Azulfidine en-tabs - Información, expertos y preguntas frecuentes

AZULFIDINE EN-TABS (sulfasalazina) es un agente antiinflamatorio y/o inmunomodulador.

Indicaciones

a) Colitis ulcerosa leve o moderada y como terapia adyuvante en la colitis ulcerosa severa. b) Para la prolongación del período de remisión entre ataques agudos de la colitis ulcerosa. c) En el tratamiento de los pacientes afectados de artritis reumatoidea que hayan respondido inadecuadamente a los salicilatos o a otras drogas antiinflamatorias no esteroideas (por ejemplo: una respuesta terapéutica insuficiente o intolerancia a un curso adecuado de dosis completas de uno o más antiinflamatorios no esteroideos). d) En el tratamiento de los pacientes pediátricos con artritis reumatoidea poliarticular que hayan respondido inadecuadamente a los salicilatos o a otras drogas antiinflamatorias no esteroideas. AZULFIDINE EN-TABS está particularmente indicado en el tratamiento de la colitis ulcerosa en pacientes que no puedan tomar comprimidos de sulfasalazina sin recubrimiento, debido a una intolerancia gástrica no causada por altos niveles de sulfapiridina y sus metabolitos en sangre (pacientes que han experimentado náuseas o vómitos con las primeras dosis del medicamento, o en pacientes donde la reducción de la dosis no alivie los efectos adversos gastrointestinales). En pacientes con artritis reumatoidea o artritis reumatoidea juvenil, el reposo y el tratamiento de fisioterapia deberán continuarse en los casos en que estén indicados. A diferencia de los antiinflamatorios, la sulfasalazina no produce una respuesta inmediata. Se recomienda un tratamiento concomitante con analgésicos o antiinflamatorios no esteroideos hasta alcanzar los niveles necesarios de AZULFIDINE EN-TABS.

Dosificación

La dosis debe ser ajustada individualmente de acuerdo a la tolerancia del paciente a la medicación y la respuesta al tratamiento. Los comprimidos deben ser ingeridos intactos, preferentemente después de la comida y no deben ser pulverizados o partidos. Colitis ulcerosa: terapia inicial: adultos: 3 a 4 gramos diarios en dosis divididas con intervalos no mayores a 8 horas. Es aconsejable iniciar el tratamiento con la dosis más baja, por ejemplo: 1 a 2 gramos/día, a fin de reducir los riesgos de aparición de intolerancia gástrica. Si la dosis diaria supera los 4 gramos para alcanzar el efecto terapéutico deseado, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que aparezcan efectos adversos. Niños mayores a 6 años: 40 a 60mg/kg de peso corporal cada 24 horas, que se administran divididos en 3 a 6 dosis diarias. Terapia de mantenimiento: adultos: 2 gramos por día. Niños mayores a 6 años: 30mg/kg de peso corporal cada 24 horas, divididos en 4 dosis diarias. La respuesta terapéutica a la colitis ulcerosa aguda deberá valorarse de acuerdo con criterios clínicos, incluyendo la presencia de fiebre, cambios en el peso corporal, y el grado y la frecuencia de diarrea y sangrado. También podrá ser evaluado por sigmoideoscopía o por biopsias. A menudo es necesario continuar la medicación aún cuando los síntomas clínicos, incluyendo la diarrea, hayan sido controlados. Cuando el examen endoscópico confirma una mejoría satisfactoria, la dosis de AZULFIDINE EN-TABS deberá ser reducida a los niveles de la dosis de mantenimiento. Si la diarrea reapareciese, la dosis deberá incrementarse a los niveles de dosis que fueron efectivos previamente. AZULFIDINE EN-TABS está particularmente indicado en pacientes que no puedan tomar comprimidos de sulfasalazina sin recubrimiento, debido a intolerancia gástrica (por ejemplo: anorexia, náuseas). Si después de las primeras dosis de AZULFIDINE EN-TABS se observan síntomas de intolerancia gástrica (anorexia, náuseas, vómitos, etc.) es probable que se deban a los altos niveles séricos de sulfapiridina total; estos síntomas pueden aliviarse reduciendo a la mitad la dosis diaria de AZULFIDINE EN-TABS y posteriormente aumentándola en forma gradual a lo largo de varios días. Si la intolerancia gástrica continúa, se debe suspender la administración del fármaco durante 5 a 7 días y luego comenzar a administrarlo nuevamente a una dosis diaria más baja. Artritis reumatoidea en adultos: 2 gramos por día administrados en 2 dosis. Se recomienda comenzar el tratamiento con una dosis baja, por ejemplo: 0,5 a 1 gramo por día, para reducir las posibilidades de aparición de intolerancia gástrica. Se sugiere un esquema de dosificación en el cuadro presentado más abajo. En artritis reumatoidea, el efecto de AZULFIDINE EN-TABS puede ser determinado por el grado de mejora en la cantidad y extensión de las articulaciones activamente inflamadas. Se ha observado una respuesta terapéutica dentro de las 4 semanas de tratamiento con AZULFIDINE EN-TABS. Sin embargo, en algunos pacientes la aparición de mejoría puede aparecer a las 12 semanas de tratamiento. Si la respuesta después de 12 semanas de tratamiento no es la adecuada, se debe pensar en la posibilidad de incrementar la dosis diaria de AZULFIDINE EN-TABS. Se recomienda un cuidadoso seguimiento del paciente cuando se administran dosis mayores a 2 gramos por día.Artritis reumatoidea juvenil de curso poliarticular: niños de 6 años de edad o mayores: 30 a 50mg/kg diarios divididos en 2 dosis. Usualmente la dosis máxima es de 2 gramos por día. Para reducir una posible intolerancia gástrica, podrá comenzarse con un cuarto o un tercio de la dosis de mantenimiento planeada e ir incrementándola semanalmente hasta alcanzar la dosis en un mes. Algunos pacientes pueden ser sensibles al tratamiento con sulfasalazina. Varios tratamientos de desensibilización han sido reportados como efectivos en 34 de 53 pacientes, 7 de 8 pacientes y 19 de 20 pacientes. Los mismos consisten en comenzar con una dosis diaria inicial de 50 a 250mg de sulfasalazina y duplicarla cada 4 a 7 días hasta alcanzar los niveles terapéuticos deseados. Si los síntomas de sensibilidad al tratamiento reaparecieran, el mismo deberá ser discontinuado. El tratamiento de desensibilización no deberá ser aplicado en pacientes con antecedentes previos de agranulocitosis, o aquellos pacientes que hayan experimentado reacciones de tipo anafiláctico al recibir previamente sulfasalazina.

Farmacología

Farmacodinamia: el mecanismo de acción de la sulfasalazina (SSZ) y sus metabolitos, el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) y la sulfapiridina (SP) continúa bajo investigación, pero puede asociarse a sus efectos inmunomodulador y/o antiinflamatorio, que han sido observados en modelos animales e in vitro; a su afinidad por el tejido conectivo, y/o a la alta concentración que alcanza en los fluidos séricos, hígado y paredes intestinales, tal como se demuestra en estudios autorradiográficos en animales. En la colitis ulcerosa, los estudios clínicos en los que se utilizó la administración por vía rectal de SSZ, SP y 5-ASA indicaron que la principal acción terapéutica puede residir en la fracción 5-ASA. Se desconoce el aporte relativo del fármaco madre y de los principales metabolitos a la artritis reumatoidea. Farmacocinética: estudios realizados in vivo han demostrado que la biodisponibilidad absoluta de la sulfasalazina administrada por vía oral es menor al 15%. Una vez en el intestino, es metabolizada por bacterias intestinales a SP y a 5-ASA. De las dos especies formadas, la SP es relativamente bien absorbida por el intestino y ampliamente metabolizada, mientras que el 5-ASA es mucho menos absorbida. Absorción: después de la administración oral de 1g de SSZ a 9 hombres sanos, menos del 15% de una dosis de SSZ se absorbe como fármaco madre. Se han encontrado concentraciones séricas detectables de SSZ en los voluntarios sanos 90 minutos después de la administración de la dosis. La concentración máxima luego de la administración oral de SSZ ocurre entre las 3 y 12 horas posteriores a la ingestión, con un pico promedio de concentración de 6mg/ml a las 6 horas. Comparativamente, los picos de SP y 5-ASA en plasma se alcanzan a las 10 horas post-ingestión. Esta prolongación del tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima es indicativa del tránsito gastrointestinal hacia el intestino inferior, donde se produce el metabolismo mediado por las bacterias. La SP aparentemente se absorbe bien en el colon, con una biodisponibilidad estimada del 60%. En este mismo estudio, el 5-ASA se absorbe en un grado mucho menor en el tracto gastrointestinal, con una biodisponibilidad estimada del 10% al 30%. Distribución: luego de la inyección intravenosa, el volumen de distribución calculado (Vdss) para SSZ fue 7,5 ± 1,6 L. La SSZ circula unida a la albúmina en más del 99,3%, mientras que la SP circula unida a la albúmina sólo en un 70%. La acetilsulfapiridina (AcSP), el principal metabolito de la SP, circula unida a proteínas plasmáticas en un 90%. Metabolismo: la SSZ es metabolizada por bacterias intestinales a SP y 5-ASA. Aproximadamente un 15% de la dosis es absorbida y metabolizada en el hígado a los mismos metabolitos. La vida media en plasma de SSZ es de 7,6 ± 3,4 horas. El metabolismo de la SP es vía acetilación para formar la AcSP. La velocidad de metabolización de SP a AcSP depende del fenotipo acetilador. En acetiladores rápidos, la vida media plasmática de SP es 10,4 hs, mientras que en acetiladores lentos es de 14,8 hs. La SP puede ser también metabolizada a 5-OH-sulfapiridina (SPOH) y N-acetil-5-OH-sulfapiridina. El 5-ASA se metaboliza principalmente, tanto en el hígado como en el intestino, al ácido N-acetil-5-aminosalicílico, a través de una vía dependiente del fenotipo de no acetilación. Debido a los bajos niveles plasmáticos que produce el 5-ASA después de la administración oral, no es posible realizar una estimación confiable de la vida media plasmática. Excreción: tanto lo absorbido como SP y 5-ASA, como sus metabolitos, son eliminados por orina como metabolitos libres o conjugados con glucuronato. El 5-ASA está en su mayor parte en el intestino y se excreta como 5-ASA y acetil-5-ASA con las heces. El clearance de SSZ luego de inyección intravenosa es de 1 l/hora. El clearance renal es del 37% del clearance total. Poblaciones especiales: pacientes ancianos: en los pacientes mayores afectados por artritis reumatoidea se observa un aumento en la vida útil plasmática de SSZ, SP y sus metabolitos, y su impacto clínico es aún desconocido. Pacientes pediátricos: pocos estudios realizados en niños menores de 4 años de edad afectados por colitis ulcerosa o enfermedad inflamatoria intestinal han sido reportados en la literatura médica. Si se relacionan estas poblaciones con las poblaciones de enfermos adultos con respecto a la farmacocinética de SSZ y SP, se observa una pobre correlación con la edad o la dosis. Hasta la fecha no se han realizado estudios de farmacocinética para determinar si existen diferencias farmacocinéticas significativas entre los niños afectados por artritis reumatoidea juvenil y los pacientes adultos afectados por la misma patología. Status de acetilación: el metabolismo de SP a AcSP es mediado por enzimas polimórficas que tienen dos poblaciones bien diferenciadas: una de metabolizadores rápidos y otra, de metabolizadores lentos. Aproximadamente el 60% de la población caucásica puede ser clasificada como poseedora de un fenotipo de acetilación lenta. Estos sujetos muestran una vida media plasmática prolongada para la SP (14,8 horas vs. 10,4 horas) seguida de altos niveles plasmáticos y una acumulación de mayores niveles plasmáticos de SP con respecto a los acetiladores rápidos. Las implicancias clínicas al respecto no son claras. No obstante, en un estudio farmacocinético en el cual se determinó el status de acetilación pudo observarse que los sujetos acetiladores lentos de SP mostraron una mayor incidencia de efectos adversos. Sexo: parece no tener una relación significativa con respecto al porcentaje y/o sobre la estructura de los metabolitos de SSZ, SP o 5-ASA.

Contraindicaciones

AZULFIDINE EN-TABS está contraindicado en: pacientes con hipersensibilidad a la sulfasalazina y sus metabolitos, y a sulfonamidas o salicilatos; en pacientes con obstrucción urinaria o intestinal; pacientes con porfiria, ya que las sulfonamidas pueden precipitar un ataque agudo.

Advertencias

AZULFIDINE EN-TABS sólo debería usarse luego de una evaluación crítica en pacientes con daño renal o hepático o con discrasias sanguíneas. Se han reportado muertes asociadas a la administración de sulfasalazina por reacciones de hipersensibilidad, agranulocitosis, anemia aplásica, otras discrasias sanguíneas, daño renal y hepático, cambios irreversibles neuromusculares y del SNC y alveolitis fibrosante. La presencia de signos clínicos como dolor de garganta, fiebre, palidez, púrpura o ictericia pueden ser indicativos de mielosupresión, hemólisis o hepatotoxicidad. Se deben realizar frecuentemente, recuentos sanguíneos completos, así como análisis de orina con detallado examen microscópico en todos los pacientes que reciben AZULFIDINE EN-TABS (ver Pruebas de laboratorio). Discontinuar el tratamiento con sulfasalazina mientras espere los resultados de los análisis de sangre. Se ha observado oligospermia e infertilidad en hombres tratados con sulfasalazina; sin embargo, la suspensión de la medicación parece revertir estos efectos. La sulfasalazina oral inhibe la absorción y el metabolismo del ácido fólico y puede causar deficiencia de ácido fólico, la cual podría provocar alteraciones sanguíneas serias (por ej.: macrocitosis y pancitopenia). La administración a pacientes pediátricos con artritis reumatoidea juvenil sistémica puede producir una reacción similar a la enfermedad del suero; por lo tanto, la sulfasalazina no está recomendada en estos pacientes.

Las reacciones adversas más comúnmente asociadas al tratamiento con sulfasalazina en pacientes con colitis ulcerosa son: anorexia, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, gastritis, y oligospermia aparentemente reversible. Esto ocurre en un tercio de los pacientes. Reacciones adversas similares fueron asociadas al uso de sulfasalazina en el tratamiento de artritis reumatoidea en adultos, aunque ha habido una mayor incidencia de algunas reacciones. En estudios de artritis reumatoidea, se han reportado las siguientes reacciones adversas comunes: náuseas (19%), dispepsia (13%), rash (13%), cefaleas (9%), dolor abdominal (8%), vómitos (8%), fiebre (5%), mareos (4%), estomatitis (4%), prurito (4%), análisis de función hepática anormal (4%), leucopenia (3%), y trombocitopenia (1%). Un informe reveló una tasa de supresión de la inmunoglobulina del 10%, la cual fue lentamente reversible y raramente estuvo acompañada de observaciones clínicas. En general, las reacciones adversas en los pacientes con artritis reumatoidea juvenil son similares a las que se observan en los pacientes adultos con artritis reumatoidea, con excepción de la alta frecuencia de un síndrome similar a la enfermedad del suero en la artritis reumatoidea juvenil de curso sistémico (ver Precauciones, Uso en pediatría). En un estudio clínico se informó una tasa de supresión de la inmunoglobulina del 10% aproximadamente. Se han informado los siguientes eventos adversos en los pacientes tratados con sulfasalazina (clasificados por órgano o sistema). Infecciones e infestaciones: meningitis aséptica, colitis pseudomembranosa. Desórdenes del sistema linfático y sanguíneo: agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia, macrocitosis, anemia megaloblástica, pancitopenia, trombocitopenia (ver Advertencias y Precauciones). Desórdenes del sistema inmune: enfermedad del suero. Desórdenes metabólicos y nutricionales: pérdida del apetito. Desórdenes psiquiátricos: depresión. Desórdenes del sistema nervioso: mareos, encefalopatía, cefaleas, neuropatía periférica, alteraciones del olfato, alteraciones del gusto, mielitis transversa, convulsiones, síndrome de cauda equina, síndrome de Guillain-Barré, neuropatía periférica, vértigo, insomnio, ataxia, alucinaciones, somnolencia. Desórdenes del laberinto y el oido: tinnitus, pérdida de la audición. Desórdenes cardíacos: pericarditis, cianosis. Desórdenes respiratorios, torácicos y del mediastino: alveolitis fibrosante, enfermedad intersticial del pulmón, infiltración eosinofílica, tos, disnea, neumonitis con o sin eosinofilia. Desórdenes gastrointestinales: dolor abdominal, agravamiento de la colitis ulcerosa, malestar gástrico, diarrea, náuseas, pancreatitis, vómitos, diarrea hemorrágica, deterioro de la absorción de ácido fólico, deterioro de la absorción de digoxina y enterocolitis neutropénica. Desórdenes hepatobiliares: insuficiencia hepática, hepatitis fulminante, hepatitis, aumento de las enzimas hepáticas. Desórdenes de la piel y tejidos subcutáneos: necrólisis epidérmica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens-Johnson, rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos, pustuloderma tóxica, alopecia, eritema, exantema, dermatitis exfoliativa, líquen plano, fotosensibilidad, prurito, urticaria. Desórdenes musculoesqueléticos y del tejido conectivo: lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, artralgia, lesiones transitorias de la columna espinal posterior. Desórdenes renales y urinarios: síndrome nefrótico, nefritis intersticial, cristaluria (ver Advertencias y Precauciones) hematuria, proteinuria, nefrosis tóxica con oliguria y anuria, nefritis, infecciones del tracto urinario y síndrome urémico-hemolítico. Desórdenes del sistema reproductivo y mamario: oligospermia reversible (ver Advertencias y Precauciones). Desórdenes generales y en el sitio de administración: edema facial, fiebre, decoloración amarillenta de la piel y de los líquidos corporales. Investigaciones: inducción de autoanticuerpos. Otras reacciones menos frecuentes son prurito, urticaria, rash, fiebre, anemia de los cuerpos de Heinz, anemia hemolítica y cianosis, las cuales pueden registrarse con una frecuencia de 1 en 30 pacientes o inferior. La experiencia sugiere que con una dosis diaria de 4g o más o con niveles séricos totales de sulfapiridina superiores a 50mg/ml, la incidencia de reacciones adversas tiende a aumentar. Experiencia post-comercialización: durante la etapa posterior a la aprobación del uso de productos que contienen (o se metabolizan en) mesalamina, en la práctica clínica, se han informado los eventos mencionados más abajo. Debido a que se trata de informes voluntarios de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar la frecuencia. Se ha decidido incluir estos eventos debido a la combinación de gravedad, frecuencia de informe o potencial relación causal con la mesalamina: gastrointestinales: informes de hepatotoxicidad, incluyendo aumento de los parámetros del hepatograma (SGOT/AST, SGPT/ALT, GGT, LDH, fosfatasa alcalina, bilirrubina), ictericia, ictericia colestásica, cirrosis y posible daño hepatocelular, incluyendo necrosis hepática e insuficiencia hepática. Algunos de estos casos fueron fatales. También se informó un caso similar al síndrome de Kawasaki, que incluyó alteraciones de la función hepática.