Actos m - Información, expertos y preguntas frecuentes

Antidiabético.

Indicaciones

ACTOS M está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 que ya están siendo tratados con una combinación de pioglitazona y metformina o cuya diabetes no esté siendo adecuadamente tratada con metformina solamente, o para aquellos pacientes que han respondido inicialmente a la pioglitazona y necesitan un mayor control de la glucemia. El tratamiento de la diabetes tipo 2 también deberá incluir asesoramiento nutricional, reducción de peso, según sea necesario, y ejercicio. Estos esfuerzos son importantes no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para mantener la eficacia del tratamiento farmacológico.

Dosificación

General: el tratamiento hipoglucemiante en los pacientes con diabetes tipo 2 debe personalizarse en base a la eficacia y la tolerancia, sin exceder el máximo diario recomendado de pioglitazona de 45mg y de metformina de 2.550mg. Recomendaciones de dosis: la selección de la dosis inicial de ACTOS M debe basarse en el régimen actual del paciente de pioglitazona y/o metformina. Luego de iniciar el tratamiento con ACTOS M, o al aumentar la dosis, los pacientes deberán ser controlados cuidadosamente, para descartar los eventos adversos relacionados con la retención de líquido (ver Advertencias, Clorhidrato de pioglitazona) ACTOS M debe administrarse en dosis diarias divididas, con las comidas, para reducir los efectos colaterales de tipo gastrointestinal asociados con la metformina. Dosis inicial para pacientes inadecuadamente controlados con la metformina como monoterapia: en base a la dosis inicial habitual de pioglitazona (15-30mg diarios), ACTOS M puede iniciarse con el comprimido de 15mg/500mg o 15mg/850mg una o dos veces al día, y ajustarse gradualmente después de evaluar si la respuesta al tratamiento es adecuada. Dosis inicial para pacientes que inicialmente respondieron a la pioglitazona como monoterapia y exigen un control glucémico adicional: en base a las dosis iniciales habituales de metformina (500mg dos veces al día u 850mg al día), ACTOS M puede iniciarse con 15mg/500mg dos veces al día o 15mg/850mg una vez al día, y ajustarse gradualmente después de evaluar si la respuesta al tratamiento es adecuada. Dosis inicial en pacientes que cambian del tratamiento combinado de pioglitazona con metformina como comprimidos separados: ACTOS M puede iniciarse con comprimidos de 15mg/500mg o 15mg/850mg en base a la dosis de pioglitazona y metformina ya usadas en el tratamiento. No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y la eficacia de ACTOS M en pacientes antes tratados con otros agentes hipoglucemiantes orales y que cambiaron a ACTOS M. Cualquier cambio en el tratamiento de diabetes tipo 2 debe resolverse con un monitoreo cuidadoso y adecuado ya que se pueden producir cambios en el control de la glucemia. Se debe dar el tiempo suficiente para evaluar si la respuesta al tratamiento es adecuada. Lo preferible sería que la respuesta al tratamiento se evalúe usando el nivel de A1C, que es un mejor indicador de control de glucemia a largo plazo que el solo uso de la glucemia en ayunas. La A1C refleja la glucemia durante los últimos dos a tres meses. En la práctica clínica, se recomienda que los pacientes sean tratados con ACTOS M durante un plazo adecuado para evaluar los cambios en la A1C (8-12 semanas) salvo que el control de la glucemia, medido por medio de la glucemia en ayunas, se deteriore. Poblaciones especiales de pacientes: no se recomienda administrar ACTOS M durante el embarazo o a pacientes pediátricos. La dosis inicial y de mantenimiento de ACTOS M debe ser conservadora en los pacientes con edad avanzada, debido a su potencial de tener una función renal reducida. Cualquier ajuste de dosis debe basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal. Generalmente, los pacientes de edad avanzada, los pacientes debilitados o desnutridos no deben recibir la dosis máxima de ACTOS M. El monitoreo de la función renal es necesario para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada con la metformina, particularmente en las personas de edad avanzada (ver Advertencias, Clorhidrato de metformina y Precauciones generales, Clorhidrato de metformina). El tratamiento con ACTOS M no se debe iniciar si los pacientes presentan evidencias clínicas de enfermedad hepática activa o aumento de los niveles de transaminasas séricas (TGP mayor de 2,5 veces el límite superior del rango normal) al comienzo del tratamiento (ver Precauciones generales, Clorhidrato de pioglitazona y Farmacología, Poblaciones especiales, Insuficiencia hepática). Se recomienda monitorear las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de iniciar tratamiento con ACTOS M y luego periódicamente (ver Precauciones generales, Clorhidrato de pioglitazona y Precauciones, Análisis de laboratorio). Máxima dosis recomendada: ACTOS M Comprimidos se presenta en dosis de 15mg de pioglitazona y 500mg de metformina o en 15mg de pioglitazona y 850mg de metformina para administración oral. La máxima dosis diaria recomendada de pioglitazona es de 45mg. La máxima dosis diaria recomendada de metformina es de 2.550mg en adultos.

Farmacología

Mecanismo de acción: ACTOS M combina dos agentes hipoglucemiantes con diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, clorhidrato de pioglitazona, un fármaco de la familia de las tiazolidinedionas, y clorhidrato de metformina, un fármaco de la familia de las biguanidas. Las tiazolidinedionas son agentes que aumentan la sensibilidad a la insulina y que actúan principalmente mejorando el aprovechamiento de la glucosa periférica, mientras que las biguanidas actúan principalmente disminuyendo la producción de glucosa hepática endógena. Clorhidrato de pioglitazona: el mecanismo de acción de la pioglitazona depende de la presencia de insulina. La pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado y produce una mayor utilización insulino-dependiente de la glucosa y una disminución de la producción de glucosa hepática. A diferencia de las sulfonilureas, la pioglitazona no es secretagoga de insulina. Es un agonista potente y altamente selectivo del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisoma (PPARc). Los receptores PPAR se encuentran en tejidos importantes para la acción de la insulina como, por ejemplo, tejido adiposo, músculo esquelético e hígado. La activación de los receptores nucleares PPARc modula la transcripción de un número de genes con respuesta a la insulina que participan en el control del metabolismo de lípidos y glucosa. En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia típicos de los estados de resistencia a la insulina, como la diabetes tipo 2. Los cambios metabólicos producidos por la pioglitazona dan como resultado una mayor respuesta de los tejidos dependientes de la insulina y se observan en numerosos modelos de animales de resistencia a la insulina. Como la pioglitazona mejora los efectos de la insulina circulante (disminuyendo la resistencia a la insulina), no baja los niveles de glucosa en sangre en modelos animales que no tienen insulina endógena. Clorhidrato de metformina: el clorhidrato de metformina mejora la tolerancia a la glucosa en pacientes con diabetes tipo 2, reduciendo los niveles plasmáticos, tanto basales como postprandiales, de glucosa. La metformina disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina, aumentando la captación de glucosa periférica y su utilización. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina no produce hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 ni en las personas normales (salvo en circunstancias especiales, ver Precauciones generales: Clorhidrato de metformina) ni causa hiperinsulinemia. Con el tratamiento con metformina, la secreción de insulina no sufre modificaciones, a pesar de que los niveles de insulina en ayunas y la respuesta a la insulina en plasma a lo largo del día en realidad pueden disminuir. Farmacocinética y metabolismo del fármaco: en estudios de bioequivalencia de ACTOS M 5mg/500mg y 15mg/850mg, el área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima (Cmáx) de la pioglitazona y la metformina después de una única dosis del comprimido combinado fueron bioequivalentes a los de ACTOS 15mg administrado en ayunas concomitantemente con Glucophage (metformina clorhidrato) en comprimidos (500mg u 850mg respectivamente) a sujetos sanos (Tabla 1).La administración de ACTOS M 15mg/850mg con las comidas no produjo ningún cambio en la exposición total a la pioglitazona. Con la metformina no hubo cambios en el AUC; sin embargo la concentración promedio máxima en suero de la metformina disminuyó un 28% al administrarla con las comidas. Se observó una demora hasta alcanzar la concentración sérica máxima de ambos componentes (1,9 horas para la pioglitazona y 0,8 horas para la metformina) con la presencia de alimentos. No existe la probabilidad de que estos cambios sean clínicamente significativos. Clorhidrato de pioglitazona: después de la administración por vía oral en ayunas, la pioglitazona se puede medir primero en suero dentro de los 30 minutos, con concentraciones máximas que se observan dentro de las 2 horas. Las comidas demoran levemente el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima en suero de 3 a 4 horas, pero no altera el grado de absorción. Clorhidrato de metformina: la biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500mg de metformina administrado en ayunas es aproximadamente del 50%-60%. Los estudios que utilizaron una única dosis por vía oral de comprimidos de metformina de 500mg a 1.500mg, y 850mg a 2.550mg indican que existe una falta de proporción con la dosis a medida que se aumenta la misma, lo cual se debe a la menor absorción y no a una modificación en la eliminación. Las comidas disminuyen el grado de absorción de la metformina y lo demoran levemente, según lo demuestra la disminución del 40% aproximadamente de la concentración plasmática máxima promedio, un 25% menos del AUC en la curva de concentración plasmática vs. tiempo, y una prolongación de 35 minutos del tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima después de la administración de un comprimido de 850mg de metformina con las comidas, en comparación con el mismo comprimido administrado en ayunas. Se desconoce la relevancia clínica de estas disminuciones. Distribución: clorhidrato de pioglitazona: el volumen de distribución aparente promedio (V/F) de la pioglitazona después de la administración de una dosis es 0,63 ± 0,41 (promedio ± SD) l/kg de peso corporal. La pioglitazona se une a las proteínas ( > 99%) séricas humanas, principalmente a la albúmina sérica. La pioglitazona también se une a las otras proteínas séricas, pero con menor afinidad. Los metabolitos M-III y M-IV también se unen ( Clorhidrato de metformina: el volumen de distribución aparente (V/F) de la metformina después de una única dosis por vía oral de 850mg fue de un promedio de 654 ± 358l. La metformina se une en forma imperceptible a las proteínas plasmáticas. La metformina se divide en los eritrocitos, más probablemente como función del tiempo. En dosis y regímenes clínicos normales de metformina, las concentraciones plasmáticas estables de metformina se alcanzan dentro de 24-48 horas y son generalmente m/ml. Durante los estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos de metformina no excedieron los 5m/ml incluso con las dosis máximas. Metabolismo, eliminación y excreción: clorhidrato de pioglitazona: la pioglitazona se metaboliza extensivamente por hidroxilación y oxidación; los metabolitos también se convierten parcialmente en conjugados glucurónidos o sulfato. Los metabolitos M-II y M-IV (hidroxiderivados de la pioglitazona) y M-III (cetoderivado de la pioglitazona) son farmacológicamente activos en modelos animales de diabetes tipo 2. Además de la pioglitazona, el M-III y M-IV son las principales especies relacionadas con el fármaco que se encuentran en el suero humano después de la administración de múltiples dosis. En estado estable, en voluntarios sanos y con diabetes tipo 2, la pioglitazona abarca aproximadamente 30% a 50% de las concentraciones séricas máximas totales y 20% a 25% del AUC total. Los datos in vitro demuestran que múltiples isoformas del CYP participan en el metabolismo de la pioglitazona. Las isoformas del citocromo P450 que participan son CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4 con aportes adicionales de una variedad de otras isoformas incluida la CYP1A1 principalmente extrahepática. Se realizaron estudios in vivo de la pioglitazona en combinación con inhibidores y sustratos del P450 (ver Precauciones, Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de pioglitazona). La relación hidroxicortisol 6b/cortisol urinario medida en pacientes tratados con pioglitazona mostró que la pioglitazona no es un fuerte inductor de la enzima CYP3A4. Después de la administración por vía oral, aproximadamente el 15% al 30% de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona no es significativa y el fármaco se excreta principalmente en forma de metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayoría de la dosis oral se excreta intacta o en forma de metabolitos en la bilis y se elimina en las heces. La vida media en suero de la pioglitazona y la pioglitazona total oscila de 3 a 7 horas y de 16 a 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene un clearance aparente, CL/F, de 5 a 7 l/hr. Clorhidrato de metformina: los estudios de una única dosis intravenosa administrada a sujetos normales demuestran que la metformina se excreta intacta en la orina y no se metaboliza en el hígado (no se han identificado metabolitos en humanos) ni se excreta en la bilis. El clearance renal es aproximadamente 3,5 veces mayor que el clearance de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la principal vía de eliminación de la metformina. Después de la administración por vía oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido se elimina por la vía renal dentro de las primeras 24 horas. En sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17,6 horas, lo cual sugiere que la masa eritrocitaria puede ser un compartimiento de distribución. Poblaciones especiales: insuficiencia renal: clorhidrato de pioglitazona: la vida media de eliminación sérica de la pioglitazona, y de los metabolitos M-II y M-IV no sufren modificaciones en los pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina de 30 a 60ml/min) a grave ( Clorhidrato de metformina: en pacientes con función renal reducida (en base a clearance de creatinina) la vida media de la metformina en sangre y plasma se prolonga y el clearance renal disminuye en proporción a la disminución del clearance de creatinina (ver Contraindicaciones y Advertencias, Clorhidrato de metformina, también ver información de prescripción de Glucophage/metformina clorhidrato, Farmacología, Farmacocinética). Como la metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, ACTOS M también está contraindicado en estos pacientes. Insuficiencia hepática: clorhidrato de pioglitazona: en comparación con controles normales, los sujetos con trastornos de la función hepática (Grado Child-Pugh B/C) tienen una reducción de aproximadamente un 45% de las concentraciones máximas promedio de pioglitazona y de pioglitazona total, pero ningún cambio en los valores promedio AUC. El tratamiento con ACTOS M no se deberá iniciar si el paciente muestra evidencias clínicas de enfermedad hepática activa o niveles de transaminasas séricas (ALT) de más de 2,5 veces el límite superior del rango normal. (Ver Precauciones generales, Clorhidrato de pioglitazona). Clorhidrato de metformina: no se han realizado estudios farmacocinéticos de metformina en sujetos con insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada: clorhidrato de pioglitazona: en personas mayores saludables, las concentraciones séricas máximas de pioglitazona y pioglitazona total no son significativamente diferentes, pero los valores del AUC son levemente más elevados y los valores de la vida media terminal son más prolongados que en las personas más jóvenes. Estos cambios no fueron de una magnitud tal que se pudieran considerar clínicamente relevantes. Clorhidrato de metformina: datos limitados de estudios farmacocinéticos controlados de metformina en pacientes mayores sanos sugieren que el clearance plasmático total disminuye, se prolonga la vida media y la Cmáx aumenta en comparación con los pacientes jóvenes saludables. De estos datos, surge que el cambio en la farmacocinética de metformina con la edad está representado principalmente por un cambio en la función renal (ver Glucophage/metformina clorhidrato, Información de prescripción, Farmacología, Poblaciones especiales, Geriatría). El tratamiento con ACTOS M no se podrá iniciar en pacientes de =80 años de edad, salvo que la medición del clearance de creatinina demuestre que la función renal no se encuentra disminuida (ver Advertencias, Clorhidrato de metformina y Dosificación; también ver información de prescripción de Glucophage/metformina clorhidrato). Pacientes pediátricos: clorhidrato de pioglitazona: no se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica. Clorhidrato de metformina: después de la administración por vía oral de comprimidos de 500mg de metformina con las comidas, los valores de Cmáx y AUC promedio geométricos de metformina difirieron en menos de 5% entre los pacientes pediátricos con diabetes 2 (12 a 16 años de edad) y los adultos saludables apareados por peso y sexo (20 a 45 años de edad) y todos con función renal normal. Sexo: clorhidrato de pioglitazona: como monotraterapia y en combinación con sulfonilurea, metformina o insulina, la pioglitazona mejoró el control glucémico en hombres y mujeres. Los valores de Cmáx y AUC promedio aumentaron un 20% a 60% en mujeres. En estudios clínicos controlados, las disminuciones de hemoglobina A1C (A1C) respecto del valor de referencia fueron en general mayores en las mujeres que en los hombres (la diferencia promedio en la A1C 0,5%). Como el tratamiento se debe personalizar para cada paciente para lograr el control de glucemia, no se recomienda ajustar la dosis en base a sexo solamente. Clorhidrato de metformina: los parámetros farmacocinéticos de la metformina no difirieron en forma significativa entre los sujetos sanos y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se los analizó conforme al sexo (hombres=19, mujeres=16). En forma similar, en estudios clínicos controlados realizados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante de la metformina fue comparable en hombres y mujeres. Raza: clorhidrato de pioglitazona: no se dispone de datos farmacocinéticos sobre los diferentes grupos étnicos. Clorhidrato de metformina: no se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de metformina según la raza. En estudios clínicos controlados de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto hipoglucemiante fue comparable en blancos (n=249), negros (n=51) y latinos (n=24). Interacciones medicamentosas: la coadministración de una dosis única de metformina (1.000mg) y pioglitazona después de 7 días de pioglitazona (45mg) no alteró la farmacocinética de una dosis única de metformina. No se han realizado estudios específicos sobre la farmacocinética de las interacciones medicamentosas con ACTOS M, aunque tales estudios se han llevado a cabo con los componentes individuales pioglitazona y metformina. Clorhidrato de pioglitazona: se estudiaron los siguientes fármacos en voluntarios sanos a los cuales se les coadministró pioglitazona 45mg una vez al día. A continuación se detallan los resultados. Anticonceptivos orales: la coadministración de pioglitazona (45mg una vez al día) y anticonceptivos orales (1mg de noretindrona y 0,035mg de etinilestradiol una vez al día) durante 21 días dio como resultado un 11% y un 11-14% de disminución del AUC (0-24 h) y la Cmáx de etinilestradiol, respectivamente. No hubieron cambios significativos en el AUC (0-24 h) y la Cmáx de noretindrona. En vista de la alta variabilidad de la farmacocinética del etinilestradiol, se desconoce la significación clínica de esta observación. Midazolam: la administración de pioglitazona durante 15 días, seguido de una dosis de 7,5mg de midazolam en jarabe, dio como resultado una reducción del 26% de la Cmáx y del AUC de midazolam. Nifedipina ER: la coadministración de pioglitazona durante 7 días con 30mg de nifedipina ER, administrados por vía oral una vez al día durante 4 días en voluntarios de ambos sexos, dio como resultado una relación de cuadrados mínimos promedio (IC del 90%) para la nifedipina intacta de 0,83 (0,73-0,95) para la Cmáx y 0,88 (0,80-0,96) para el AUC. En vista de la alta variabilidad de la farmacocinética de la nifedipina, se desconoce la significación clínica de esta observación. Ketoconazol: la coadministración de pioglitazona durante 7 días con ketoconazol 200mg administrados dos veces por día dio como resultado una relación de cuadrados mínimos promedio (IC del 90%) para la pioglitazona intacta de 1,14 (1,06-1,23) para la Cmáx, 1,34 (1,26-1,41) para el AUC y 1,87 (1,71-2,04) para la Cmín. Atorvastatina cálcica: la coadministración de pioglitazona durante 7 días con atorvastatina cálcica 80mg una vez al día dio como resultado una relación de cuadrados mínimos promedio (IC del 90%) para la pioglitazona intacta de 0,69 (0,57-0,85) para la Cmáx, 0,76 (0,65-0,88) para el AUC y 0,96 (0,87-1,05) para la Cmín. Para la atorvastatina intacta, la relación cuadrados mínimos promedio (IC del 90%) fue de 0,77 (0,66-0,90) para la Cmáx, 0,86 (0,78-0,94) para el AUC y 0,92 (0,82-1,02) para la Cmín. Citocromo P450: ver Precauciones e Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de pioglitazona. Gemfibrozil: la administración concomitante de gemfibrozil (600mg dos veces al día por vía oral), un inhibidor de CYP2C8, con pioglitazona (30mg por vía oral) a 10 voluntarios sanos tratados previamente durante dos días con gemfibrozil (600mg dos veces al día por vía oral), provocó una exposición a la pioglitazona (AUC0-24) del 226%, en relación a la exposición a la pioglitazona en ausencia de gemfibrozil (ver Precauciones e Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de pioglitazona). Rifampicina: la administración concomitante de rifampicina (600mg por vía oral una vez al día), un inductor de la CYP2C8, con pioglitazona (30mg por vía oral), a 10 voluntarios sanos tratados previamente durante 5 días con rifampicina (600mg una vez al día por vía oral), provocó un descenso del AUC de pioglitazona del 54% (ver Precauciones, Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de pioglitazona). En otros estudios de interacciones medicamentosas, la pioglitazona no tuvo efecto significativo en la farmacocinética de la fexofenadina, glipizida, digoxina, warfarina, clorhidrato de ranitidina o teofilina. Clorhidrato de metformina: ver Precauciones e Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de metformina. Farmacodinamia y efectos clínicos: clorhidrato de pioglitazona: estudios clínicos demostraron que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes resistentes a la insulina. La pioglitazona mejora la respuesta celular a la insulina, aumenta la disponibilidad de la glucosa dependiente de la insulina, mejora la sensibilidad hepática a la insulina y mejora la homeostasis disfuncional de la glucosa. En pacientes con diabetes tipo 2, la menor resistencia a la insulina producida por la pioglitazona da como resultado menores concentraciones de glucosa en plasma, menores niveles de insulina en plasma, y menores valores de A1C. En base a los resultados de un estudio de extensión de diseño abierto, los efectos de disminución de la glucosa que ejerce la pioglitazona parecen persistir durante al menos un año. En estudios clínicos controlados, la pioglitazona en combinación con metformina tuvo un efecto aditivo en el control de glucemia. Se realizaron estudios clínicos de pioglitazona como monoterapia controlados con placebo en pacientes con alteraciones de los lípidos. En total, los pacientes tratados con pioglitazona tuvieron disminuciones promedio en los triglicéridos, aumentos promedio del colesterol HDL y ningún cambio promedio consistente del colesterol LDL y el colesterol total en comparación con el grupo de placebo. Un patrón similar de resultados se observó en los estudios de tratamiento combinado de pioglitazona con metformina de 16 semanas y de 24 semanas. Estudios clínicos: no se realizaron estudios de eficacia clínica con ACTOS M. Sin embargo, la eficacia y la seguridad de los componentes individuales se han establecido previamente y se han evaluado en dos estudios clínicos la coadministración de los componentes individuales en cuanto a la eficacia y seguridad. Estos estudios clínicos establecieron el beneficio agregado de la pioglitazona en pacientes con diabetes tipo 2 no controlada mientras estaban bajo tratamiento con metformina. Se demostró la bioequivalencia de ambas concentraciones de ACTOS M con la coadministración de comprimidos de pioglitazona y metformina (Ver Farmacología, Farmacocinética y metabolismo de los fármacos).

Contraindicaciones

Pacientes con insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA (ver Advertencias). Además ACTOS M (clorhidrato de pioglitazona y clorhidrato de metformina) está contraindicado en pacientes con: 1. Enfermedad o disfunción renal (por ejemplo, según lo sugieren los niveles séricos de creatinina =1,5mg/dl (hombres), =1,4mg/dl (mujeres) o clearance de creatinina anormal), que pudiera ser consecuencia de afecciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio, y septicemia (ver Advertencias, Clorhidrato de metformina y Precauciones generales, Clorhidrato de metformina). 2. Hipersensibilidad conocida a la pioglitazona, metformina o cualquier otro componente de ACTOS M. 3. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluso cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética se debe tratar con Insulina. ACTOS M deberá discontinuarse temporariamente en pacientes que deban hacerse estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de materiales de contraste con yodo, porque el uso de tales materiales puede causar alteraciones agudas de la función renal (ver Precauciones generales, Clorhidrato de metformina).

Advertencias

Clorhidrato de metformina: acidosis láctica: la acidosis láctica es un trastorno metabólico inusual pero grave que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con ACTOS M (clorhidrato de pioglitazona y clorhidrato de metformina en comprimidos); cuando se produce, es fatal en aproximadamente el 50% de los casos. La acidosis láctica también puede producirse en relación con una cantidad de afecciones patofisiológicas, como diabetes mellitus, y cuando exista hipoperfusión e hipoxemia tisular significativas. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre ( > 5mmol/l), menor pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con aumento de la brecha aniónica, y aumento de la relación lactato/piruvato. Cuando la metformina es la causa de la acidosis láctica, se observan niveles plasmáticos de metformina > 5mg/ml. La incidencia informada de acidosis láctica en pacientes que reciben clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0,03 casos/1.000 pacientes/año, con aproximadamente 0,015 casos fatales/1.000 pacientes/año). En una exposición de más de 20.000 pacientes/año a la metformina en estudios clínicos, no se informó acidosis láctica. Los casos informados se produjeron sobre todo en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluso trastorno renal intrínseco e hipoperfusión renal, con frecuencia con múltiples problemas quirúrgicos y médicos concomitantes y múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieren tratamiento farmacológico, en particular aquéllos con insuficiencia cardíaca congestiva aguda o inestable, con riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, tienen mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta a medida que aumentan el grado de disfunción renal y con la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica puede, por lo tanto, reducirse en forma significativa mediante monitoreos regulares de la función renal en pacientes que tomen metformina y usando la mínima dosis eficaz de metformina. En particular, el tratamiento de las personas mayores debería estar acompañado por el monitoreo específico de la función renal. El tratamiento con metformina no se deberá iniciar en pacientes de =80 años de edad a menos que el clearance de creatinina demuestre que la función renal no ha disminuido, ya que estos pacientes son más susceptibles de desarrollar acidosis láctica. Además, la metformina se deberá retirar de inmediato en caso de que se observe cualquier cuadro asociado con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Como el trastorno de la función hepática puede limitar significativamente la capacidad de eliminar el lactato, la metformina se debería evitar en general en los pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Se debe advertir a los pacientes sobre el consumo excesivo de alcohol, agudo o crónico, cuando estén tomando metformina, ya que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina en el metabolismo de lactato. Además, la metformina se deberá discontinuar temporariamente antes de cualquier radiocontraste intravascular y para cualquier procedimiento quirúrgico (ver Precauciones generales, Clorhidrato de metformina). La aparición de la acidosis láctica con frecuencia es sutil, y está acompañada sólo de síntomas no específicos como malestares, mialgias, dificultades respiratorias, aumento de la somnolencia y molestias abdominales no específicas. Puede haber hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes asociadas con una acidosis más marcada. El médico debe conocer la importancia posible de tales síntomas y se debe solicitar al paciente que notifique al médico inmediatamente si se producen tales síntomas (ver Precauciones generales, Clorhidrato de metformina). La metformina se deberá discontinuar hasta aclarar la situación. Los electrólitos séricos, cetonas, glucosa en sangre y si se indica, el pH sanguíneo, niveles de lactato, e incluso niveles de metformina en sangre, pueden ser datos útiles. Una vez que el paciente está estabilizado en cualquier nivel de dosis de metformina, no es probable que los síntomas gastrointestinales, que son comunes durante el inicio del tratamiento, se relacionen con los fármacos. Si posteriormente se producen síntomas gastrointestinales se podría deber a la acidosis láctica u otra enfermedad grave. Los niveles de lactato en plasma venoso en ayunas por encima del límite superior del rango normal pero menores de 5mmol/l en pacientes que toman metformina no indican necesariamente una inminente acidosis láctica y se pueden justificar por otros mecanismos, como diabetes mal controlada, u obesidad, actividad física intensa, o problemas técnicos en el manejo de las muestras (ver Precauciones generales, Clorhidrato de metformina). La acidosis láctica se deberá sospechar en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria o cetonemia). La acidosis láctica es una emergencia médica que se debe tratar en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que toma metformina, el fármaco deberá discontinuarse de inmediato y se deben implementar medidas de soporte generales. Como el clorhidrato de metformina es dializable (con un clearance de hasta 170ml/min en buenas condiciones de hemodiálisis) se recomienda la hemodiálisis inmediata a fin de corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Tal tratamiento con frecuencia causa una remisión rápida de los síntomas y la recuperación del paciente (ver Contraindicaciones y Precauciones generales, Clorhidrato de metformina). Clorhidrato de pioglitazona: insuficiencia cardíaca y otros efectos cardíacos: la pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede causar retención de líquidos si se usa sola o combinada con otros agentes hipoglucemiantes, incluida la insulina. La retención de líquidos puede causar o exacerbar una insuficiencia cardíaca. Los pacientes deben estar en observación en cuanto a signos o síntomas de insuficiencia cardíaca (ver Información para pacientes). Si estos síntomas aparecieran, la insuficiencia cardíaca deberá ser manejada de acuerdo a las medidas habituales de tratamiento. Más aún, se podrá discontinuar el tratamiento, o bien considerar una reducción de la dosis. Los pacientes con cuadros cardíacos Clase III y IV de la New York Heart Association (NYHA) no fueron analizados durante los estudios clínicos de pre-aprobación; ACTOS M no está recomendado en estos pacientes (ver Advertencias, Contraindicaciones y Precauciones generales, Clorhidrato de pioglitazona, Cardiovascular). El tratamiento con ACTOS M debe iniciarse con la menor dosis aprobada si se lo prescribe a pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia cardíaca sistólica (Clase II de la NYHA). Si es necesario un posterior aumento de la dosis, la misma debe aumentarse gradualmente sólo después de varios meses de tratamiento con monitoreo minucioso del aumento de peso, edema, o signos o síntomas de exacerbación de la ICC.

Interacciones

Clorhidrato de pioglitazona: los estudios de interacciones medicamentosas in vivo sugirieron que la pioglitazona puede ser un inductor débil de sustrato de la isoforma 3A4 del CYP450. Un inhibidor enzimático de la CYP2C8 (como el gemfibrozil), puede aumentar significativamente el AUC de la pioglitazona y un inductor enzimático de la CYP2C8 (como la rifampicina) puede disminuir significativamente el AUC de la pioglitazona. Por lo tanto, si se administrara un inductor o un inhibidor de la CYP2C8 durante el tratamiento con pioglitazona, pueden ser necesarios cambios en el tratamiento de la diabetes, basados en la respuesta clínica (ver Farmacología, Interacciones droga-droga, Clorhidrato de pioglitazona). Clorhidrato de metformina: furosemida: un estudio de interacción entra la metformina y la furosemida, en una única dosis en sujetos sanos, demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos fueron afectados por la coadministración. La furosemida aumentó la Cmáx sanguínea y plasmática de la metformina en un 22% y el AUC sanguíneo en un 15%, sin cambios significativos en el clearance renal de metformina. Al administrarse con metformina, la Cmáx y el AUC de furosemida fueron 31% y 12% menores, respectivamente, que cuando se lo administró sola y la vida media terminal disminuyó un 32%, sin cambios significativos en clearance renal de furosemida. No hay información disponible sobre la interacción de metformina y furosemida coadministradas en forma crónica. Nifedipina: un estudio de interacción entre la metformina y la nifedipina, administradas en una única dosis a voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipina aumentó la Cmáx y el AUC de metformina en plasma 20% y 9%, respectivamente, y aumentó la cantidad excretada en orina. No se vieron afectados la vida media y el Tmáx. La nifedipina parece mejorar la absorción de la metformina. La metformina tuvo mínimos efectos sobre la nifedipina. Fármacos catiónicos: los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtirene, trimetoprima y vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal teóricamente tienen potencial de interactuar con la metformina compitiendo por los sistemas de transporte tubular renal comunes. Tal interacción entre la metformina y la cimetidina oral se ha observado en voluntarios sanos que recibieron dosis únicas y múltiples en los estudios de interacción entre la metformina y la cimetidina, con un aumento del 60% de las concentraciones plasmáticas y sanguíneas máximas de metformina o un aumento del 40% en el AUC de metformina en sangre y plasma. No hubieron cambios en la vida media de eliminación en los estudios con dosis únicas. La metformina no afectó la farmacocinética de la cimetidina. Aunque tales interacciones siguen siendo teóricas (salvo para la cimetidina), se recomienda el monitoreo cuidadoso del paciente y ajustar la dosis de ACTOS M y/o del fármaco que interfiera en aquellos pacientes que tomen medicaciones catiónicas que se eliminen a través del sistema secretor tubular renal próximo. Otros: ciertos fármacos tienden a producir hiperglucemia y pueden causar una pérdida del control glucémico. Estos fármacos incluyen tiazidas y otros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, bloqueantes de los canales de calcio e isoniazida. Cuando se administran tales fármacos a un paciente que toma ACTOS M el paciente debe ser observado minuciosamente para mantener un control glucémico adecuado. En pacientes sanos, la farmacocinética de la metformina y el propanolol y la metformina y el ibuprofeno no se vio afectada por la coadministración en estudios de interacción de dosis únicas. La metformina se une mínimamente a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, es menos probable que interactúe con los fármacos que tienen un alto grado de unión a las proteínas, tales como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid.

Más de 8.500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con pioglitazona, en estudios clínicos controlados, randomizados, doble ciego. Estos incluyeron 2.605 pacientes de alto riesgo con diabetes tipo 2 tratados con pioglitazona del estudio PROactive. Más de 6.000 pacientes han sido tratados durante seis meses o más y más de 4.500 pacientes por un año o más. Más de 3.000 pacientes han recibido pioglitazona durante un mínimo de dos años. Los eventos adversos más comunes informados en al menos un 5% de pacientes en un estudio clínico controlado de 16 semanas de duración realizado con placebo más metformina y pioglitazona 30mg más metformina fueron infección respiratoria alta (15,6% y 15,5%), diarrea (6,3% y 4,8%), edema combinado y periférico (2,5% y 6,0%) y cefaleas (1,9% y 6,0%), respectivamente. La incidencia y el tipo de eventos adversos informados en al menos 5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento combinado del estudio de 24 semanas en el cual se compararon pioglitazona 30mg con metformina y pioglitazona 45mg con metformina se muestran en tabla 3; el índice de reacciones adversas que dieron origen a la discontinuación del estudio entre los dos grupos de tratamiento fue 7,8% y 7,7%, respectivamente.La mayoría de los eventos clínicos adversos fueron similares entre los grupos tratados con pioglitazona en combinación con metformina y los tratados con pioglitazona como monoterapia. Otros eventos adversos informados en al menos el 5% de los pacientes en estudios clínicos controlados de monoterapia con pioglitazona y placebo incluyeron mialgia (2,7% y 5,4%), trastornos dentales (2,3% y 5,3%), diabetes mellitus agravada (8,1% y 5,1%) y faringitis (0,8% y 5,1%) respectivamente. En estudios doble ciego realizados en EE.UU. se informó anemia en ≤2% de los pacientes tratados con pioglitazona más metformina (ver Precauciones generales, Clorhidrato de pioglitazona). En estudios de monoterapia, se informó edema en el 4,8% (con dosis desde 7,5mg a 45mg) de los pacientes tratados con pioglitazona versus 1,2% de pacientes con placebo. La mayoría de estos eventos se consideraron leves o moderados en cuanto a su intensidad. (Ver Precauciones generales, Clorhidrato de pioglitazona). Anormalidades de laboratorio: hematológicas: la pioglitazona puede causar disminuciones de los niveles de hemoglobina y hematocrito. La disminución de hemoglobina y hematocrito con pioglitazona parece estar relacionada con las dosis. En todos los estudios clínicos, los valores promedio de hemoglobina disminuyeron un 2% a 4% en los pacientes tratados con pioglitazona. Estos cambios generalmente ocurrieron dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y siguieron relativamente estables a partir de entonces. Estos cambios pueden estar relacionados con un aumento del volumen plasmático asociado con el tratamiento pioglitazona y raramente se han asociado con otros efectos clínicos hematológicos significativos. (Ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de pioglitazona) En estudios clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles subnormales de los niveles séricos previamente normales de vitamina B12, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, tal disminución, posiblemente debida a una interferencia con la absorción de B12 del complejo de factor intrínseco del grupo B12, raramente está asociada con anemia y parece ser rápidamente reversible con la discontinuación de la metformina o del suplemento de vitamina B12 (ver Precauciones generales, Clorhidrato de metformina). Niveles de transaminasas séricas: durante todos los estudios clínicos realizados en EE.UU., 14 de los 4.780 (0,30%) pacientes tratados con pioglitazona tuvieron valores de TGP ≥3 veces por encima del nivel superior del rango normal durante el tratamiento. Todos los pacientes con valores de seguimiento tuvieron aumentos reversibles de la TGP. En la población de pacientes tratados con pioglitazona, los valores medios de bilirrubina, TGO, TGP, fosfatasa alcalina, y GGT fueron menores en la visita final en comparación con el inicio. Menos del 0,9% de los pacientes tratados con pioglitazona fueron retirados de los estudios clínicos en EE.UU. debido a anomalías en los análisis de la función hepática. En estudios clínicos de pre-aprobación, no hubo casos de reacciones idiosincrásicas al fármaco que causaran insuficiencia hepática (ver Precauciones generales, Clorhidrato de pioglitazona) Niveles de CPK (creatin fosfokinasa): durante los análisis de laboratorio exigidos en los estudios clínicos con pioglitazona, se observaron aumentos temporarios y esporádicos de los niveles de creatin fosfokinasa (CPK). En 9 pacientes se informó un aumento aislado a más de 10 veces por encima del límite superior del rango normal (valores de 2.150 a 11.400 UI/l). Seis de estos pacientes continuaron recibiendo pioglitazona, dos pacientes habían terminado de recibir la medicación del estudio al momento del aumento de los valores y un paciente dejó la medicación del estudio debido al aumento. Estos aumentos se resolvieron sin secuelas clínicas aparentes. Se desconoce la relación de estos eventos con el tratamiento con pioglitazona.