Actemra - Información, expertos y preguntas frecuentes

Agente inmunosupresor, inhibidores de interleucina.

Indicaciones

ACTEMRA está indicado, en combinación con metotrexato (MTX), para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF). En estos pacientes ACTEMRA puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado.

Dosificación

La terapia debe ser iniciada por profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la artritis reumatoide. Los pacientes tratados con ACTEMRA deben recibir la tarjeta de alerta de paciente. La posología recomendada es de 8mg/kg de peso corporal, pero no menos de 480mg, administrados una vez cada cuatro semanas. No se han evaluado dosis superiores a 1,2g en estudios clínicos. Ajustes de dosis si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales:Poblaciones especiales: pacientes pediátricos: ACTEMRA no está recomendado en niños menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. Pacientes ancianos: no se requiere el ajuste de dosis en pacientes de 65 años y mayores. Insuficiencia renal: no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. ACTEMRA no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave. La función renal debe ser estrechamente vigilada en estos pacientes. Insuficiencia hepática: no se ha estudiado ACTEMRA en pacientes con insuficiencia hepática. Por lo tanto, no pueden hacerse recomendaciones sobre la dosis. Método de administración: tras dilución, ACTEMRA debe ser administrado como infusión intravenosa durante una hora. Para pacientes con peso corporal mayor de 100kg no se recomiendan dosis para infusión que excedan los 800mg. ACTEMRA debe ser diluido hasta un volumen final de 100ml con una solución para inyección estéril, apirógena de cloruro sódico, 9mg/ml (0,9%) mediante una técnica aséptica. Para más información sobre la dilución previa a la administración véase Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Infecciones graves y activas.

Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los mencionados en Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Interacciones

La administración simultánea de una dosis única de 10mg/kg de tocilizumab con 10-25mg de metotrexato una vez por semana no tuvo efecto clínicamente significativo en la exposición al metotrexato. Los análisis farmacocinéticos de la población no revelaron ningún efecto en el clearance de tocilizumab con MTX, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o corticosteroides. La expresión de las enzimas CYP450 hepáticas se suprime por las citocinas, como la IL-6, que estimulan la inflamación crónica. Así pues, la expresión de CYP450 puede revertirse cuando se introduce un tratamiento potente inhibidor de las citocinas, como tocilizumab. Los estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostraron que la IL-6 produjo una reducción de la expresión de enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Tocilizumab regulariza la expresión de estas enzimas. El efecto de tocilizumab sobre las enzimas CYP (excepto CYP2C19 y CYP2D6) es clinicamente relevante para los sustratos de CYP450 con índice terapéutico estrecho y/o cuando la dosis se ajusta en forma individual. En un estudio en pacientes con AR, los niveles de simvastatina (CYP3A4) disminuyeron en un 57% depués de una dosis única de tocilizumab a un nivel similar o ligeramente más alto que el observado en sujetos sanos. Cuando se comienza o se detiene el tratamiento con tocilizumab, debe vigilarse a los pacientes que toman medicamentos que se ajustan individualmente y se metabolizan mediante CYP450 3A4, 1A2, 2C9 o 2C19 (por ejemplo, atorvastatina, antagonistas del canal del calcio, teofilina, warfarina, fenitoína, ciclosporina o benzodiazepinas), porque puede ser necesario un aumento de dosis para mantener el efecto terapéutico. Dada la larga vida media de eliminación (t½), el efecto de tocilizumab sobre la actividad de la enzima CYP3A podría persistir durante varias semanas después de suspender el tratamiento.

Un total de 3.778 pacientes recibieron por lo menos una dosis de ACTEMRA® 4mg/kg u 8mg/kg. Las reacciones adversas al fármaco (RAFs) presentadas en la Tabla 3 se basan en la seguridad de ACTEMRA® analizada en 4 estudios controlados con placebo (estudios II, III, IV y V) y un estudio con MTX como control (estudio I). En estos estudios, 774 pacientes recibieron tocilizumab 4mg/kg en combinación con MTX, 1.582 tocilizumab 8mg/kg en combinación con MTX / u otros FAMEs y 288 tocilizumab 8mg/kg en monoterapia. Los estudios de extensión abiertos a largo plazo incluyeron 2.562 pacientes que recibieron tocilizumab 8mg/kg con o sin FAMEs. La exposición total en el análisis de seguridad a largo plazo fue de 3.685 pacientes-años. Las RAFs notificadas con más frecuencia (que se produjeron en =5% de los pacientes tratados con tocilizumab en monoterapia o en combinación con FAMEs) fueron infecciones en el tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT. Las RAFs enumerados en la Tabla 3 se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y frecuencias. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100 a Infecciones: en los estudios controlados de 6 meses de duración, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de tocilizumab 8mg/kg más FAMEs fue de 127 acontecimientos por 100 pacientes-años comparada con 112 acontecimientos por 100 pacientes-años en el grupo de placebo más FAMEs. En toda la población expuesta, la tasa global de infecciones con ACTEMRA® más FAMEs fue de 108 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición. En los ensayos clínicos controlados de 6 meses de duración, la tasa de todas las infecciones graves (bacteriana, viral, fúngica) comunicadas con tocilizumab 8mg/kg más FAMEs fue de 5,3 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición comparada con 3,9 acontecimientos por 100 pacientes años de exposición en el grupo de placebo más FAMEs. En el estudio de monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de tocilizumab y de 1,5 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de MTX. En toda la población expuesta, la tasa de infecciones graves fue de 4,7 eventos por 100 pacientes-años de exposición. Entre las infecciones graves notificadas, algunas con desenlace fatal, se incluyeron neumonía, celulitis, herpes zóster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. Se han notificado casos de infecciones oportunistas. Complicaciones de la diverticulitis: durante 6 meses de ensayos controlados se han notificado con poca frecuencia complicaciones de la diverticulitis, como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos con el tratamiento con tocilizumab. Reacciones a la infusión: se notificaron acontecimientos adversos asociados con la infusión (reacciones seleccionadas que se producen durante o dentro de las 24 horas después de la infusión) el 6,9% de los pacientes en el grupo de tocilizumab 8mg/kg más FAMEs y el 5,1% de los pacientes del grupo placebo más FAMEs. Los acontecimientos notificados durante la infusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los acontecimientos notificados en el plazo de 24 horas desde la terminación de una infusión fueron cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no fueron limitantes para el tratamiento. La tasa de reacciones anafilácticas (que se produjeron en un total de 6/3.778 pacientes, 0,2%) fue varias veces mayor con la dosis de 4mg/kg que con la de 8mg/kg. Se comunicaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas con tocilizumab y que precisaron suspensión del tratamiento en un total de 13 de 377 pacientes (0,3%) tratados con tocilizumab durante los estudios clínicos controlados y abiertos. Estas reacciones se observaron generalmente de la segunda a la quinta infusión de tocilizumab. Inmunogenia: en los ensayos clínicos controlados se ha estudiado un total de 2.876 pacientes en cuanto a anticuerpos anti-tocilizumab. Cuarenta y seis pacientes (1,6%) desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab, de los cuales 6 tuvieron una reacción de hipersensibilidad asociada y médicamente significativa, que en cinco de los casos condujo a la retirada. En 30 pacientes (1,1%) que desarrollaron anticuerpos neutralizadores, no se observó ninguna relación aparente con la respuesta clínica. Anomalías hematológicas: durante 6 meses de ensayos controlados se produjeron descensos de los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 3,4% de los pacientes tratados con tocilizumab 8mg/kg más FAMEs en comparación con 9/l lo hicieron en el plazo de 8 semanas después de comenzar el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 109/l en el 0,3% de los pacientes que recibieron tocilizumab 8mg/kg más FAMEs. No hubo una asociación clara entre los descensos de los neutrófilos y la aparición de infecciones graves. En todas las poblaciones control y en todas las poblaciones expuestas, el modelo y la disminución en el recuento de neutrófilos permaneció concordante con lo observado en 6 meses de ensayos clínicos controlados. Plaquetas: durante 6 semanas de ensayos controlados se produjeron descensos de los recuentos de plaquetas por debajo de 100 x 103/ml en el 1,7% de los pacientes tratados con tocilizumab 8mg/kg más FAMEs en comparación con Elevaciones de las transaminasas hepáticas: durante 6 meses de ensayos controlados, se observaron elevaciones transitorias de ALT/AST > 3 x LSN en el 2,1% de los pacientes con tocilizumab 8mg/kg en comparación con el 4,9% de aquellos tratados con MTX y en el 6,5% de los pacientes que recibieron 8mg/kg de tocilizumab más FAMEs en comparación con el 1,5% de los tratados con placebo más FAMEs. La adición de fármacos potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo, MTX) a la monoterapia con tocilizumab produjo aumento de la frecuencia de estas elevaciones. Se observaron elevaciones de ALT / AST > 5 x LSN en el 0,7% de los pacientes en monoterapia con tocilizumab y en el 1,4% de los pacientes con tocilizumab más FAME, la mayoría de los cuales abandonaron en forma permanente el tratamiento con tocilizumab. Estas elevaciones no se asociaron con un aumento clínicamente relevante de la bilirrubina directa con pruebas clínicas de hepatitis o deterioro hepático. La incidencia de bilirrubina indirecta mayor que el límite superior del normal es de 6,2% en pacientes tratados con 8mg/kg de tocilizumab. En todas las poblaciones control y en todas las poblaciones expuestas, el modelo y la incidencia de elevaciones en ALT/AST permaneció concordante con lo observado en 6 meses de ensayos clínicos controlados. Parámetros lipídicos: durante seis meses de ensayos clínicos controlados se han notificado en forma frecuente incrementos en los parámetros lipídicos, tales como: colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL, y/o colesterol HDL. Aproximadamente el 24% de los pacientes que recibieron ACTEMRA® en los ensayos clínicos experimentaron una elevación sostenida del colesterol total =240mg/dl y un 15% un aumento sostenido de los valores de LDL =160mg/dl. Las elevaciones en los parámetros lipídicos respondieron al tratamiento con agentes hipolipidemiantes. En todas las poblaciones control y en todas las poblaciones expuestas, el modelo y la incidencia de elevación de los parámetros lipídicos permaneció concordante con lo observado en 6 meses de ensayos clínicos controlados. Tumores malignos: los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de tumores malignos después de la exposición a tocilizumab. Se encuentran en proceso evaluaciones de seguridad a largo plazo.