Avastin - Información, expertos y preguntas frecuentes

Bevacizumab.

Indicaciones

AVASTIN (bevacizumab) está indicado en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas para el tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. AVASTIN está indicado en combinación con paclitaxel o docetaxel para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de mama metastásico. AVASTIN está indicado, asociado a quimioterapia basada en platino, para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado no resecable, metastásico o recidivante, salvo los que tengan un tipo histológico con predominio de células escamosas. AVASTIN está indicado en combinación con interferón alfa-2a para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de células renales avanzado y/o metastásico. AVASTIN está indicado en monoterapia en el tratamiento de pacientes con recidiva de glioblastoma (Grado IV según la OMS), después de un tratamiento anterior con temozolomida.

Dosificación

General: AVASTIN debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el empleo de medicamentos antineoplásicos. Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente. La dosis inicial debe administrarse en infusión intravenosa durante 90 minutos. Si se tolera bien la primera infusión, la segunda puede administrarse durante 60 minutos. Si se tolera bien la infusión de 60 minutos, todas las infusiones siguientes se pueden administrar durante 30 minutos. Las infusiones de AVASTIN no deben administrarse o mezclarse con soluciones de glucosa (ver Incompatibilidades). No se debe administrar en infusión intravenosa rápida ni en bolo. Carcinoma metastásico de colon o de recto (CCRm): la dosis recomendada de AVASTIN es de 5mg/kg o 10mg/kg de peso corporal administrados como infusión intravenosa una vez cada 2 semanas o de 7,5mg/kg o 15mg/kg de peso corporal administrados una vez cada 3 semanas. No se recomienda la reducción de la dosis en caso de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, el tratamiento debe interrumpirse permanente o temporalmente como se indica en Precauciones. Cáncer de mama metastásico (CMm): la dosis recomendada de AVASTIN es de 10mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas o de 15mg/kg de peso corporal una vez cada 3 semanas administrados como infusión intravenosa.Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): AVASTIN se administra en combinación con quimioterapia basada en platino durante 6 ciclos de tratamiento, seguido de AVASTIN en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada de AVASTIN es de 7,5mg/kg o 15mg/kg de peso corporal administrados como infusión intravenosa una vez cada 3 semanas. En los pacientes con CPNM se ha demostrado el beneficio clínico con las dosis tanto de 7,5mg/kg como de 15mg/kg. Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (CRm): la dosis recomendada de AVASTIN es de 10mg/kg de peso corporal administrados como infusión intravenosa una vez cada dos semanas. Gliobastoma/grado IV según la OMS): la dosis recomendada de AVASTIN es de 10mg/kg de peso corporal cada 2 semanas como infusión intravenosa. Se aconseja continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad. Los datos existentes no avalan la dosis de 15mg/kg cada 3 semanas. Glioblastoma/Grado IV según las OMS: la dosis recomendada de AVASTIN es de 10mg/kg de peso corpaoral cada 2 semanas como infusión intravenosa. Se aconseja continuar el tratamiento hasta la progre´ión de la enfermedad. Los datos existentes no avalan la dosis de 15mg/kg cada 3 semanas. Poblaciones especiales: niños y adolescentes: no se ha estudiado la seguridad y eficacia en niños y adolescentes. AVASTIN no está recomendado para su empleo en niños debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Ancianos: no es necesario un ajuste de dosis en los ancianos. Insuficiencia renal: no se ha estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: no se ha estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática. Preparación para la administración: AVASTIN no contiene ningún conservante antimicrobiano, por lo tanto, se debe tener precaución para asegurar la esterilidad de la disolución preparada. La solución de AVASTIN solamente debe ser preparada por un profesional de la salud en condiciones asépticas. Extraer la cantidad necesaria de bevacizumab y diluir con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% hasta el volumen requerido para la administración. La concentración de la solución final de bevacizumab debe mantenerse dentro del intervalo de 1,4-16,5mg/ml. Se deberá desechar toda porción no utilizada del vial, ya que este producto no contiene conservantes. Los productos de uso parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración, para descartar la presencia de partículas o cambios de color. No se ha observado ninguna incompatibilidad entre AVASTIN y el equipo de infusión o las bolsas de cloruro de polivinilo o polilefina.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes. Hipersensibilidad a los productos derivados de células de ovario de hámster chino (CHO) o a otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados. Embarazo.

Incompatibilidades

Se ha observado que el perfil de degradación de bevacizumab depende de la concentración cuando se diluye con soluciones de dextrosa (5%).

Interacciones

Efecto de agentes antineoplásicos en la farmacocinética de bevacizumab: no se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes en la disponibilidad de AVASTIN con la administración concomitante de quimioterapia según los resultados de un análisis de farmacocinética poblacional. En los pacientes tratados con AVASTIN en monoterapia no hubo diferencia en el clearance de AVASTIN en comparación con los pacientes tratados con AVASTIN en combinación con un régimen de IFL en bolo. El efecto de la administración concomitante de otras quimioterapias sobre el clearance de AVASTIN no se considera clínicamente significativo. Efecto de bevacizumab en la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos: los resultados de un estudio de interacción farmacológica demostraron que bevacizumab no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de irinotecán y de su metabolito activo SN38. Los resultados de un estudio en pacientes con cáncer colorrectal metastásico demostraron que bevacizumab no tiene un efecto relevante en la farmacocinética de capecitabina y de sus metabolitos, ni en la farmacocinética de oxaliplatino, lo que se determinó midiendo los niveles de platino libre y total. Los resultados de un estudio en pacientes con cáncer renal demostraron que bevacizumab no tiene un efecto significativo en la farmacocinética del interferón alfa-2a. Se investigó el posible efecto de bevacizumab en la farmacocinética de cisplatino y gemcitabina en pacientes con CPNM no escamoso. Los resultados del ensayo demostraron que bevacizumab no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de cisplatino. Debido a la gran variabilidad interindividual y a la disponibilidad de muestras limitadas para análisis, los resultados de este ensayo no permiten extraer conclusiones firmes acerca del efecto de bevacizumab en la farmacocinética de gemcitabina. Combinación de bevacizumab y maleato de sunitinib:en dos ensayos clínicos de carcinoma de células renales metastásico se notificó anemia hemolítica microangiopática (MAHA) en 7 de 19 pacientes tratados con la combinación de bevacizumab (10mg/kg cada 2 semanas) y maleato de sunitinib. MAHA es un trastorno hemolítico que se puede presentar con fragmentación de glóbulos rojos, anemia y trombocitopenia. Además, en algunos pacientes se observó hipertensión (incluyendo crisis hipertensiva), creatinina elevada y síntomas neurológicos. Todos estos acontecimientos fueron reversibles tras el retiro de bevacizumab y maleato de sunitinib. Radioterapia: no se han establecido la seguridad y la eficacia de la administración concomitante de radioterapia y AVASTIN.

El perfil de seguridad global de AVASTIN® está basado en los datos de más de 3.500 pacientes con varios tipos de cáncer, tratados en su mayoría con AVASTIN® en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos. Los efectos adversos más severos asociados con AVASTIN® fueron: perforaciones gastrointestinales (ver Precauciones). Hemorragia, incluyendo hemorragia pulmonar/hemoptisis, más frecuente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (ver Precauciones). Tromboembolismo arterial (ver Precauciones). En los ensayos clínicos las reacciones adversas observadas globalmente con mayor frecuencia en pacientes tratados con AVASTIN® fueron: hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal. Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hipertensión y proteinuria durante la terapia con AVASTIN® probablemente sea dosis-dependiente. La Tabla 10 enumera las reacciones adversas asociadas con el uso de AVASTIN® en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Estas reacciones se han producido en el grupo de AVASTIN® con una frecuencia superior a la del brazo control, por lo menos con una diferencia del 2% (reacciones NCI-CTC de Grados 3-5) o del 10% (reacciones NCI-CTC de Grados 1-5), en por lo menos uno de los ensayos clínicos pivotales. Las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 10 se clasifican en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, ®.Información adicional sobre reacciones adversas graves seleccionadas: perforaciones gastrointestinales: se ha asociado el uso de AVASTIN® con casos graves de perforación gastrointestinal o fístulas. En los ensayos clínicos se han notificado casos de perforación gastrointestinal con una incidencia de menos del 1% en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de pulmón no microcítico y de hasta un 2% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se han observado también casos de perforación gastrointestinal en pacientes con glioblastoma recaído. Se ha notificado desenlace fatal en aproximadamente un tercio de los casos graves de perforaciones gastrointestinales, lo que representa entre el 0,2% y el 1% de todos los pacientes tratados con AVASTIN®. Se registró diferencia en el tipo y gravedad de estas reacciones, comprendiendo desde la presencia de aire libre detectada en radiografía simple de abdomen, que se resolvió sin necesidad de tratamiento, hasta la perforación intestinal con absceso abdominal y desenlace fatal. Algunos casos ya presentaban inflamación intrabdominal subyacente como consecuencia de úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o de colitis asociada con quimioterapia. Fístulas: el uso de AVASTIN® se ha asociado con casos graves de fístulas, incluyendo acontecimientos con desenlace fatal. Se han notificado fístulas gastrointestinales en ensayos clínicos con una incidencia de hasta el 2% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, aunque también se informaron con menor frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer. En varias indicaciones se observaron casos poco frecuentes (≥0,1% y ®, produciéndose la mayoría de los casos dentro de los primeros 6 meses de terapia. Cicatrización de heridas: debido a que AVASTIN® puede tener un impacto negativo en la cicatrización de heridas, se excluyeron de los ensayos clínicos de Fase III los pacientes que se habían sometido a cirugía mayor en los últimos 28 días. En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de color o recto, los pacientes que habían sido sometidos a cirugía mayor entre los 28 y los 60 días antes de iniciar la terapia con AVASTIN® no presentaron un aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria ni se observaron complicaciones en la cicatrización de heridas. Se comprobó que si los pacientes estaban siendo tratados con AVASTIN® en el momento de la cirugía presentaban un aumento del riesgo de hemorragia posoperatoria o complicaciones en la cicatrización de heridas en los 60 días siguientes a la cirugía mayor. La incidencia osciló entre el 10% (4/40) y el 20% (3/15). En los ensayos de cáncer de mama localmente recidivante y metastásico se observaron complicaciones en la cicatrización de heridas de Grados 3-5 en el 1,1% de los pacientes tratados con AVASTIN® más paclitaxel y en ninguno de los pacientes tratados sólo con paclitaxel. Hipertensión: en los ensayos clínicos se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión (todos los grados) de hasta un 34% en los pacientes tratados con AVASTIN® comparado con hasta un 14% en los pacientes tratados con el comparador. La hipertensión de Grados 3 y 4 (que requiere medicación antihipertensiva oral) se produjo en 3% al 17,9% de los pacientes tratados con AVASTIN®. La hipertensión de Grado 4 (crisis hipertensiva) se manifestó en hasta un 1% de los pacientes tratados con AVASTIN® y quimioterapia comparado con hasta el 0,2% de los pacientes que recibían quimioterapia sola. En general, la hipertensión se controló adecuadamente con antihipertensivos orales como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales de calcio. Rara vez fue necesaria la interrupción del tratamiento con AVASTIN® o la hospitalización. Se han notificado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales tuvieron desenlace fatal. No existe una correlación entre el riesgo de hipertensión asociada con el tratamiento con AVASTIN® y las características basales de los pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante. Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR): se han notificado casos raros de pacientes tratados con AVASTIN® que han desarrollado signos y síntomas que concuerdan con el Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR), un trastorno neurológico raro, el cual se puede presentar con los siguientes signos y síntomas, entre otros: convulsiones, cefaleas, estado mental alterado, alteraciones visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. Proteinuria: en los ensayos clínicos, se han notificado casos de proteinuria en un intervalo desde el 0,7% hasta el 38% de los pacientes tratados con AVASTIN®. La gravedad de la proteinuria varió desde clínicamente asintomática, transitoria, indicios de proteinuria hasta síndrome nefrótico, siendo la gran mayoría de los casos proteinuria de Grado 1. Se registró proteinuria de Grado 3 en ®. En la mayoría de los ensayos clínicos donde los niveles de proteínas en la orina fueron ≥2g/24 horas, el tratamiento con AVASTIN® fue suspendido hasta la recuperación de niveles Hemorragia: en los ensayos clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de episodios hemorrágicos de Grados 3-5 según la escala NCI-CTC osciló desde 0,4% hasta 5% en los pacientes tratados con AVASTIN®, comparado con hasta un 2,9% de los pacientes del grupo de quimioterapia control. Los episodios hemorrágicos observados en los ensayos clínicos fueron en su mayoría hemorragias asociadas con el tumor y hemorragias mucocutáneas menores (por ejemplo, epistaxis). Hemorragias asociadas con el tumor: la hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o masiva se ha observado principalmente en ensayos con pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Los posibles factores de riesgo incluyen histología de células escamosas, tratamiento con fármacos antirreumáticos/antiinflamatorios, tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con AVASTIN®, historial médico previo de aterosclerosis, localización del tumor central y cavitación de tumores antes o durante el tratamiento. Las únicas variables que mostraron una correlación estadísticamente significativa con la hemorragia fueron el tratamiento con AVASTIN® y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPNM con un tipo histológico diagnosticado de células escamosas o con histología de tipo celular mixto con predominio de células escamosas se excluyeron de los ensayos Fase III posteriores, mientras que se incluyeron los pacientes con histología tumoral desconocida. En pacientes con CPNM, excluyendo los que tenían una histología con predominio de células escamosas, se observaron reacciones de todos los grados con una frecuencia de hasta el 9% en los pacientes tratados con AVASTIN® más quimioterapia comparado con el 5% de aquellos tratados con quimioterapia sola. Las reacciones de Grados 3-5 se registraron en hasta el 2,4% de los pacientes tratados con AVASTIN® más quimioterapia comparado con ®. Lo más frecuente fueron casos de epistaxis de Grado 1 según la escala NCI-CTC que duraron menos de 5 minutos, se resolvieron sin necesidad de tratamiento médico y no requirieron ningún cambio en el régimen de tratamiento con AVASTIN®. Los datos clínicos de seguridad sugieren que la incidencia de hemorragias mucocutáneas menores (por ejemplo, epistaxis) puede ser dependiente de la dosis. Asimismo, con menor frecuencia se produjeron casos de hemorragias mucocutáneas menores en otras localizaciones, tales como hemorragia gingival o hemorragia vaginal. Tromboembolismo: tromboembolismo arterial: en los pacientes tratados con AVASTIN® en todas las indicaciones, se observó un aumento en la incidencia de acontecimientos tromboembólicos arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares, infartos de miocardio, ataques isquémicos transitorios y otros acontecimientos tromboembólicos arteriales. En los ensayos clínicos, la incidencia global de los acontecimientos tromboembólicos arteriales fue de hasta un 3,8% en los brazos que incluyeron AVASTIN® comparado con hasta el 1,7% en los brazos de quimioterapia control. Se notificó desenlace fatal en el 0,8% de los pacientes tratados con AVASTIN® comparado con el 0,5% de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Se informaron accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios) en hasta el 2,3% de los pacientes tratados con AVASTIN® en combinación con quimioterapia comparado con el 0,5% de aquellos tratados con quimioterapia sola. Se registró infarto de miocardio en el 1,4% de los pacientes tratados con AVASTIN® en combinación con quimioterapia comparado con el 0,7% de aquellos tratados con quimioterapia sola. En el ensayo clínico AVF2192g se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no eran candidatos para el tratamiento con irinotecán. En este ensayo se observaron acontecimientos tromboembólicos arteriales en el 11% (11/100) de los pacientes comparado con el 5,8% (6/104) en el grupo de quimioterapia control. Tromboembolismo venoso: la incidencia de acontecimientos tromboembólicos venosos en los ensayos clínicos fue similar en los pacientes tratados con AVASTIN® en combinación con quimioterapia comparado con aquellos que recibieron solamente la quimioterapia control. Los acontecimientos tromboembólicos venosos incluyen trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y tromboflebitis. En los ensayos clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de acontecimientos tromboembólicos venosos osciló desde 2,8% hasta 17,3% de los pacientes tratados con AVASTIN® en comparación con el 3,2% hasta 15,6% de los controles. Se han notificado acontecimientos tromboembólicos venosos de Grados 3-5 en hasta un 7,8% de los pacientes tratados con quimioterapia + bevacizumab en comparación con hasta un 4,9% en aquellos tratados con quimioterapia sola. Los pacientes que han sufrido un acontecimiento tromboembólico venoso pueden tener un riesgo mayor de recurrencia con AVASTIN® en combinación con quimioterapia que con quimioterapia sola. Insuficiencia Cardíaca Congestiva (ICC): en los ensayos clínicos con AVASTIN® se observó Insuficiencia Cardíaca Congestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha, aunque tuvo lugar predominantemente en pacientes con cáncer de mama metastásico. En 4 ensayos de Fase III se observó ICC de Grado 3 o mayor. La ICC fue comunicada en hasta el 3,5% de los pacientes tratados con AVASTIN en combinación con quimioterapia comparado con hasta el 0,9% en los brazos control. Tras la terapia clínica apropiada, se registró una mejoría de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda en la mayoría de estos pacientes que desarrollaron ICC durante los ensayos de mBC. En la mayoría de los ensayos clínicos con AVASTIN® se excluyeron los pacientes con ICC preexistente de Grados II-IV de la NYHA (New York Heart Association); por lo tanto, no se dispone de información relacionada con el riesgo de agravamiento de la ICC en esta población. La exposición previa a antraciclinas y/o la radiación previa sobre la pared torácica puede ser un posible factor de riesgo para el desarrollo de ICC. Hipersensibilidad/reacciones a la infusión: en algunos ensayos clínicos se informaron reacciones anafilácticas y de tipo anafilatoide con mayor frecuencia en pacientes tratados con AVASTIN® en combinación con quimioterapia que con quimioterapia sola. La incidencia de estas reacciones en algunos ensayos clínicos con AVASTIN es frecuente (hasta en un 5%). Otras reacciones adversas notificadas durante la experiencia poscomercialización: perforación del septum nasal, hipertensión pulmonar. Pacientes ancianos: en los ensayos clínicos randomizados, la edad mayor de 65 años estaba asociada con un aumento del riesgo de acontecimientos tromboembólicos arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios e infartos de miocardio. Otras reacciones durante el tratamiento con AVASTIN® que se observaron con una mayor frecuencia en pacientes mayores de 65 años fueron leucopenia y trombocitopenia de Grados 3-4; y neutropenia, diarrea, náuseas, cefalea y fatiga de todos los grados en comparación con los de edad menor de 65 años. No se observó un aumento en la incidencia de otras reacciones, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones en la cicatrización, hipertensión, proteinuria, insuficiencia cardíaca congestiva y hemorragia, en los pacientes ancianos (mayores de 65 años) tratados con AVASTIN® en comparación con los pacientes menores de 65 años tratados con AVASTIN®. Alteraciones de laboratorio: la disminución del recuento de neutrófilos y del recuento de glóbulos blancos y la presencia de proteínas en la orina pueden estar asociadas con el tratamiento con AVASTIN®. En los ensayos clínicos, globalmente, las siguientes anomalías de laboratorio de Grados 3 y 4 aparecieron en pacientes tratados con AVASTIN® con por lo menos 2% de diferencia en comparación con los grupos control correspondientes: hiperglucemia, disminución de hemoglobina, hipopotasemia, hiperpotasemia, hiponatremia, disminución del recuento de glóbulos blancos, aumento de la Razón Normalizada Internacional (INR).Experiencia poscomercialización: