Adriblastina - Información, expertos y preguntas frecuentes

Antibiótico citotóxico.

Indicaciones

ADRIBLASTINA está indicado en el tratamiento de: leucemia linfoblástica aguda. Leucemia mieloide aguda. Tumor de Wilms. Neuroblastoma. Sarcoma de tejidos blandos y óseos. Cáncer de mama (incluso como componente de una terapia adyuvante en mujeres con evidencia de compromiso de ganglios linfáticos axilares luego de la resección de un cáncer de mama primario). Cáncer de ovario. Cáncer de células transicionales de vejiga. Cáncer gástrico. Enfermedad de Hodgkin. Linfoma maligno. Cáncer broncogénico entre los cuales el tipo histológico de células pequeñas es el que mejor ha respondido en comparación con otros tipos celulares. Cáncer de tiroides.

Dosificación

La doxorubicina debe ser administrada a través de una tubuladura de infusión intravenosa de flujo libre (solución de cloruro de sodio 0,9% o de glucosa 5%), durante no menos de 3 minutos y no más de 10 minutos, para minimizar el riesgo de trombosis o de extravasación perivenosa. No se recomienda una inyección directa, debido al riesgo de extravasación, la cual podría ocurrir aún en presencia de un retorno de sangre adecuado al aspirar con la aguja. La doxorubicina se administra comúnmente por vía intravenosa. Administración intravenosa: la dosis total de doxorubicina por ciclo puede variar de acuerdo con su empleo en regímenes específicos (como agente único o en combinación con otras drogas citotóxicas) y de acuerdo con la indicación. Dosis de inicio en regímenes estándares: como agente único, la dosis inicial recomendada en adultos es de 60-75mg/m2 por ciclo. La dosis inicial total puede ser administrada en una dosis única, o dividida en tres días consecutivos, o fraccionada en días 1 y 8. Si la recuperación de la toxicidad inducida por doxorubicina es normal (particularmente la mielosupresión y la mucositis), cada ciclo puede repetirse cada 3 o 4 semanas. La administración de doxorubicina en régimen semanal de 10-20mg/m2 también ha demostrado ser eficaz. Si la doxorubicina se emplea en combinación con otras drogas citotóxicas, la dosis recomendada es de 30-60mg/m2 por ciclo. En leucemias agudas, la dosis recomendada es de 2,4mg/kg de peso corporal (aprox. 75 a 90mg/m2) ya que la aplasia medular es un logro terapéutico deseado. Esta dosis se divide en tres días consecutivos (un ciclo) y el intervalo entre ciclos es determinado por los resultados del estudio de la médula ósea y la sangre periférica y no debe ser menor a 10 días. Terapia adyuvante: en un estudio aleatorizado de gran dimensión, conducido por el proyecto nacional de adyuvantes quirúrgicos para mama e intestino (NSABP B-15, por sus siglas en inglés) de pacientes con cáncer de mama precoz con compromiso de ganglios linfáticos axilares (ver Reacciones adversas y Farmacología, estudios clínicos), el régimen de dosificación de combinación AC (doxorubicina 60mg/m2 y ciclofosfamida 600mg/m2) fue administrado intravenosamente el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 21 días. Se administraron cuatro ciclos de tratamiento. Disfunción hepática: se recomienda reducción de dosis en pacientes con los siguientes parámetros de laboratorio: bilirrubina 1,2 a 3mg/dl: ½ de la dosis de inicio recomendada. Bilirrubina mayor a 3mg/dl: ¼ de la dosis de inicio recomendada. La doxorubicina no debe ser administrada en pacientes con severo daño hepático. Otras poblaciones especiales: dosis iniciales menores o intervalos interciclos mayores deben ser considerados en pacientes muy pretratados, niños, ancianos, obesos o pacientes con infiltración tumoral de la médula ósea. Administración intravesical: la doxorubicina intravesical puede emplearse en el tratamiento del cáncer superficial de vejiga o en la profilaxis para reducir la recidiva luego de resección transuretral. La administración intravesical no es adecuada para el tratamiento de tumores invasivos que han penetrado la capa muscular de la pared de la vejiga. Instilaciones de 30-50mg en 25-50ml de solución fisiológica son recomendadas. En el caso de toxicidad local (cistitis química), la dosis debe ser instilada en 50-100ml de solución fisiológica. Los pacientes pueden continuar recibiendo instilaciones a intervalos semanales o mensuales. La doxorubicina debe ser instilada usando un catéter y retenida intravesicalmente durante 1 a 2 horas. Durante la instilación, el paciente debe ser rotado para asegurar que la mucosa vesical de la pelvis tenga un contacto más extenso con la solución. Para evitar una dilución indebida por la orina, el paciente debe recibir instrucciones de no tomar ningún líquido durante las 12 horas previas a la instilación. Asimismo, debe recibir instrucciones de evacuar al finalizar la instilación. Incompatibilidades: la doxorubicina no debe ser mezclada con otras drogas. Debe evitarse el contacto de la droga con soluciones alcalinas, ya que esto puede causar la hidrólisis de la misma. La doxorubicina no debe mezclarse con heparina debido a la incompatibilidad química que puede llevar a precipitación de la droga. Modo de preparación: el contenido de los frascos ampolla se halla bajo presión negativa para minimizar la formación del aerosol durante la reconstitución: se debe tener precaución al insertar la aguja. Debe evitarse la inhalación de cualquier aerosol producido durante la reconstitución. Se recomiendan las siguientes normas de protección válidas para todos los citotóxicos: personal entrenado (las embarazadas deberán abstenerse de manipular el medicamento). Uso de material de protección (máscaras, guantes descartables y guardapolvos). Deberá trabajarse en un área específica para reconstitución (preferiblemente en un sistema de flujo laminar), protegida por papel absorbente y descartable de base plástica. Todos los insumos utilizados para la reconstitución, administración o limpieza, incluidos los guantes, deberán colocarse en bolsas de residuos descartables especiales para su incineración posterior por alta temperatura. El contacto accidental con la piel o los ojos deberá tratarse inmediatamente mediante lavado abundante con agua y atención médica. La solución del liofilizado es conveniente reconstituirla con: 5ml de agua para inyección en la ADRIBLASTINA DR 10mg 25ml de agua para inyección en la ADRIBLASTINA DR 50mg.

Farmacología

Acción farmacológica: la doxorubicina es un antibiótico citotóxico derivado de antraciclina, aislado de cultivos del Streptomyces peucetius var. caesius. Recientes evidencias experimentales parecen indicar que la intercalación de las antraciclinas en el ADN produce una ruptura mediada por la topoisomerasa-II; también forma radicales libres, los cuales están implicados en la cardiotoxicidad. Otro sitio de acción de la doxorubicina puede ser a nivel de la membrana celular. Estudios de cinética celular han demostrado que la doxorubicina es activa en todo el ciclo celular, incluida la interfase. Farmacocinética: absorción: la doxorubicina no es absorbida por el tracto gastrointestinal. Dado que la droga es extremadamente irritante para los tejidos, debería ser administrada por vía intravenosa. La administración intravesical ha demostrado ser eficaz; siguiendo esta vía de administración, el pasaje a la circulación sistémica carece de significancia. Distribución: la vida media de distribución inicial es de aproximadamente 5 minutos, lo que sugiere una captación tisular rápida de la doxorubicina, siendo su eliminación desde los tejidos lenta, como lo refleja su vida media terminal de 20 a 48 horas. El volumen de distribución en el estado estacionario varía desde 809 hasta 1.214l/m2, indicando una extensa captación de la droga por los tejidos. La unión a las proteínas plasmáticas de la doxorubicina y su metabolito principal, el doxorubicinol, es de aproximadamente 74 a 76% y es independiente de la concentración plasmática de doxorubicina hasta 1,1mg/ml. La doxorubicina fue excretada en la leche de una paciente amamantando, con una concentración pico alcanzada en la leche 24 horas después del tratamiento, siendo aproximadamente 4,4 veces mayor que la concentración plasmática correspondiente. La doxorubicina fue detectable en la leche hasta 72 horas después de la terapia con 70mg/m2 de doxorubicina, administrada como una infusión intravenosa de 15 minutos y 100mg/m2 de cisplatino como una infusión intravenosa de 26 horas. La concentración pico de doxorubicinol en la leche a las 24 horas, fue 0,11mg/ml y el área bajo la curva (ABC) hasta las 24 horas fue de 9,0mg.h/ml, siendo el ABC de la doxorubicina 5,4mg.h/ml. La doxorubicina es rápida y ampliamente distribuida en los compartimientos extravasculares; sin embargo, no atraviesa la barrera hematoencefálica en cantidades detectables. Metabolismo: la reducción enzimática en la posición 7 y la escisión del azúcar daunosamina produce agliconas que se acompañan de la formación de radicales libres, cuya producción local puede contribuir a la actividad cardiotóxica de la doxorubicina. La disposición del doxorubicinol (DOX-OL) en los pacientes está limitada por la velocidad de formación, siendo la vida media terminal del DOX-OL similar a la de la doxorubicina. La exposición relativa al DOX-OL, o sea, la relación entre el ABC del DOX-OL y el ABC de la doxorubicina, comparada con los valores del rango de la doxorubicina, varía entre 0,4 y 0,6. Excreción: la depuración plasmática está en el rango de 324 a 809ml/min/m2 y ocurre principalmente por metabolismo y excreción biliar. Aproximadamente el 40% de la dosis aparece en la bilis en 5 días, mientras que solamente del 5 al 12% de la droga y sus metabolitos aparecen en la orina durante el mismo período. En la orina, Farmacocinética en poblaciones especiales: pediátrica: después de la administración de dosis de 10 a 75mg/m2 de doxorubicina a 60 niños y adolescentes, cuyas edades variaban desde 2 meses hasta 20 años, la depuración de la doxorubicina promedió 1.443 ± 114ml/min/m2. Un análisis adicional demostró que la depuración en 52 niños mayores de 2 años (1.540ml/min/m2) estaba aumentada en comparación con la de los adultos. Sin embargo, la depuración en los lactantes menores de 2 años (813ml/min/m2) estaba disminuida en comparación con la de los otros niños mayores y se aproximó al rango de los valores de depuración determinados en los adultos (ver Dosificación y Advertencias). Geriátrica: por lo que se ha evaluado de la farmacocinética en la edad avanzada (=65 años de edad), no se requerirían ajustes de dosis basados en la edad. Sexo: un estudio clínico publicado, involucrando 6 hombres y 21 mujeres sin tratamiento previo con antraciclinas, reportó una mediana de depuración de doxorubicina significativamente más alta en los hombres, en comparación con las mujeres (1.088ml/min/m2 versus 433ml/min/m2). Sin embargo, la vida media de eliminación terminal era más prolongada en los hombres que en las mujeres (54 versus 35 horas). Raza: la influencia de la raza sobre la farmacocinética de la doxorubicina no ha sido evaluada. Deterioro hepático: la depuración de la doxorubicina y el doxorubicinol se vio disminuida en pacientes con deterioro de la función hepática (ver Dosificación, Disfunción hepática). Deterioro renal: la influencia de la función renal sobre la farmacocinética de la doxorubicina no ha sido evaluada. Estudios clínicos: la eficacia de los regímenes que contienen doxorubicina en la terapia adyuvante del cáncer de mama precoz se estableció principalmente en base a la información recolectada en un metaanálisis publicado en 1998 por el grupo colaborativo de pruebas en cáncer temprano de mama (EBCTCG, por sus siglas en inglés). El EBCTCG obtuvo sus datos primarios de todos los estudios relevantes realizados, publicados y no publicados, de cáncer de mama en estadios tempranos y las actualizaciones regulatorias de esos análisis. Los puntos finales principales de los estudios de quimioterapia adyuvante fueron supervivencia libre de enfermedad (LSE) y supervivencia total (ST). El metaanálisis permitió realizar comparaciones de la quimioterapia con ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo (CMF) y sin quimioterapia (19 estudios incluyendo 7.523 pacientes) y comparaciones de regímenes conteniendo doxorubicina con CMF como un control activo (6 estudios incluyendo 3.510 pacientes). Los estimados agrupados de SLE y ST de esos estudios se usaron para calcular la eficacia del CMF con relación a no instaurar ningún tratamiento. El índice de riesgo de SLE para el CMF, comparado con no administrar quimioterapia, fue 0,76 (IC 95% 0,71-0,82) y para ST fue 0,86 (IC 95% 0,80-0,93). En base a un estimado conservador del efecto de CMF (-2 desvíos estándar, IC 95% del índice de riesgo) y 75% de retención del efecto del CMF sobre el SLE, se determinó que los regímenes que contienen doxorubicina se podrían considerar como no inferiores al CMF si + 2 desvíos estándar, IC 95% del índice de riesgo, era menor que 1,06, es decir, no más que 6% peor que el CMF. Un cálculo similar para la ST, requeriría un margen de no-inferioridad de 1,02. Seis estudios aleatorizados del metaanálisis EBCTCG compararon los regímenes que contienen doxorubicina con el CMF. Se evaluó un total de 3.510 mujeres con cáncer de mama precoz y compromiso de ganglios linfáticos axilares; aproximadamente el 70% de ellas eran premenopáusicas y el 30% eran postmenopáusicas. Para el momento del metaanálisis, habían ocurrido 1.745 primeras recurrencias y 1.348 muertes. Los análisis demostraron que los regímenes que contienen doxorubicina retuvieron por lo menos un 75% del efecto adyuvante histórico sobre la SLE y eran eficaces. El índice de riesgo para la SLE (dox: CMF) fue 0,91 (IC 95% 0,82-1,01) y para la ST fue 0,91 (IC 95% 0,81-1,03). El más grande de los 6 estudios del metaanálisis EBCTCG, un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto (NSABP B-15), se efectuó en aproximadamente 2.300 mujeres (80% premenopáusicas; 20% postmenopáusicas) con cáncer de mama precoz y compromiso de ganglios linfáticos axilares. En este estudio, se compararon 6 ciclos del CMF convencional con 4 ciclos de doxorubicina y ciclofosfamida (AC) y 4 ciclos de AC seguidos por 3 ciclos de CMF. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en términos de SLE o ST.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la doxorubicina y a otros componentes del producto o a otras antraciclinas o antracenedionas. Los casos en los cuales los pacientes no deberían ser tratados con doxorubicina intravenosa son: mielosupresión persistente. Marcada disfunción hepática. Tratamiento previo con dosis acumulativas máximas de doxorubicina, daunorubicina, epirubicina o idarubicina y/u otra antraciclina/antracenediona. Insuficiencia miocárdica severa. Infarto miocárdico previo. Arritmias severas. Embarazo y lactancia. Los casos en los cuales los pacientes no deberían ser tratados con doxorubicina intravesical son: infecciones del tracto urinario. Inflamación vesical. Hematuria.

Advertencias

Generales: el tratamiento con doxorubicina debe ser realizado por médicos experimentados en el uso de terapias citotóxicas. Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas del tratamiento citotóxico anterior (tales como estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infecciones generalizadas) antes de comenzar el tratamiento con doxorubicina. El clearance sistémico de doxorubicina está reducido en pacientes obesos ( > 130% del peso corporal ideal). Función cardíaca: la cardiotoxicidad es un riesgo conocido del tratamiento con antraciclinas. Puede manifestarse como eventos tempranos (agudos) o tardíos (retardados). Eventos tempranos (agudos): la cardiotoxicidad temprana de doxorubicina consiste fundamentalmente en taquicardia sinusal y/o anomalías del ECG, como cambios inespecíficos en el segmento ST y onda T. Taquiarritmias, incluyendo contracciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular, bradicardia, así como bloqueo auriculoventricular y bloqueo de rama han sido informados. Estos efectos no predicen usualmente el desarrollo subsecuente de cardiotoxicidad tardía, raramente presentan relevancia clínica y generalmente no requieren suspender el tratamiento con doxorubicina. Eventos tardíos (retardados): la cardiotoxicidad retardada usualmente se desarrolla en etapas tardías del tratamiento con doxorubicina o dentro de los 2 o 3 meses posteriores a la finalización de éste mismo, pero también hay descripciones de estos eventos varios meses a años luego de completado el tratamiento. La cardiomiopatía tardía se manifiesta por reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda y/o signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) como: disnea, edema pulmonar, edema por declive, cardiomegalia, hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope cardíaco. La falla cardíaca que amenaza la vida es la forma más severa de cardiomiopatía inducida por antraciclinas y representa una toxicidad acumulativa dosis limitante de la droga. La función cardíaca debe evaluarse antes de comenzar un tratamiento con doxorubicina y monitorearse durante éste para minimizar el riesgo de un deterioro cardíaco severo intercurrente. El riesgo puede reducirse mediante monitoreos constantes de la fracción de eyección ventricular izquierda durante el curso del tratamiento, con una discontinuación rápida de la doxorubicina ante el primer signo de deterioro funcional. El método de cuantificación más apropiado para evaluaciones repetidas de la función cardíaca incluye la angiografía con radionucleidos (MUGA) o el ecocardiograma. Una evaluación basal cardíaca con ECG y MUGA o ecocardiograma se recomiendan especialmente en pacientes con factores de riesgo para cardiotoxicidad. Estas determinaciones deben ser repetidas, particularmente si se alcanzan altas dosis acumulativas de doxorubicina. El método de evaluación seleccionado debe ser siempre el mismo durante el seguimiento. Como regla general, en pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo basal normal, una disminución absoluta de más del 10% o una declinación por debajo del nivel límite inferior normal son indicadores de un deterioro de la función cardíaca y la continuación del tratamiento debe ser cuidadosamente evaluada. La probabilidad de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva es estimada en 1-2% a una dosis acumulativa de 300mg/m2; esta probabilidad se incrementa lentamente hasta la dosis máxima acumulativa de 450-550mg/m2. Luego, el riesgo de desarrollar ICC se incrementa rápidamente, por lo que se recomienda no exceder la dosis acumulativa máxima de 550mg/m2. Los factores de riesgo para el desarrollo de cardiotoxicidad incluyen enfermedad cardiovascular activa o latente, radioterapia previa o concomitante en el área mediastino/pericardio, terapia previa con antraciclinas/antracenedionas o uso concomitante de cualquier otra droga que altere la contractilidad del miocardio, o drogas cardiotóxicas (por ejemplo, trastuzumab). Las antraciclinas, incluyendo doxorubicina, no deben ser administradas en combinación con otros agentes cardiotóxicos, a menos que la función cardíaca del paciente sea cuidadosamente monitoreada. Los pacientes que reciben antraciclinas luego de suspender el tratamiento con otros agentes cardiotóxicos, especialmente aquellos con vidas medias prolongadas como el trastuzumab, pueden presentar un aumento del riesgo de desarrollar cardiotoxicidad. La vida media del trastuzumab es de aproximadamente 28,5 días y puede persistir en la circulación hasta por 24 semanas. Por lo tanto, los médicos deben evitar el uso de una terapia basada en antraciclinas por 24 semanas después de suspender un tratamiento con trastuzumab, siempre que sea posible. Si las antraciclinas son utilizadas antes de este período, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca. El monitoreo de la función cardíaca debe ser particularmente estricto en pacientes que reciben altas dosis acumulativas y en aquellos con factores de riesgo. Sin embargo, la toxicidad cardíaca por doxorubicina podría ocurrir a dosis acumulativas menores, con o sin factores de riesgo presentes. Los niños y adolescentes tienen un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad retardada después de la administración de la doxorubicina. Las mujeres podrían estar en mayor riesgo que los hombres. Para monitorear estos efectos, se recomienda realizar evaluaciones cardiológicas periódicas de seguimiento. Es probable que la toxicidad de la doxorubicina y otras antraciclinas o antracenedionas sea aditiva. Toxicidad hematológica: al igual que con otros agentes citotóxicos, doxorubicina puede producir mielosupresión. El perfil hematológico debe ser evaluado antes y durante cada ciclo de terapia, y debe incluir recuento diferencial de leucocitos. Una leucopenia y/o granulocitopenia dosis dependiente y reversible es la manifestación más importante de la toxicidad hematológica y es el efecto agudo dosis limitante más común. La leucopenia y neutropenia generalmente alcanzan su nadir entre los días 10 y 14 luego de administrar doxorubicina y el recuento de leucocitos/neutrófilos retorna a valores normales, en la mayoría de los casos, alrededor del día 21. Las plaquetas y los glóbulos rojos también deben monitorearse. Pueden ocurrir también trombocitopenia y anemia. Las consecuencias clínicas de la severa mielosupresión incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia, anemia sintomática, hipoxia tisular y muerte. Riesgo de leucemia secundaria: leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, ha sido reportada en pacientes tratados con antraciclinas (incluyendo doxorubicina). La leucemia secundaria es más común cuando hay asociación con drogas que dañan el ADN, en combinación con radioterapia, en sujetos intensamente pretratados con drogas citotóxicas o cuando se han escalado dosis de antraciclinas. El período de latencia hasta el desarrollo de estas leucemias puede ser de entre 1 y 3 años. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: la doxorubicina fue genotóxica en una batería de tests in vitro e in vivo. Un incremento de la incidencia de tumores mamarios fue informado en ratas y una tendencia a demora o bloqueo de la maduración del folículo ovárico ha sido descripto en perras. En mujeres, puede causar infertilidad durante la administración. Puede ocasionar amenorrea. La ovulación y la menstruación reaparecen al finalizar la terapia, aunque puede ocurrir menopausia prematura. En estudios con animales, la doxorubicina demostró toxicidad en los órganos reproductores masculinos, produciendo atrofia testicular, degeneración difusa de los túbulos seminíferos e hipospermia. La doxorubicina es mutagénica y puede inducir daño cromosómico en espermatozoides humanos. La oligospermia o azoospermia pueden ser permanentes, aunque en ocasiones los recuentos de espermatozoides retornan a valores normales en algunas circunstancias. Esto puede ocurrir hasta varios años después de finalizado el tratamiento. Los hombres en terapia con doxorubicina deben emplear métodos efectivos de contracepción. Gastrointestinal: la doxorubicina es emetogénica. La mucositis generalmente aparece en forma temprana luego de administrar la droga, y si es severa, puede progresar en pocos días a ulceraciones mucosas. La mayoría de los pacientes se recuperan de este evento adverso a la tercera semana del tratamiento. Función hepática: la principal vía de eliminación de la doxorubicina es el sistema hepatobiliar. La bilirrubina sérica total debe ser evaluada antes de iniciar el tratamiento y durante éste. Los pacientes con elevación de los valores de bilirrubina pueden presentar una eliminación más lenta de la droga, con un incremento de la toxicidad general. Se recomienda reducir la dosis en este tipo de pacientes. Los pacientes con severo daño hepático no deberían ser tratados con doxorubicina. Efectos en el sitio de inyección: puede producirse una flebosclerosis como resultado de la inyección en un vaso sanguíneo pequeño o de repetidas inyecciones en la misma vena. El cumplimiento de los procedimientos de administración recomendados puede minimizar el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de inyección. Extravasación: la extravasación de doxorubicina durante la administración intravenosa puede producir dolor local, severas lesiones tisulares (vesiculación, celulitis) y necrosis. Si se producen signos o síntomas de extravasación durante la administración, debe interrumpirse inmediatamente la infusión de la droga. Síndrome de lisis tumoral: la doxorubicina puede inducir el desarrollo de hiperuricemia como consecuencia del intenso catabolismo de las purinas que acompaña a la rápida lisis de células neoplásicas inducida por drogas (síndrome de lisis tumoral). El monitoreo de los niveles de uricemia, potasio, fosfato de calcio y creatinina sérica debe efectuarse desde el inicio del tratamiento. La hidratación, alcalinización de orina y profilaxis con alopurinol previenen la hiperuricemia y pueden minimizar las complicaciones potenciales del síndrome de lisis tumoral. Efectos inmunosupresores/ incremento en la susceptibilidad a las infecciones: la administración de vacunas vivas o vivas-atenuadas a los pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluida la doxorubicina, puede resultar en infecciones graves o fatales. La vacunación con una vacuna viva debe ser evitada en los pacientes que reciben doxorubicina. Las vacunas muertas o inactivadas se pueden administrar; sin embargo, la respuesta a estas vacunas puede verse disminuida. Otras: la doxorubicina puede potenciar la toxicidad de otros tratamientos antitumorales. Se ha reportado exacerbación de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida e incremento de la toxicidad hepática por 6-mercaptopurina. También se ha descripto potenciación de toxicidad por radiaciones (miocardio, mucosas, piel e hígado). Al igual que con otros agentes citotóxicos, tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia pulmonar (a veces fatal), han sido informados en forma casual con el uso de doxorubicina. Precauciones y advertencias adicionales con otras vías de administración: vía intravesical: la administración de doxorubicina por esta vía puede producir síntomas de cistitis química (disuria, poliuria, nocturia, estranguria, hematuria, molestia vesical, necrosis de la pared vesical) y constricción vesical. Interacciones con medicamentos: la doxorubicina puede ser usada en combinación con otros agentes citotóxicos; en estos casos, se debe considerar la posibilidad de toxicidad aditiva, por ejemplo cuando se use con otras drogas mielotóxicas. El uso concomitante de drogas citotóxicas con otros agentes de este tipo que hayan sido reportados como potencialmente cardiotóxicos (ej.: 5-fluorouracilo y/o ciclofosfamida), así como también el uso concomitante de otros compuestos cardioactivos (ej.: drogas bloqueantes de los canales de calcio), requiere un monitoreo cercano de la función cardíaca durante el tratamiento. Cambios en la función hepática inducidos por terapias concomitantes pueden afectar el metabolismo, farmacocinética, eficacia terapéutica y/o toxicidad de la doxorubicina. El paclitaxel puede ocasionar elevación de las concentraciones plasmáticas de la doxorubicina y/o sus metabolitos cuando se administra antes de la doxorubicina. Ciertos datos indican que este efecto es menor cuando la antraciclina es administrada antes del paclitaxel. Se observaron incrementos (21-47%) y ningún cambio en el área bajo la curva de doxorubicina durante el tratamiento concomitante de doxorubicina con sorafenib 400mg dos veces por día. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida. Embarazo: la doxorubicina es embriotóxica y teratogénica en ratas y es embriotóxica y abortiva en conejos. No hay adecuada información proveniente de estudios bien controlados sobre su uso en mujeres durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas sobre el potencial riesgo al feto y recomendarles evitar quedar embarazadas durante el tratamiento. Si su uso fuera necesario durante el embarazo, deberán evaluarse cuidadosamente los beneficios potenciales versus los posibles riesgos al feto. Lactancia: la doxorubicina es excretada en la leche materna. Debería evitarse la lactancia durante el tratamiento con doxorubicina. Los hombres en tratamiento con doxorubicina también deben ser advertidos sobre los posibles efectos en la fertilidad. Efectos sobre la capacidad de conducir y operar máquinas: el efecto de la doxorubicina sobre la capacidad para manejar y utilizar máquinas no ha sido evaluado sistemáticamente.

Las siguientes reacciones adversas han sido informadas en relación con el tratamiento con doxorubicina: infecciones e infestaciones: infección, sepsis/septicemia. Neoplasmas benignos y malignos: leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda. Trastornos de la sangre y el sistema linfático: leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia. Trastornos del sistema inmunológico: anafilaxis. Trastornos del metabolismo y la nutrición: anorexia, deshidratación, hiperuricemia. Trastornos oculares: conjuntivitis/queratitis, lagrimeo. Trastornos cardíacos: taquicardia sinusal, taquiarritmias, bloqueo auriculoventricular y de rama, insuficiencia cardíaca congestiva. Trastornos vasculares: sofocos, flebitis, tromboflebitis, tromboembolismo, shock, hemorragia. Trastornos gastrointestinales: náuseas/vómitos, mucositis/estomatitis, hiperpigmentación de la mucosa oral, esofagitis, dolor abdominal, erosiones gástricas, sangrado del tracto gastrointestinal, diarrea, colitis. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: alopecia, toxicidad local, rash/prurito, alteraciones en la piel, hiperpigmentación de la piel y uñas, fotosensibilidad, hipersensibilidad de la piel irradiada (reacción a desafío de radiación), urticaria, eritema acral, eritrodisestesia palmo-plantar. Trastornos renales y urinarios: coloración roja de la orina, durante 1 a 2 días luego de la administración. Trastornos del sistema reproductivo y las mamas: amenorrea, oligospermia, azoospermia. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: malestar/astenia, fiebre, escalofríos. Investigaciones: anormalidades ECG, disminuciones asintomáticas de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, alteraciones en los niveles de transaminasas. Reacciones adversas en pacientes con cáncer de mama temprano recibiendo terapia adyuvante conteniendo doxorubicina: se recolectó la información de seguridad de aproximadamente 2.300 mujeres, quienes participaron en un estudio abierto, aleatorizado (NSABP B-15), de evaluación del uso de AC (adriamicina + ciclofosfamida) versus CMF en el tratamiento del cáncer de mama precoz, con compromiso de ganglios linfáticos axilares. Los eventos adversos más relevantes reportados en este estudio fueron compatibles con el perfil de seguridad de eventos adversos de la doxorubicina. Los eventos adversos adicionales incluyeron: investigaciones: aumento de peso.