Acotral - Información, expertos y preguntas frecuentes

Hipocolesterolemiante. Agente modificador de lípidos. Código ATC C10AX09.

Indicaciones

Hipercolesterolemia primaria: Ezetimibe co-administrado junto con un inhibidor de la HMG-CoA (3-hidroxi-metil-glutaril CoA) reductasa (estatinas) está indicado como terapia complementaria a medidas higiénico dietéticas para usarse en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar -HFHe- y no familiar) quienes no fueron apropiadamente controlados con una estatina en monoterapia. Ezetimibe en monoterapia está indicado como terapia complementaria a medidas higiénico dietéticas para su uso en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar). Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (HFHo): Ezetimibe co-administrado con una estatina, está indicado como terapia complementaria a medidas higiénico dietéticas para su uso en pacientes con HFHo. Los pacientes pueden además recibir otros tratamientos complementarios (por ejemplo aféresis de LDL). Sitosterolemia Homocigota (fitosterolemia): Ezetimibe está indicado como terapia complementaria a medidas higiénico dietéticas para su uso en pacientes con sitosterolemia homocigota familiar.

Dosificación

El paciente deberá ser sometido a una dieta adecuada para mejorar el perfil lipídico, antes de recibir ACOTRAL y deberá continuar con la dieta durante el tratamiento con ACOTRAL. ACOTRAL debe administrarse por vía oral. La dosis recomendada de ACOTRAL es de 10 mg una vez por día. ACOTRAL puede administrarse en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Cuando ACOTRAL es agregado a una estatina para aumentar el efecto hipolipemiante, el paciente debe continuar con el tratamiento ya sea a la dosis inicial indicada para dicha estatina o para la ya establecida dosis más alta de la misma. En este contexto, las instrucciones para la correcta dosis de la estatina en particular deben ser consultadas. Co-administración con secuestrantes de ácido biliar: La administración de la dosis de ACOTRAL deberá realizarse = 2 horas antes o = 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácido biliar. Pacientes geriátricos: No es necesario un ajuste de la dosis de ACOTRAL en pacientes geriátricos. Pacientes pediátricos: El inicio del tratamiento con ACOTRAL en esta población debe hacerse bajo supervisión de un especialista. No se requiere ajuste de dosis en adolescentes =10 años (estadio de desarrollo Tanner II y superior para el sexo masculino y luego de un año de la menarca en el femenino). La experiencia clínica en pacientes adolescentes (entre 10 y 17 años) es limitada. Cuando se administra simvastatatina conjuntamente con ACOTRAL, debe consultarse la información para prescribir de simvastatatina previamente al inicio de la terapia. No se recomienda el uso de ACOTRAL en pacientes menores de 10 años ya que no se dispone de suficientes datos sobre seguridad y eficacia. Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario un ajuste de la dosis de ACOTRAL en pacientes con insuficiencia hepática leve (Score de Child Pugh 5 - 6 puntos). El tratamiento con ACOTRAL no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Score Child Pugh 7 - 9 puntos) o severa (Score de Child Pugh > 9 puntos). Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de la dosis de ACOTRAL en pacientes con insuficiencia renal.

Farmacología

Acción farmacológica: Ezetimibe se encuentra en una nueva clase de compuestos hipolipemiantes que inhiben selectivamente la absorción de colesterol y otros esteroles relacionados con vegetales. Ezetimibe es activo oralmente, y tiene un mecanismo de acción que difiere de otras clases de fármacos hipocolesterolemiantes (por ejemplo estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas de intercambio], fibratos y estanoles vegetales). El blanco molecular de ezetimibe es el transportador de esteroles, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que es el responsable de la captación de colesterol y fitoesteroles. Ezetimibe se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, llevando a una disminución en el transporte de colesterol hacia el hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado y juntos estos diferentes mecanismos proveen una reducción de colesterol complementaria. En estudios realizados en pacientes hipercolesterolémicos, ezetimibe inhibió un 54% la absorción intestinal de colesterol comparado con placebo. Una serie de estudios preclínicos fueron realizados con el fin de demostrar la selectividad de ezetimibe en la inhibición de la absorción de colesterol. Ezetimibe inhibe la absorción de colesterol y no tiene ningún efecto en la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol, o vitaminas liposolubles A y D. Estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varía directamente con el nivel total de colesterol, LDL-C e inversamente con el nivel de HDL-C. El beneficio de ezetimibe en la morbi-mortalidad cardiovascular no ha sido demostrado todavía. Farmacocinética: Absorción: Después de la administración oral, ezetimibe es absorbido rápidamente y conjugado extensamente a un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimibe-glucurónido). La concentración plasmática máxima (Cmáx) se observó entre una y dos horas para ezetimibe-glucurónido y entre cuatro y doce horas para ezetimibe. La biodisponibilidad absoluta de ezetimibe no puede determinarse dado que el compuesto es virtualmente insoluble en el medio acuoso adecuado para la inyección. La ingesta concomitante de alimentos (grasos o no grasos) no tuvo efecto en la biodisponibilidad oral de ezetimibe cuando se administraron 10 mg del mismo. Ezetimibe puede ser administrado con o sin alimentos. Distribución: Ezetimibe y ezetimibe-glucurónido se unen a las proteínas plasmáticas en 99,7% y 88 a 92%, respectivamente. Metabolismo: Ezetimibe se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado por conjugación con derivados glucurónidos (una reacción de fase II) con la subsiguiente excreción biliar. Se ha observado un mínimo metabolismo oxidativo (una reacción de fase I) en todas las especies evaluadas. Ezetimibe y ezetimibe-glucurónido son los principales compuestos derivados de la droga detectados en plasma, constituyendo aproximadamente 10 a 20% y 80 a 90% de la droga total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimibe como ezetimibe-glucurónido se eliminan lentamente de plasma, con evidencia de significativa circulación enterohepática. La vida media de ezetimibe-glucurónido es aproximadamente de 22 horas. Eliminación: Después de la administración oral de 14C- ezetimibe (20 mg) en sujetos humanos, el ezetimibe total (ezetimibe + ezetimibe-glucurónido) representó aproximadamente el 93% de la radioactividad total en plasma. Aproximadamente el 78% y el 11% del 14C- ezetimibe (20 mg) administrado se recuperó en heces y orina respectivamente durante un período de colección de 10 días. Después de 48 horas, no había niveles detectables de radioactividad en plasma. Características en grupos especiales de pacientes: Pacientes pediátricos: La absorción y metabolismo de ezetimibe es similar entre niños y adolescentes (10 a 18 años) y adultos. Basados en el ezetimibe total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No hay datos disponibles sobre la farmacocinética en la población pediátrica menor a 10 años. La experiencia clínica con pacientes pediátricos y adolescentes incluye pacientes con HFHo, HFHe o sitosterolemia. Pacientes geriátricos: Las concentraciones en plasma de ezetimibe total fueron unas 2 veces más altas en sujetos mayores (= 65 años) que en sujetos jóvenes (18 a 45 años). La reducción de LDL-C y el perfil de seguridad son comparables entre los sujetos mayores y los jóvenes. Por lo tanto, no es necesario ningún ajuste de dosis en personas mayores. Insuficiencia hepática: No es necesario realizar un ajuste en la dosis de ezetimibe en pacientes con insuficiencia hepática leve (Score de Child Pugh 5 o 6). Debido a los efectos desconocidos de la mayor exposición a ezetimibe en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Score de Child Pugh 7 a 9) o severa (Score de Child Pugh > 9), no se recomienda ezetimibe en estos pacientes. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Sexo: Las concentraciones en plasma de ezetimibe total fueron ligeramente más altas (= aproximadamente 20%) en mujeres que en hombres. El perfil de seguridad y eficacia son comparables en ambos sexos. No es necesario ningún ajuste de dosis por género.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Cuando ezetimibe es co-administrado a una estatina, favor de referirse a la información para prescribir para ese producto medicinal en particular. El tratamiento con ezetimibe conjuntamente con una estatina está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. El tratamiento con ezetimibe conjuntamente con una estatina está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa o elevación persistente de transaminasas hepáticas sin explicación.

En estudios clínicos realizados con ezetimibe solo o co-administrado con una estatina o un fenofibrato, las reacciones adversas fueron usualmente leves y transitorias. Las frecuencias son definidas de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a Ezetimibe co-administrado con un fenofibrato: Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente). La tasa de incidencia (95%) para elevaciones clínicamente importantes de las transaminasas hepáticas ( > 3 sobre el límite normal superior) fue del 4,5% y 2,7% para fenofibrato en monoterapia y ezetimibe co-administrado con fenofibrato respectivamente, ajustado por la exposición al tratamiento. Las tasas de incidencia para colecistectomía fueron 0,6% y 1,7% para fenofibrato en monoterapia y ezetimibe co-administrado con fenofibrato respectivamente. Pacientes pediátricos (10 a 17 años): En un estudio en el cual participaron pacientes adolescentes (10 a 17 años) con hipercolesterolemia heterocigota familiar (n= 248), se observó una elevación en las transaminasas hepáticas (≥ 3 al límite superior normal) en el 3% (cuatro pacientes) con ezetimibe/simvastatina comparado con 2% (dos pacientes) con simvastatina en monoterapia; estas figuras fueron respectivamente 2% (dos pacientes) y 0% para la elevación de CPK (≥ 10 veces por encima del límite superior normal). No se reportaron casos de miopatía. Valores de laboratorio: En estudios clínicos controlados, la incidencia de aumento de las transaminasas hepáticas (≥ 3 sobre el límite superior del valor normal) fue similar entre ezetimibe (0,5%) y placebo (0,3%). En estudios clínicos en los cuales se co-administró ezetimibe con una estatina, la incidencia fue de 1,3% para pacientes tratados con ezetimibe junto con una estatina y 0,4% para pacientes tratados con una estatina en monoterapia. Estas alteraciones fueron por lo general asintomáticas, no asociadas a colestasis, y volvieron a sus valores normales luego de discontinuar el tratamiento o con el tratamiento continuado. En estudios clínicos, valores de CPK > 10 veces por sobre el límite superior normal fue reportado en 4 de 1674 (0,2%) tratados con ezetimibe en monoterapia versus 1 de 786 (0,1%) pacientes a los que se les administro placebo; y en 1 de 917 (0,1%) pacientes a los que se les co-administró ezetimibe y una estatina versus 4 de 929 (0,4%) pacientes tratados con estatinas en monoterapia. No hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociada con ezetimibe comparado con el control (placebo o estatina). Durante la comercialización de ezetimibe se han reportado las siguientes reacciones adversas: Los siguientes eventos adversos fueron reportados durante la comercialización de ezetimibe. Debido a que estos eventos adversos han sido identificados por reportes espontáneos, su verdadera frecuencia es desconocida y no puede ser estimada. Sistema linfático y sangre: trombocitopenia. Sistema nervioso: mareos. Síntomas respiratorios, torácicos y mediastinales: disnea. Síntomas gastrointestinales: pancreatitis, constipación. Piel y tejido celular subcutáneo: eritema multiforme. Tejido conectivo y músculo esquelético: mialgia, miopatía/rabdomiólisis. Generales: astenia. Sistema inmune: hipersensibilidad, incluyendo: rash, urticaria, anafilaxis y angioedema. Hepatobiliares: hepatitis, colelitiasis, colecistitis. Síntomas psiquiátricos: depresión.