudios doble ciego se informó anemia en ≤ 2 % de los pacientes tratados con pioglitazona más metformina (ver PRECAUCIONES). En estudios de monoterapia, se reportó edema en 4,8 % (con dosis de 7,5 a 45 mg) de los pacientes tratados con pioglitazona versus 1,2 % de aquellos tratados con placebo. La mayor parte de estos eventos fueron considerados de intensidad leve a moderada (ver PRECAUCIONES). Se han reportado casos de desarrollo o empeoramiento de edema macular diabético con disminución de la agudeza visual (ver PRECAUCIONES). En un ensayo en más de 5.000 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular, llevado a cabo con el objetivo primario de evaluar el efecto de la pioglitazona sobre la mortalidad y morbilidad macrovascular no se encontró diferencia significativa con el placebo en la incidencia a los 3 años de eventos cardiovasculares; es decir, no hubo aumento de la mortalidad o de los eventos macrovasculares totales con pioglitazona. Anormalidades de laboratorio: Hematológicas: la pioglitazona puede causar disminuciones de la hemoglobina y el hematocrito. La metformina se ha relacionado con reducción de los niveles séricos de vitamina B12, que solo muy raramente se asocian con anemia (ver PRECAUCIONES). Niveles séricos de transaminasas: durante ensayos clínicos controlados, 14 de un total de 4.780 (0,30 %) pacientes tratados con pioglitazona tuvieron valores de ALT mayor o igual a 3 veces el límite superior normal. En la población de pacientes tratados con pioglitazona, los valores medios de bilirrubina, AST, ALT, fosfatasa alcalina y GGT estuvieron disminuidos en la visita final en comparación con el valor basal. Menos del 0,9 % de los pacientes tratados con pioglitazona fueron retirados de los ensayos clínicos en los EEUU debido a pruebas de función hepática anormales. En ensayos clínicos no hubo ningún caso de reacciones idiosincráticas a la droga que condujesen a insuficiencia hepática (ver PRECAUCIONES). Niveles de CPK: en las pruebas de laboratorio exigidas en los ensayos clínicos se observaron elevaciones esporádicas y transitorias de los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK). En 7 pacientes se notó una única elevación aislada a más de 10 veces el límite superior normal (valores de 2.150 a 11.400 UI/l). De ellos, 6 continuaron recibiendo pioglitazona, 2 habían completado la medicación en estudio en el momento de la elevación de la CPK y 1 interrumpió la medicación debido a la elevación. Estas elevaciones se resolvieron sin ninguna secuela clínica aparente. Se desconoce la relación de estos efectos con el tratamiento con pioglitazona.